Введение к работе
Атуальность темы. Гестозы беременных остаются одной из актуальнейших проблем акушерства, во многом определяя структуру материнской и перинатальной заболеваемости и смертности (Серов В.Н. и др., 1997,2002; Ми-лованов А.П., 1999; Saftlas A.F. et al., 1990).
Согласно статистическим данным частота беременностей и родов, осложненных поздним гестозом, в общей популяции беременных женщин варьирует от 10% до 15% (Douglas К.А., Redman C.W.G., 1994). В структуре материнской смертности в развитых странах доля поздних гестозов составляет 12%, а в развивающихся - 30% (Irgens H.U. et al., 2001). В России эти показатели достигают 20% и занимают второе место после акушерских кровотечений (Репина М.А., 2000; Гранатович Н.Н., 2002). Частота гестоза в городе Новосибирске -38,6% (Пасман Н.М., Черных Е.Р., Бурухина А.Н., Поздняков И.И 1998).
В последние годы удалось достичь определенных успехов в вопросах этиопатогенеза, диагностики и лечения гестозов беременных, но вместе с тем, регистрируется устойчивая негативная тенденция к увеличению числа их атипического течения, послеродовых кровотечений, перинатальной заболеваемости, смертности и инвалидизации новорожденных. В связи с чем изучение этиопатогенеза гестоза, и в настоящее время представляет собой актуальную проблему. При этом акцент должен ставиться на этапе прогнозирования и предупреждения развития гестоза с выявлением закономерностей его пусковых механизмов.
Считается, что гестоз - это клиническое проявление неспособности адаптационных механизмов материнского организма адекватно обеспечивать потребности развивающегося плода. Данная неспособность отражается в различной степени выраженности перфузионно-дифузионной недостаточности в морфо-функциональной системе «мать-плацента-плод». Этиологически это патологическое состояние в первую очередь определяется иммунологическими и аутоиммунными нарушениями. В последнее время гестоз рассматривается с позиции формирования системного воспалительного ответа.
Однако участие иммунной системы и воспаления в формировании патологического процесса при гестозе в разные периоды болезни остается дискуссионным.
В последнее время появились данные, содержащие сведения об универсальности пускового механизма гестоза (Кништ Д.Н. и др., 1999; Медвединский И.Д. и др., 2002; Кабанова Н.В., Полякова О.В., 2002; Lopez-Jaramillo P. et al.,
2001), в основе которого ведущая роль принадлежит синдрому системного воспалительного ответа (SIRS), в развитии которого выделяют три стадии (Лей-дерман И.Н. и др., 1997; Ackerman М. et al., 1994). В первой стадии в ответ на повреждающий фактор (иммунный или неиммунный агент) отмечается локальная продукция активированными клетками цитокинов. Для второй стадии характерна активизация цитокинями макрофагов, тромбоцитов, увеличение продукции гормона роста. При этом развивается острофазовая реакция, которая контролируется противовоспалительными медиаторами и их эндогенными антагонистами. В случае недостаточной функции регулирующих гомеостаз организма систем повреждающее действие цитокинов и других медиаторов прогрессирует и вызывает нарушение проницаемости и функции капилляров эндотелия, формирование отдаленных очагов системного воспаления и развитие органной дисфункции, что характерно для третьей стадии системного воспалительного ответа.
На современном этапе не существует идеального прогнозирующего теста системного воспалительного ответа отвечающего всем необходимым критериям.
В связи с чем, представляется возможным разработать новые подходы к комплексной оценке тяжести системного воспалительного ответа, как одного из ведущих патогенетических механизмов гестоза беременных. Это позволит в свою очередь проводить доклиническую диагностику у женщин группы риска по развитию гестоза и назначения профилактических, лечебных мероприятий, которые будут способствовать сохранению репродуктивного здоровья и повышать эффективность профилактики и лечения патологических состояний при беременности.
С этих позиций планируется и обосновывается выполнение настоящего диссертационного исследования.
Цель исследования: определить особенности иммунобиохимических параметров, характеризующих активность системного воспалительного ответа при гестозе беременных.
Задачи исследования
-
Изучить содержание уровня интерлейкина-ір, интерлейкина-4, интерферона- у и белка острой фазы воспаления лактоферрина в сыворотке крови беременных женщин с нормальным течением гестации и гестозом.
