Содержание к диссертации
Введение
Глава 1 Обзор литературы 10
1.1 Актуальность совершенствования вторичной профилактики у пациентов, перенесших инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST. 10
1.2 Роль вторичной профилактики в улучшении исходов пациентов, перенесших ИМпST. 13
1.3 Факторы риска неблагоприятного отдаленного прогноза у пациентов, перенесших инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST . 15
1.4 Прогностические шкалы в определении индивидуального риска развития сердечно-сосудистых событий после инфаркта миокарда. 22
1.5 Генетические факторы риска развития сердечно-сосудистых осложнений у пациентов, перенесших инфаркт миокарда 24
1.5.1 Вклад наследственности в развитие сердечно-сосудистых осложнений. 24
1.5.2 Однонуклеотидный полиморфизм в локусе 9р21 29
1.5.3 Однонуклеотидный полиморфизм гена PHACTR1 30
1.5.4 Однонуклеотидный полиморфизм гена ADAMTS7 32
1.5.5 Однонуклеотидный полиморфизм гена CXCL12 33
1.5.6 Однонуклеотидный полиморфизм гена SH2B3 34
1.5.7 Однонуклеотидный полиморфизм гена VEGFA 35
1.6 Значение эхокардиографии в оценке прогноза у пациентов, перенесших ИМпST 38
1.7 Заключение по обзору литературы 44
Глава 2 Материалы и методы исследования 46
2.1 Критерии включения и критерии исключения 46
2.2 Дизайн исследования 47
2.3 Исходные характеристики группы пациентов с ИМпST 48
2.4 Методы исследования 50
2.4.1. Анамнез 50
2.4.2 Лабораторные данные 51
2.4.3. Инструментальные исследования 51
2.4.4 Генетический анализ 53
2.4.4.1 Выделение лимфоцитов из цельной крови 53
2.4.4.2 Экстракция ДНК 54
2.4.4.3 Геномное типирование 54
2.5 Статистический анализ 57
Глава 3 Результаты исследования 59
3.1 Анализ развития сердечно-сосудистых осложнений в течение 1 года у пациентов перенесших ИМпST. 59
3.2 Сравнение частот генотипов rs699947 гена VEGFA, rs2891168 гена CDKN2B, rs3825807 гена ADAMTS7, rs1746048 гена CXCL12, rs3184504 гена SH2B3 и rs9349379 гена PHACTR1 в изучаемой группе пациентов с ИМпST и в группе популяционного контроля 62
3.3 Изучение развития сердечно-сосудистых осложнений у пациентов, перенесших ИМпST с различными полиморфными маркерами генов VEGFA, CDKN2B, ADAMTS7, CXCL12, SH2B3, PHACTR1 . 63
3.4 Оценка частоты сердечно-сосудистых осложнений в течение 1 года у больных после ИМпST в зависимости от эхокардиографических параметров 68
3.5 Оценка частоты сердечно-сосудистых осложнений в течение 1 года у больных после ИМпST в зависимости от полиморфных маркеров некоторых генов 73
3.6 Изучение распределения полиморфных маркеров генов VEGFA, CDKN2B, ADAMTS7, CXCL12, SH2B3 и PHACTR1 у пациентов, перенесших ИМпST с различными эхокардиографическими параметрами 77
3.7 Оценка значения различных факторов в развитии сердечно-сосудистых осложнений в течение 1 года после ИМпST 78
3.8 Разработка прогностической шкалы для определения риска развития ОССС в течение 1 года у пациентов, перенесших ИМпST 82
3.9. Клинические примеры с использованием прогностической шкалы 85
3.10 Сравнение предиктивной способности разработанной прогностической шкалы со шкалой GRACE 2.0 85
Глава 4 Обсуждение результатов 87
Выводы 100
Практические рекомендации 101
Перспективы дальнейшей разработки темы 102
Список используемых сокращений 103
Список литературы 105
Список иллюстративного материала 142
- Факторы риска неблагоприятного отдаленного прогноза у пациентов, перенесших инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST
- Значение эхокардиографии в оценке прогноза у пациентов, перенесших ИМпST
- Изучение развития сердечно-сосудистых осложнений у пациентов, перенесших ИМпST с различными полиморфными маркерами генов VEGFA, CDKN2B, ADAMTS7, CXCL12, SH2B3, PHACTR1
- Сравнение предиктивной способности разработанной прогностической шкалы со шкалой GRACE 2.0
Факторы риска неблагоприятного отдаленного прогноза у пациентов, перенесших инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST
Риск развития сердечно-сосудистых осложнений и смертельных событий выше у пациентов старшего возраста, перенесших ИМ, в сравнении с пациентами более молодого возраста. В исследовании Y.Plakht и соавт., включившим 2763 пациента с ИМ, проводилась оценка выживаемости в течение 10 лет среди участников более молодого возраста ( 65 лет) и старшего возраста ( 65 лет). Было установлено, что в группе старшего возраста частота смертельных событий была выше (70%), нежели в группе более молодого возраста (19%), и увеличение возраста на 1 год коррелировало с повышением смертности (ОШ 1,08) [201].
