Содержание к диссертации
Введение
Глава I. Обзор литературы 16
1.1. Понятие о гипертоническом сердце .16
1.2. Хроническая сердечная недостаточность с сохраненной систолической функцией левого желудочка как характерный этап сердечно-сосудистого континуума при гипертонической болезни 23
1.3. Патогенетическое значение диастолической дисфункции левого желудочка при гипертоническом сердце 29
1.4. Системное низкоинтенсивное воспаление как патогенетическая парадигма гипертонической болезни и хронической сердечной недостаточности 38
Глава II. Материал и методы исследования 45
2.1. Характеристика обследованных лиц 45
2.2. Методы исследования 49
2.2.1. Оценка офисных показателей артериального давления и частоты сердечных сокращений 49
2.2.2. Определение биохимических показателей в сыворотке крови 49
2.2.3. Определение маркеров провоспалительного статуса и N-концевого предшественника мозгового натрийуретического пептида 50
2.2.4. Электрокардиографическое исследование 51
2.2.5. Структурно-функциональное исследование сердца (эхокардиографическое исследование) 51
2.2.6. Статистическая обработка результатов исследования 54
Глава III. Лабораторно-инструментальная характеристика пациентов с артериальной гипертензией без хронической сердечной недостаточности и лиц без клинически значимой патологии 56
3.1. Показатели липидного, углеводного, пуринового видов обмена 56
3.2. Показатели выделительной функции почек 57
3.3. Показатели провоспалительного статуса 57
3.4. Электрокардиографические показатели гипертрофии левого желудочка 57
3.5. Показатели эхокардиографии 58
Глава IV. Лабораторно-инструментальная характеристика пациентов с гипертонической болезнью, осложненной хронической сердечной недостаточностью с сохраненной фракцией выброса левого желудочка 59
4.1. Показатели липидного, углеводного, пуринового видов обмена 59
4.2. Показатели выделительной функции почек 60
4.3. Показатели провоспалительного статуса 61
4.4. Электрокардиографические показатели гипертрофии левого желудочка .63
4.5. Данные эхокардиографии .64
4.6. Обсуждение результатов, представленных в главе IV 66
Глава V. Взаимосвязь метаболических и провоспалительных факторов с показателями структурно-функционального состояния сердечно-сосудистой системы у пациентов с гипертонической болезнью, осложненной хронической сердечной недостаточностью с сохранённой фракцией выброса левого желудочка 79
5.1. Характеристика корреляций со стороны показателей липидного, углеводного, пуринового видов обмена .79
5.2. Характеристика корреляций со стороны медиаторов воспаления .80
5.3. Обсуждение результатов, представленных в главе V 82
Заключение 89
Выводы 94
Практические рекомендации 96
Список сокращений 97
Список литературы 99
Приложение 122
- Патогенетическое значение диастолической дисфункции левого желудочка при гипертоническом сердце
- Структурно-функциональное исследование сердца (эхокардиографическое исследование)
- Обсуждение результатов, представленных в главе IV
- Обсуждение результатов, представленных в главе V
Патогенетическое значение диастолической дисфункции левого желудочка при гипертоническом сердце
Гипертоническая болезнь, по своей патогенетической сущности, предполагает диастолическую дисфункцию левого желудочка, выражающуюся в нарушении процессов релаксации и наполнения этой камеры сердца. Обусловленная высокой постнагрузкой, диастолическая дисфункция ЛЖ (ДДЛЖ) может инициировать манифестацию симптомов и признаков недостаточности кровообращения даже при длительно существующей нормальной фракции выброса (сердечная недостаточность с сохраненной фракцией выброса) [Hogg K. et al., 2004].
Нарушения диастолической функции ЛЖ и ригидность этой камеры сердца при артериальной гипертензии обычно следуют за развитием его гипертрофии, возрастанием содержания коллагена в миокарде. Связь маркеров ДДЛЖ с морфологической основой патологического процесса, главным образом, с выраженностью гипертрофии миокарда, широко обсуждается в литературе. Как уже было отмечено, формирование левожелудочковой гипертрофии обусловлено обилием разнообразных и порой взаимосвязанных между собой факторов: генетических, антропометрических, демографических, нейрогормональных, гемодинамических и других. Распространенность нарушений релаксационной функции этой камеры сердца вариабельна, поскольку зависит от ряда параметров.