-
Проанализировать выраженность деструктивных процессов в организме беременных при гестозе по уровню аутоантител к нативной и денатурированной ДНК в сыворотке крови.
-
Провести оценку функционального состояния гуморального звена иммунной системы у беременных с гестозом путём определения содержания циркулирующих иммунных комплексов в сыворотке крови.
-
Провести сравнительный анализ параметров, характеризующих активность системного воспалительного ответа в зависимости от степени тяжести клинических проявлений гаггоза беременных.
Научная новизна исследования
Впервые, в результате иммунобиохимического обследования у пациенток с гестозом обнаружены достоверно высокие уровни ЦИК, аутоантител к на-тивной и денатурированной ДНК, провоспалительных цитокинов (ИЛ-1р, ИФН-у) и лактоферрина в крови по сравнению с нормой.
Наличие прямой корреляционной взаимосвязи между уровнями провоспалительных цитокинов и аутоантител к нативной и денатурированной ДНК отражает участие цитокинов в процесссах деструкции и аутоиммунных нарушениях при гестозе.
Установлено, что с нарастанием степени тяжести патологического процесса наблюдается достоверное увеличение ЦИК, аутоантител к нативной и денатурированной ДНК и провоспалительных цитокинов (ИЛ-1р, ИФН-у) в сыворотке крови беременных женщин с гестозом.
Формирование при гестозе беременных дисбаланса цитокинов со смещением Th - пути в сторону провоспалительных интерлейкинов (ИЛ-lp) является одним из патогенетических звеньев развития системного воспалительного ответа.
Практическая значимость исследования
Полученные данные расширили представления о патогенетически значимом иммунобиохимическом комплексе при гестозе, включающего провоспа-лительные цитокины ИЛ-1р; ИФН-у и белок острой фазы воспаления лактофер-рин; аутоантитела к антигенам нативной и денатурированной ДНК, свидетельствующие о выраженности деструктивных процессов; ИЛ-4 — показателя развития гуморального иммунного ответа и ЦИК, которые дают основание предполагать формирование при гестозе беременных клеточнс-гуморального иммунного ответа, аналогичному синдрому системного воспалительного ответа.
Смещение баланса цитокинов ИЛ-ір / ИЛ-4 в направлении Th-2 регуляции при легкой степени тяжести гестоза может являться проявлением компенсаторных возможностей организма беременных женщин.
Результаты иммунобиохимических исследований, полученные при обследовании пациенток могут быть использованы в качестве диагностических критериев системного воспалительго ответа при гестозе беременных.
Положения выносимые на защиту
-
По мере развития гестоза происходит усиление процессов клеточной деструкции, лежащих в основе развития системного воспалительного ответа у беременных с гестозом.
-
Высокие концентрации в сыворотке крови провоспалительных цито-кинов, аутоантител к нативной и денатурированной ДНК, циркулирующих иммунных комплексов и лактоферрина являются критериями развития системного воспалительного ответа при гестозе.
-
Формирование дисбаланса цитокинов в сторону увеличения уровня провоспалительных цитокинов и его усиление по мере развития гестоза свидетельствуют о прогрессировании системного воспалительного ответа.
Апробация материалов диссертации.
Основные положения диссертации доложены на межлабораторном семинаре лаборатории иммунологии НЦ клинической и экспериментальной медицины СО РАМН и кафедре патофизиологии, проблемной комиссии «Функциональные основы гомеостаза» НГМА МЗ РФ.
Публикации.
По материалам диссертационного исследования опубликовано 5 печатных работ.
Результаты внедрения в практику.
Теоретические и практические аспекты, разрабатываемые в диссертационном исследовании, внедрены в научную, педагогическую и практическую деятельность кафедр патологической физиологии и акушерства и гинекологии Новосибирской государственной медицинской академии МЗ РФ, в центре планирования семьи и репродукции им. Гумилевского, отделение патологии беременности и женской консультации №1 Центрального района города Новосибирска.
Объём и структура диссертации.
Работа изложена на 117 страницах печатного текста, состоит из введения, обзора литературы, главы «материалы и методы исследования», глав результатов собственных исследований, обсуждения, выводов, практических рекомендаций. Список использованной литературы состоит из 233 источников, из
них 110 отечественных и 123 зарубежных. Работа иллюстрирована 17 таблицами, 6 диаграммами, 3 схемами. Весь материал получен, обработан и проанализирован лично автором.