Согласно данным исследования H.Zgheib и соавт., пациенты молодого возраста (в этом исследовании 45 лет), перенешие ИМпST, чаще являются курильщиками, имеют отягощенную семейную наследственность, и на коронарографии (КАГ) у них чаще регистрируется поражение одной коронарной артерии (КА), а для пациентов более старшего возраста ( 45 лет) характерно наличие таких отягощающих факторов, как сахарный диабет (СД), артериальная гипертензия (АГ), дислипидемия, перенесенный ИМ в анамнезе, а также многососудистое поражение КА [86]. В исследовании A.W.Schoenenberger и соавт. отмечалось, что пациенты старшего возраста с ОКС значительно реже получали установленную рекомендациями лекарственную терапию, а также чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ), отмечается, что прогноз пациентов может быть улучшен при использовании необходимого спектра лекарств, включая интервенционную терапию [59]. Вместе с тем в недавнем исследовании A.Elbadawi и соавт. отмечается положительная динамика – в течение 16 лет частота проведения ЧКВ увеличилась среди пациентов старшего возраста с ОКС и ассоциировалась со снижением смертности [185].
Различия в краткосрочном и долгосрочном прогнозе у пациентов после ИМпST обусловлены также полом пациента. Большое количество исследований отмечают высокую частоту смертельных событий в постинфарктном периоде у пациентов женского пола [6,29,58]. Мета-анализ 14 исследований, включивший 103895 пациентов, показал, что у женщин, в сравнении с мужчинами, после первичного ЧКВ выше внутригоспитальная смертность и смертность в течение 30 дней после индексного события [258]. В отношении долгосрочного прогноза, в мета-анализе 39 исследований было установлено, что смертность в течение 5 лет и 10 лет после ИМ выше у женщин, однако после поправки на возраст различия становились менее значимыми [254].
Сахарный диабет и нарушение толерантности к глюкозе являются основными факторами риска развития атеросклероза КА. Количество пациентов с СД увеличивается, по данным G.Danaei и соавт., на 1980 год количество пациентов с СД включало 153 миллиона человек, а на 2008 год – 347 миллионов, что свидетельствует о том, что мировые показатели заболеваемости СД за 28 лет увеличились более чем вдвое [272]. J.E.Shaw и соавт. в своем исследовании установили, что с 2010 по 2030 год в развивающихся странах количество взрослых пациентов, страдающих СД, увеличится на 69%, а в развитых странах на 20% [257]. В Российской Федерации также отмечается рост распространенности СД [22], согласно данным И.И.Дедова и соавт., распространенность СД составила 1512 человек на 100000 населения в 2007 году и 2776 человек на 100000 населения в 2017 году [9]. Большая часть пациентов с ОКС (в исследовании их было 72%) имеют нарушения метаболизма глюкозы с высокой частотой случаев ранее не диагностированной дисгликемии [2,8,266].