В числе таковых – патологическая активация нейрогормональных регуляторных систем, ускоряющая формирование фиброза миокарда. Линейность взаимоотношений ГЛЖ и миокардиального фиброза неубедительна, что подтверждается встречаемостью последнего также при нормальной левожелудочковой геометрии. Сообщается о генетической детерминированности и ГЛЖ, и фиброза миокарда, определяющего повышение жесткости стенок этой камеры сердца [Обрезан А.Г. и др., 2002; Шляхто Е.В. и др., 2002].
Левожелудочковая диастолическая дисфункция, как правило, является результатом нарушенной релаксации (с возможным уменьшением должного присасывающего эффекта в раннюю фазу диастолы) и увеличенной жесткости стенок левого желудочка. Оба фактора способствуют увеличению давления заполнения этой камеры сердца. Высокое конечное диастолическое давление в отсутствии повышенного конечного диастолического объёма считается веским доказательством наличия развёрнутой ДДЛЖ. В клинической практике следует оценивать давление заполнения ЛЖ и степень ДДЛЖ при помощи несложных ультразвуковых показателей [Nagueh S.F. et al., 2016]. Давление заполнения левого желудочка ассоциировано с увеличением таких параметров как среднее давление заклинивания лёгочных капилляров (англ. аббревиатура PCWP), среднее давление в полости левого предсердия (англ. аббревиатура LAP), среднее диастолическое давление в ЛЖ и конечное диастолическое давление в ЛЖ.
Очередность формирования левожелудочковой гипертрофии и ДДЛЖ у пациентов с гипертензией является предметом обсуждения. Большинство экспертов разделяют точку зрения, в соответствии с которой нарушения релаксации левого желудочка предшествуют развитию его органического ремоделирования. Этот тезис находит подтверждение в реальной клинической практике. Несомненно, гипертрофия миокарда, как таковая, пагубно отражается на способности данной камеры сердца к эффективной релаксации. Представляется очевидной тесная взаимосвязь структурного ремоделирования ЛЖ и механизмов, лежащих в основе его диастолической дисфункции [Васюк Ю.А. и др., 2003; Myerson S.G., 2002]. Пропорционально степени утолщения стенок ЛЖ, наблюдаемого при гипертонической болезни, снижается скорость его диастолического наполнения, постепенно уменьшается сократимость сердечной мышцы несмотря на нахождение фракции выброса ЛЖ в нормальном диапазоне значений. Ранее было отмечено, что для некоторых пациентов с АГ характерна корреляционная зависимость снижения скорости раннего и позднего наполнения ЛЖ от степени его гипертрофии [Musholl M.W. et al., 1998]. Данные обсервационного исследования, проведенного А. Zanchetti et al. (2009), позволили констатировать, что при концентрической гипертрофии ГЛЖ по сравнению с другими вариантами гипертонического ремоделирования сердца чаще наблюдается возникновение диастолической дисфункции ЛЖ.
Замедленная релаксация левого желудочка может способствовать сокращению его ударного объёма, особенно в условиях высокой частоты сердечных сокращений. Это, в частности, отличает здоровое сердце от сердца с нарушенной релаксацией, поскольку в первом случае прирост ЧСС сопровождается улучшением расслабления миокарда, а во втором случае этого не происходит [Бобров А.Л., 2016]. Релаксация ЛЖ зависит как от способности рассоединения акто-миозиновых комплексов, так и повторного захвата ионов кальция саркоплазматическим ретикулумом [Frazier A.H. et al., 2011].