Диагностированная дисгликемия у пациентов с ОКС ассоциирована с плохим прогнозом. Согласно данным P.Damman и соавт. уровень глюкозы при поступлении 10 ммоль/л и более у пациентов с ИМпST, которым проводилось ЧКВ, был ассоциирован с более чем двукратным увеличением смертности в течение двух лет после индексного события [183]. J.Kuhl и соавт. проводили наблюдение за пациентами с ОКС в течение трех лет и установили, что у пациентов с СД повторный ИМ возникал более чем в два раза чаще, в сравнении с пациентами с нормальной толерантностью к глюкозе [172]. Неблагоприятный прогноз у пациентов с СД обусловлен многими факторами: наличием эндотелиальной дисфункции у таких пациентов, нарушением работы тромбоцитов, нарушением фибринолитической активности, нарушением чувствительности к инсулину [20, 243]. Также следует отметить негативное влияние СД на функцию левого желудочка (ЛЖ), которая оказывает существенное влияние на прогноз у пациентов с ИМпST [21].
Артериальная гипертензия – широко распространенное патологическое состояние, встречающееся приблизительно у 30-40% взрослого населения старше 18 лет. Частота встречаемости АГ увеличивается с возрастом [10]. Наличие в анамнезе АГ у пациентов с ОКС – частое явление. Cогласно данным различных регистров (National Cardiovascular Data Registry (NCDR), Acute Coronary Treatment and Intervention Outcomes Network (ACTION), Registry–Get With The Guidelines (GWTG)), среди пациентов с ИМпST распространеннность АГ составляет 65,2%, а среди пациентов с ИМбпST – 79,2% [294]. Многочисленные исследования установили, что наличие в анамнезе АГ ассоциировано с неблагоприятными сердечно-сосудистыми событиями (ССС) после ИМ [147,171]. Согласно исследованию S.J.Reinstadler и соавт., проведенному на 792 пациентах с ИМпST, наличие в анамнезе ГБ ассоциировано с более чем 3-х кратным увеличением риска развития основных ОССС в течение 1 года [63]. Неблагоприятное влияние ГБ на прогноз пациентов с ИБС патофизиологически можно обьяснить ускоренным развитием атеросклероза, эндотелиальной дисфункцией и патологическим ремоделированием КА, формированием гипертрофии ЛЖ [12,14,49,108].
Однако, несмотря на кажущуюся очевидность неблагоприятного влияния на прогноз у пациентов с ИМпST артериальной гипертонии, стоит отметить сложность и неоднозначность этого вопроса. Исследование, проведенное в Швеции с 1997 по 2006 год среди 43897 пациентов, выписавшихся с диагнозом ИМ, выявило несколько неожиданный результат – было установлено, что у пациентов с систолическим АД (САД) 163 мм рт. ст. и более, зарегистрированного во время ИМ, выживаемость в течение 1 года была значимо выше, чем у пациентов с нормальным уровнем АД. А наихудший прогноз был зарегистрирован среди пациентов с САД на момент поступление 128 мм рт. ст. и ниже [67]. По данным регистра GRACE (Global Registry of Acute Coronary Events), при снижении АД на каждые 10 мм рт. ст. госпитальная летальность от ОКС увеличивается приблизительно на 20% [208]. W.C.Chang и соавт. проанализировали данные исследований GUSTO IIb (The Global Use of Strategies to Open Occluded Coronary Arteries in Acute Coronary Syndromes) и PURSUIT (Platelet Glycoprotein IIb/IIIa in Unstable Angina: Receptor Suppression Using Integrilin Therapy) [50,152] и показали, что очень низкое систолическое давление (менее или равно 90 мм рт. ст) ассоциировано с повышением летальности в течение 48 часов и 30 дней у пациентов с ИМ [99]. Чрезмерное снижение АД с целью профилактики возникновения инсультов и/или ухудшения почечной функции может привести к снижению диастолического давления и ухудшать ишемию миокарда [177]. По этой причине стоит избегать также и гипотензии среди пациентов с ОКС [284].