В отсутствии патологии эндокарда и перикарда, диастолическая дисфункция ЛЖ возникает в результате повышенной жесткости миокарда. Эластичность миокарда глобально зависит от баланса двух составляющих – внеклеточного матрикса и кардиомиоцитов. Жесткость внеклеточного матрикса во многом детерминирована через регуляцию общего количества коллагена с увеличением доли коллагена 1 типа и степени так называемого кросс-линкинга (сшивки, сплетения) волокон коллагена. Чрезмерное отложение коллагена 1 типа возникает в результате дисбаланса его избыточного синтеза и замедленной деградации [Weber K.T. et al., 1997]. Относительно недавно в качестве потенциального биомаркёра ХСН с сохраненной сократительной функцией ЛЖ при гипертонической болезни было рекомендовано оценивать плазменный уровень тканевого ингибитора матриксных металлопротеиназ, повышение которого свидетельствует о замедлении процесса деградации коллагена в миокарде [Lpez B. et al., 2012]. Примечательно, что пациенты с дилатационной кардиомиопатией, напротив, характеризуются избытком активности матриксных металлопротеиназ, отражающим выраженную деградацию внеклеточного соединительно-тканного каркаса [Spinale F.G. et al., 2002]. Типичная диастолическая ХСН ассоциируется с развитием интерстициального фиброза, а классическая систолическая ХСН – с развитием как заместительного, так и интерстициального фиброза.
По данным морфологических исследований, до 30% пациентов с изолированной диастолической ХСН имеют нормальный объём фракции коллагена [Borbeli A. et al., 2005]. Вместе с тем, их конечное диастолическое давление в ЛЖ, жёсткость ЛЖ оказались сопоставимыми с таковыми у лиц с повышенным объёмом фракции коллагена. Это позволило исследователям предполагать, что помимо интерстициальной депозиции коллагена, собственно отсутствие должной эластичности кардиомиоцитов может иметь значение в развитии ДДЛЖ при ХСН с сохраненной ФВ [Borbeli A. et al., 2005].
Повышенную жесткость кардиомиоцита, в настоящее время, принято ассоциировать с особенностями эластического цитоскелетного белка титина, экспрессируемого в двух изоформах – N2B (жёсткая структура) и N2BA (эластичная структура). Изменение соотношения изоформ титина, активно происходящее в условиях оксидативного стресса, вносит вклад в формирование жесткости миокарда [Borbeli A. et al., 2009; Kruger M. et al., 2009].
Оксид азота также вовлечен в процесс релаксации ЛЖ посредством своего медиатора циклического гуаназинмонофосфата (ЦГМФ), который снижает чувствительность кальция миофиламентов и, таким образом, облегчает процесс рассоединения акто-миозиновых комплексов. Внимание к участию оксида азота в механизмах нарушения релаксации ЛЖ усилилось после обнаружения прямой корреляции содержания в крови асимметричного диметиларгинина и ДДЛЖ у больных ХСН [Tang, W.H.W. et al., 2007]. Диастола считается энергозависимым процессом и поэтому замедление релаксации может быть следствием дефицита энергии в миокарде. Применение фосфорной магнитно-резонансной спектроскопии миокарда позволило C.S. Smith et al. (2006) установить снижение отношения миокардиального креатинa фосфата и аденозина трифосфата у больных с АГ в сочетании с диастолической сердечной недостаточностью относительно группы контроля, подтвердив тем самым уменьшение энергетического резерва миокарда у лиц основной группы.
Структурно-функциональное исследование сердца (эхокардиографическое исследование)
Трансторакальную эхокардиографию выполняли по стандартным методикам на аппарате Philips Epic 7 G. Ультразвуковую локацию проводили на уровне хорд митрального клапана, тотчас ниже свободных концов его створок. Визуализируемые параметры оценивали в пяти кардиоциклах, рассчитывая средние значения. В данной позиции определяли следующие показатели:
- конечный диастолический размер ЛЖ (КДР, мм);
- конечный систолический размер ЛЖ (КСР, мм);
- толщину межжелудочковой перегородки в диастолу (ТМЖП, мм);
- толщину задней стенки ЛЖ в диастолу (ТЗС ЛЖ, мм);
Конечные систолический и диастолический объемы ЛЖ (КСО ЛЖ и КДО ЛЖ, мл) и фракцию выброса (ФВ ЛЖ) измеряли из апикальной четырехкамерной и двухкамерной позиций, используя метод дисков или модифицированный метод Sympson [Otterstad J.E., 2002].
Массу миокарда левого желудочка (ММЛЖ, г) определяли по кубической формуле, рекомендованной экспертами ассоциации ASE (2015): ММЛЖ, г = 0,8 х (1,04 х ((КДРЛЖ+ТЗСЛЖ+ТМЖП)хЗ - КДРЛЖхЗ) + 0,6
Индекс массы миокарда ЛЖ (ИММЛЖ, г/м2) получали при расчёте по отношению массы миокарда ЛЖ (ММЛЖ, г) к площади поверхности тела (S, м2):
ИММЛЖ = ММЛЖ/S Площадь тела устанавливали по формуле D. DuBois et D. F. DuBois (1916): S = 0,20247 x p 725x L0 425, где: P - значение массы тела (кг), L - рост человека (м).
Тип геометрии левого желудочка определяли с учетом Рекомендаций экспертов Американского общества эхокардиографии и Европейской ассоциации специалистов по методам кардиоваскулярной визуализации (ASE/EACVI, 2015), предполагающих определение ИММЛЖ и относительной толщины стенки (ОТС) этой камеры сердца (ОТС, ед = 2«ТЗСЛЖ / КДРЛЖ).
При оценке геометрических особенностей ЛЖ у включенных в исследование лиц допускали существование следующих четырёх моделей:
- нормальная геометрия левого желудочка (ОТС 0,42 ед, индекс ММЛЖ 115 г/м2 у мужчин и 95 г/м2 у женщин);
- концентрическое ремоделирование (ОТС 0,42 ед, индекс ММЛЖ 115 г/м2 у мужчин и 95 г/м2 у женщин);
- концентрическая гипертрофия (ОТС 0,42 ед, индекс ММЛЖ 115 г/м2 у мужчин и 95 г/м2 у женщин);
- эксцентрическая гипертрофия (ОТС 0,42 ед, индекс ММЛЖ 115 г/м2 у мужчин и 95 г/м2 у женщин).
Диастолическую функцию левого желудочка изучали в режиме импульсно-волновой и тканевой допплер-эхокардиографии. Трансмитральный диастолический поток регистрировали из апикального доступа в четырехкамерной позиции. При этом фиксировали максимальную скорость потока раннего (Е, см/с) и позднего (А, см/с) диастолического наполнения, отношение максимальных скоростей раннего и позднего наполнения ЛЖ в диастолу (Е/А, ед). В режиме тканевой допплерографии регистрировали усредненную пиковую тканевую скорость раннего диастолического смещения септальной и латеральной частей кольца митрального клапана (e , см/с), а также рассчитывали параметр E/e (ед), имеющий значение при верификации давления наполнения ЛЖ [Ponikowski P. et al., 2016]. Наряду с этим устанавливали время изоволюмического расслабления ЛЖ (ВИВР, мс), время замедления скорости потока в фазу быстрого наполнения ЛЖ (Dt, мс), пиковую скорость трикуспидальной регургитации (TRV REG, см/с).
Представление о наличии диастолической дисфункции ЛЖ формировали, ориентируясь на Рекомендации Европейского общества кардиологии по диагностике и лечению острой и хронической сердечной недостаточности, учитывающие наличие ГЛЖ и дилатации левого предсердия [Ponikowski P. et al., 2016]. Степень ДДЛЖ устанавливали в соответствии с рекомендациями американского общества эхокардиографии и европейской ассоциации кардиоваскулярной визуализации (ASE/EACVI, 2016) [Nagueh S.F. et al., 2016].
Конечный размер левого предсердия в диастолу исследовали из двух- и четырёхкамерных апикальных позиций в В-режиме. Наряду с ним учитывали индекс левого предсердия, представляющий собой отношение переднезаднего размера ЛП к площади поверхности тела испытуемого (мм/м).