Хроническая болезнь почек увеличивает вероятность развития острого ИМ, а также ассоциирована с негативным отдаленным прогнозом у постинфарктных пациентов [51]. У пациентов с ИМ частота встречаемости нарушения функции почек, определяемой как снижение скорости клубочковой фильтрации (СКФ) ниже 60 мл/мин, составляет 30% в сравнении с 6-8% в общей популяции [90]. Распространенность ХБП нарастает с увеличением возраста, а так как продолжительность жизни в настоящий момент увеличивается, то количество пациентов пожилого возраста с сопутствующей ХБП будет также расти [110]. Согласно исследованию S.L.Sederholm и соавт., проведенному в Швеции, которое включило 37991 пациентов, госпитализированных с ИМпST, было установлено, что ХБП, рассчитанную по формуле MDRD (Modification of Diet in Renal Disease Study), имели 19% мужчин и 38% женщин, а по формуле Кокрафта-Голта ХБП определялась у 22% мужчин и 50 % женщин. Выявлено постепенное увеличение вероятности развития как внутрибольничной, так и долгосрочной смертности при снижении СКФ на каждые 10 мл и при нарастании стадии ХБП, определенной на основании обеих формул [209]. Нарушение функции почек тяжелой степени и пожилой возраст пациентов часто являются причиной отказа от проведения КАГ [275]. В то же самое время, так как большинству пациентов с диагнозом ИМпST показано проведение первичного ЧКВ вне зависимости от наличия ХБП с целью незамедлительного проведения реперфузии в первые часы от начала симптомов, нагрузка контрастным веществом может вести к ухудшению уже имеющейся недостаточной функции почек [34,114]. Пациентам с ХБП реже назначаются необходимые лекарственные препараты, доказавшие свою эффективность в лечении ИМпST [165,287]. Все это является причинами значительно более высокого количества смертельных событий среди пациентов с ИМ и ХБП, чем без ХБП.
Помимо вышеперечисленных заболеваний, наличие таких состояний, как перенесенный инсульт, фибрилляция предсердий (ФП), тоже могут оказывать влияние на прогноз пациентов после ИМпST.
Значение эхокардиографии в оценке прогноза у пациентов, перенесших ИМпST
Согласно данным Европейских рекомендаций 2017 года по ведению пациентов с ИМпST, рутинное проведение эхокардиографии после первичного ЧКВ показано всем пациентам для оценки функции ЛЖ, а также правого желудочка (ПЖ) и работы клапанов, с целью исключения ранних постинфарктных осложнений и наличия тромбов в ЛЖ [37]. В рекомендациях также отмечается, что для определения риска развития неблагоприятных событий в долгосрочной перспективе всем пациентам необходимо оценивать ФВ ЛЖ, так как дисфункция ЛЖ является важным прогностическим фактором.
В обзорной статье Крикунова П. В. и соавт. были рассмотрены основные параметры ЭхоКГ, которые имеют прогностическое значение у пациентов с ИМ [16]. В качестве традиционных ЭхоКГ параметров выделялись: объемы ЛЖ, ФВ ЛЖ, СИПМ ЛЖ, митральная регургитация, диастолическая дисфункция ЛЖ, объем левого предсердия и функция ПЖ. Создание новых методов в ЭхоКГ, таких как «speckle tracking», контрастная ЭхоКГ, трехмерная ЭхоКГ, привело к появлению новых прогностических параметров, таких как скорость деформации, перфузия миокарда, целостность микрососудистого кровоснабжения и др. Данные методы позволяют лучше определить площадь ИМ, область гибернирующего миокарда и микроваскулярную обструкцию, которые являются важными предикторами плохого отдаленного прогноза (высокой частоты смертельных событий и развития ХСН) [117,211,232], однако в рутинной практике их применение ограничено ввиду недостаточных технических возможностей многих УЗИ аппаратов.
Оценка ФВ ЛЖ широко используется в повседневной практике в качестве основного маркера неблагоприятного прогноза, так как во многих исследованиях было установлено, что снижение ФВ ЛЖ после ИМ ассоциировано с более высокой смертностью. В исследовании M.T.L.Rovere и соавт., включившим 1284 пациента, перенесших ИМ, было установлено, что относительный риск развития смерти от сердечно-сосудистых причин среди пациентов с ФВ ЛЖ 35-50% был в 2,5 раз выше в сравнении с пациентами с ФВ ЛЖ 50%, в то время как среди пациентов с ФВ ЛЖ 35% относительный риск ССС возрастал в 7,3 раз [75]. По данным A.Bauer и соавт., изучавшим 2343 пациента после ИМ, установлено, что ФВ ЛЖ 30% является предиктором развития смерти от всех причин, смерти от сердечнососудистых причин и ВСС в течение 5 лет [149]. В исследовании J.L.Rouleau и соавт. риск смерти в течение 1 года после ИМ среди пациентов с ФВ ЛЖ 30% составил 9,48 в сравнении с пациентами с нормальной ФВ ЛЖ, для пациентов с ФВ ЛЖ 30-40% относительный риск составил 2,94, а в группе с ФВ ЛЖ 40-50% риск значимо не увеличивался [184]. Таким образом, значение ФВ ЛЖ 40% и ниже обуславливает неблагоприятный прогноз у пациентов, перенесших ИМ.
Однако, стоит отметить, что большая часть пациентов, выживших после ИМ, имеют сохраненную (более 50%) или промежуточную ФВ ЛЖ (от 40% до 49%) и развитие ВСС в этой группе больных фиксируется значительно чаще, чем среди малочисленной группы пациентов с низкой ФВ ЛЖ (менее 40%) [92]. Выделение больных с промежуточной ФВ ЛЖ в отдельную группу было осуществлено согласно Европейским рекомендациям 2016 года по ведению пациентов с сердечной недостаточностью в связи с тем, что данная категория была недостаточно изучена в отношении прогноза эффективности лечения [35]. На настоящий момент необходимость выделения пациентов с ФВ ЛЖ 40-49% ставится под сомнение, так как клиническое течение ХСН от ФВ ЛЖ не зависит и эффект от лечения определяется преимущественно этиологией ХСН (при ХСН, обусловленной ИБС, регистрируется одинаковая положительная динамика на терапию) [1]. Убедительные данные о неблагоприятном влиянии на развитие смерти в течение одного года после ОКС имеются только в отношении пациентов с низкой ФВ ЛЖ, среди пациентов с промежуточной ФВ ЛЖ прогноз определяется наличием коморбидной патологии [216].
По настоящим рекомендациям ФВ ЛЖ определяется с использованием модифицированного метода Симпсона и достаточно достоверно отражает функциональный резерв миокарда, однако измерение данного параметра основано на визуальной оценке границ эндокарда, что подразумевает зависимость этого метода от качества визуализации, которое часто снижено, а следовательно не может считаться высокоточным способом оценки [227]. Снижение ФВ ЛЖ у пациентов, перенесших ИМ, может быть результатом ухудшения сократительной функции миокарда вследствие его повреждения, либо следствием дилатации ЛЖ в ответ на распространение зоны инфаркта и растяжение рубцовой ткани. Однако в ранние сроки после ИМ оценка ФВ ЛЖ может быть неточной, так как сократительная функция может снижаться вследствие наличия зон оглушенного миокарда и наличия обратимой дисфункции ЛЖ [230]. В связи с этим большее прогностическое значение имеет не исходная ФВ ЛЖ, а динамические изменения ФВ ЛЖ на фоне лечения [296]. Cчитается, что показатели конечно-систолического (КСО) и конечно-диастолического объема (КДО) могут более точно оценивать прогноз пациентов после ИМ, нежели ФВ ЛЖ.
По данным многих исследований было установлено, что показатель КСО определяет выживаемость пациентов после ИМ [112,164], что свидетельствует о значимости развития дилатации ЛЖ в зоне инфаркта в качестве основополагающего фактора риска неблагоприятного прогноза. Установлено, что снижение КСО под воздействием использования ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента ассоциировано с уменьшением количества ССС у пациентов с небольшим снижением ФВ ЛЖ [157]. Растяжение рубцовой ткани может продолжаться в течение нескольких недель после ИМ и приводить к увеличению систолического и диастолического объема, усилению нагрузки на непораженные стенки ЛЖ и стимулировать их гипертрофию, приводя к ремоделированию сердца. Ремоделирование ЛЖ в постинфарктном периоде означает увеличение объемов ЛЖ со снижением ФВ ЛЖ. У пациентов с более высокими значениями объемов ЛЖ и более низкими значениями ФВ ЛЖ регистрируется высокая частота смертельных событий, что обуславливает необходимость раннего выявления пациентов с риском развития ремоделирования ЛЖ для определения прогноза и оптимизации лечения [164]. Методом оценки интенсивности ремоделирования является подсчет индекса ремоделирования, для расчета которого используется показатель КДО ЛЖ [188]. Низкие значения индекса ремоделирования ассоциированы с большим фиброзом и повреждением миокарда и увеличением массы ЛЖ. В исследовании BEST был проведен многофакторный анализ с включением разнообразных эхокардиографических параметров, и только КДО являлся предиктором смерти у пациентов с тяжелым нарушением систолической функции ЛЖ [101]. По данным G.Di Bella и соавт., КДО был одним из параметров, который продемонстрировал наиболее сильную ассоциацию с развитием неблагоприятных событий у пациентов после развития ИМ, наряду с объемом поражения ЛЖ и количеством сегментов с нарушением сократимости [247].
После развития ИМ вследствие нарушения сократимости пораженных стенок, происходит снижение не только систолической, но и диастолической функции. Отек интерстициальных тканей миокарда, инфильтрация, образование рубцовой ткани приводят к повышению жесткости камер сердца. Поэтому диастолическая дисфункция широко распространена у пациентов в постинфарктном периоде. Диастолическая дисфункция подразделяется на 3 степени: 1 степень или легкая, 2 степень или псевдонормальный тип и 3 степень или рестриктивный тип [137]. Рестриктивный тип диастолической дисфункции сопряжен с неблагоприятным прогнозом у пациентов после ИМ. К примеру, в исследовании J.K.Oh и соавт. было установлено, что рестриктивный тип ассоциирован с высокой частотой развития застойной сердечной недостаточности во время госпитализации [235]. Сходные данные были определены в исследовании S.H.Poulsen и соавт. среди пациентов с впервые возникшим ИМ [218]. Пациенты с рестриктивным типом диастолической дисфункции обычно более старшего возраста имеют более выраженную систолическую дисфункцию. Рестриктивный тип диастолической дисфункции ассоциирован с более высоким давлением в левом предсердии, увеличенными показателями натрийуретического пептида и более высоким функциональным классом сердечной недостаточности. В недавно опубликованном исследовании J.G.Lee и соавт. было установлено, что среди пациентов с ИБС, госпитализированных с острой сердечной недостаточностью, наличие псевдонормального или рестриктивного типов диастолической дисфункции были более прогностически значимыми параметрами в отношении развития смертельных событий, нежели ФВ ЛЖ [225]. В исследовании J.E.Moller и соавт. также было установлено, что псевдонормальный тип сопряжен с неблагоприятным прогнозом [224]. В то же время касаемо легкой степени диастолической дисфункции убедительных данных о значимости данного параметра в отношении прогноза нет [213].
Нагрузка на левое предсердие (ЛП) зависит от давления в ЛЖ во время диастолы, в связи с этим размер ЛП может быть изменен воздействием тех же факторов, которые определяют давление наполнения ЛЖ. Однако в отличие от диастолической дисфункции ЛЖ, которая может появляться очень быстро в ответ на изменения гемодинамики, объем ЛП является более стабильным показателем и обычно свидетельствует о ранее уже существовавших патологических состояниях со стороны сердечно-сосудистой системы. J.E.Moller и соавт. показали необходимость измерения объема ЛП в качестве важного предиктора неблагоприятного прогноза у пациентов, перенесших ИМ, в течение 15 месяцев [163]. В исследовании R.Beinart и соавт. было установлено, что увеличение объема ЛП, зарегистрированное в первые 48 часов после поступления, сопряжено с повышением частоты смертельных событий в течение 5 лет после ИМ [173]. Так как объем ЛП может быть изменен вследствие ранее существовавшей патологии сердечно-сосудистой системы, E.Sakaguchi и соавт. провели исследование, в котором изучалась прогностическая роль объема ЛП у пациентов с впервые установленным диагнозом ИМ, оказалось, что объем ЛП при поступлении не оказывал существенного влияния на прогноз, однако объем ЛП при выписке был значимым предиктором неблагоприятных событий [217].
Изучение развития сердечно-сосудистых осложнений у пациентов, перенесших ИМпST с различными полиморфными маркерами генов VEGFA, CDKN2B, ADAMTS7, CXCL12, SH2B3, PHACTR1
Проанализирована частота развития первичной конечной точки - ОССС у пациентов с различными генотипами вышеуказанных генов (Рисунок 5). Установлено, что у пациентов с генотипом АА гена VEGFA частота ОССС значимо выше, чем у носителей аллеля С (23% и 3% соответственно, р 0,05). Также установлено, что у носителей генотипа ТТ гена CDKN2B ОССС развивались достоверно чаще, чем у пациентов с генотипом СТ (15% и 2% соответственно, р 0,05).
Проводилось построение кривых Каплана-Майера для оценки различий в доле ОССС в течение 1 года у пациентов с разными генотипами вышеуказанных генов (Рисунок 6).
Достоверные различия между группами регистрировались только у пациентов с различными генотипами генов VEGFA и CDKN2B, генотипы других изучаемых генов не отличались между собой в отношении доли ОССС в течение 1 года. У пациентов с генотипом АА гена VEGFA доля ОССС была выше, чем у пациентов с генотипом АС, а у пациентов с генотипом ТТ гена CDKN2B доля ОССС была выше, чем у пациентов с генотипом СТ (р 0,05).
Проанализирована частота развития вторичной конечной точки - смерти от всех причин у пациентов с различными генотипами, изучаемых генов (Рисунок 7). Установлено, что у пациентов с генотипом ТТ гена CDKN2B доля смертей выше, чем у пациентов носителей аллеля С (17% и 3% соответственно, р 0,05). Стоит отметить, что у носителей генотипа АА гена VEGFA и у носителей генотипа СС гена PHACTR1 найденные различия были близки к достоверным.
При анализе кривых Каплана-Майера эти различия оказались статистически значимыми (Рисунок 8).
Так у пациентов с генотипом АА гена VEGFA доля смертельных событий была выше, чем у пациентов с генотипом АС (15% и 3 % соответственно, p = 0,04). У пациентов с генотипом ТТ гена CDKN2B доля смертельных событий была значимо выше, чем у пациентов с генотипом CT (17% и 2% соответственно, p=0,007). И у пациентов с генотипом СС гена PHACTR1 смерть от всех причин регистрировалась чаще в сравнении с носителями генотипа СТ (13% и 2% соответственно, p = 0,03).
При анализе ROC-кривых были установлены значения площади под кривой (AUC) для генотипов риска генов VEGFA и СDKN2B в отношении развития ОССС. Так для генотипа AA гена VEGFA AUC составила 0,72 (ОШ 7,3; 95% ДИ [1,6 – 32,7]; р = 0,01); для генотипа ТТ гена CDKN2B площадь под кривой составила 0,64 (ОШ 3,5; 95% ДИ [0,8 – 15,1]; р = 0,088). При объединении генотипов риска (VEGFA – AA, CDKN2B – TT) AUC составила 0,82, однако в связи с отсутствием неблагоприятных событий в группе без генотипов риска отношение шансов и доверительный интервал со значением достоверности рассчитать не удалось (Рисунок 9).
В отношении развития смерти от всех причин анализ ROC-кривых установил, что у пациентов с генотипом AA гена VEGFA AUC составила 0,65 (ОШ 4,1; 95% ДИ [0,9 – 32,7]; р = 0,057); для генотипа ТТ гена CDKN2B AUC составила 0,71 (ОШ 6,2; 95% ДИ [1,4 – 27,7]; р = 0,017); для генотипа CC гена PHACTR1 AUC составила 0,60 (ОШ 2,9; 95% ДИ [0,65 – 13,3], p=1,16) При объединении генотипов риска (VEGFA – AA, CDKN2B – TT) AUC увеличилась и составила 0,76 (ОШ 12,2;95% ДИ [1,5 – 102]; р = 0,021). Присоединение генотипа риска СС гена PHACTR1 не способствовало увеличению суммарной предиктивной способности (VEGFA – AA, CDKN2B – TT, PHACTR1 – CC) – AUC составила 0,69 (ОШ 7,5; 95% ДИ [0,89 – 62,8]; p=0,06) (Рисунок 10).
Сравнение предиктивной способности разработанной прогностической шкалы со шкалой GRACE 2.0
Клинический пример №1.
Пациент А поступил в кардиологическое отделение 26.02.2015 года с жалобами на давящие загрудинные боли, одышку. Возраст пациента 83 года. На ЭКГ элевация ST до 1,5 мм в отведениях V1-V4, депрессия ST в отведениях I, aVL. Больному была проведена КАГ, установлено два стента в области среднего сегмента огибающей ветви и проксимального сегмента передней межжелудочковой ветви. По данным ЭхоКГ ФВ ЛЖ 34%, СИПМ ЛЖ = 1,38 баллов. В анамнезе у пациента СД, дислипидемия. При генетическом анализе установлен генотип AA гена VEGFA (rs699947). По прогностической шкале сумма баллов равна 61. Информация о развитии неблагоприятного исхода поступила на 90-й день от дня включения, пациент скончался по причине декомпенсации ХСН 27.05.2015 года.
Клинический пример №2.
Пациент Б поступила в кардиологическое отделение 20.06.2016 года с жалобами на боль за грудиной с иррадиацией в нижнюю челюсть. Возраст пациента 82 года. На ЭКГ элевация ST до 3 мм в III, aVF, зубец Q в отведениях III, aVF. Больной была проведена КАГ, установлен стент в правую КА. По ЭхоКГ ФВ ЛЖ 40%, СИПМ ЛЖ = 1,13 баллов. Пациентка страдает ГБ более 10 лет. При генетическом анализе установлен генотип AС гена VEGFA (rs699947). По прогностической шкале сумма баллов равна 1. В течение года у пациентки не было зафиксировано неблагоприятных событий.
В изучаемой группе была рассчитана вероятность развития неблагоприятных событий с использованием онлайн калькулятора GRACE 2.0. Конечной точкой в шкале GRACE 2.0 являлась смерть от всех причин и нефатальный ИМ. Таким образом, для проведения сравнения прогностической шкалы разработанной в данном исследовании со шкалой GRACE 2.0 было необходимо включить в анализ смерть от внесердечных причин тоже. При построении ROC-кривой для нашей прогностической шкалы в отношении развития смерти от всех причин и нефатального ИМ (Рисунок 16) площадь под кривой составила 0,86 (95% ДИ [0,76-0,97]), то есть несколько снизилась в сравнении с проведенной ранее оценкой развития ОССС, однако была выше, чем для шкалы GRACE 2.0 – AUC = 0,77 (95% ДИ [0.65-0,88]) (Рисунок 17).