Объем левого предсердия (VЛП, мл) устанавливали при помощи метода “площадь-длина” в В-режиме, используя формулу: VЛП= 8/3 А1 А2/d, где А1 – площадь левого предсердия в четырёхкамерном срезе, А2 – площадь этой камеры сердца в двухкамерном срезе, d – минимальный размер ЛП на двух-или четырёхкамерном срезе (апикально-базальном).
Текущие рекомендации экспертов в области кардиоваскулярной визуализации [Lang R.M. et al., 2015] констатируют, что, измеренный вышеуказанным способом объём ЛП, с учётом влияния размеров тела на этот показатель, требует индексирования по площади поверхности тела. За норму индекса объема ЛП (мл/м2) у обследованных лиц принимали значение 34 мл/м2.
Обсуждение результатов, представленных в главе IV
Анализируя особенности обследованного нами контингента больных следует отметить, что включенные в исследование пациенты с АГ в сочетании с ХСН с сохраненной ФВ ЛЖ, с учетом дизайна, имели определенные специфические характеристики (принадлежность только к средней возрастной группе, наличие синусового ритма, отсутствие высоких функциональных классов сердечной недостаточности и отсутствие коронарного анамнеза), что, по-видимому, отразилось на полученных результатах. Вместе с тем, ряд клинико-антропометрических параметров оказался сопоставимым с таковыми в крупных исследовательских проектах. Так, индекс массы тела участников нашего исследования указывал на наличие ожирения 1 степени. В этом аспекте, полученные нами данные во многом совпадают с соответствующими характеристиками опубликованных зарубежных исследований (IPRESERVE – 30 кг/м, NY HF Consortium – 31 кг/м, TOPCAT – 32 кг/м, OLMSTED – 32 кг/м, Chicago IL – 33 кг/м, RELAX – 33 кг/м) [Sharma K. et al., 2014]. Пациенты со стабильным течением ХСН с сохраненной ФВ ЛЖ, наблюдаемой на фоне гипертензии, характеризуются умеренностью повышения показателя NT-proBNP. С этой точки зрения, нами обнаружено достаточное сходство собственных результатов исследования (средний уровень NT-proBNP составил 284 пг/мл) и данных, опубликованных в других проектах (Japanese DHF – 219 пг/мл, RAAM-PEF – 224 пг/мл, TOPCAT – 234 пг/мл) [Sharma K. et al., 2014].
Полученные нами данные были оценены не только с точки зрения гендерных особенностей, но и с учетом нарушений релаксивной функции ЛЖ. Считается, что характеристики трансмитрального кровотока, определенного с помощью допплерографии, помогают количественно оценить нарушение наполнения ЛЖ, однако для более полного представления о состоянии диастолической функции её следует сочетать с пульсовой тканевой допплерографией области митрального отверстия. Для гипертензивного поражения сердца типично снижение ранней скорости диастолического наполнения (е ), определенной методом тканевой допплерографии [Mancia G. et al., 2013].
Как правило септальная е снижена в большей степени, чем латеральная е . Диагностика и определение выраженности ДДЛЖ основаны на усреднённом показателе е (среднее из его значений в септальной и латеральной части митрального клапана) и дополнительных параметров таких как отношение трансмитрального E к e (E/e ) и индекс объёма левого предсердия. Отношение E/e позволяет выявить увеличение давления наполнения ЛЖ. Среди пациентов с гипертензией прогностическое значение скорости е общепризнано, а величина отношения E/e выше 13 ассоциирована с неблагоприятным кардиоваскулярным прогнозом независимо от степени левожелудочковой гипертрофии и степени концентричности ГЛЖ [Nagueh S.F. et al., 2009; Sharp A.S. et al., 2010].
Дилатация левого предсердия служит веской предпосылкой для диагностики ДДЛЖ, обеспечивая важной информацией врача-исследователя. Индекс объёма левого предсердия, превышающий 34 мл/м, считается независимым предиктором общей и сердечно-сосудистой летальности, декомпенсации сердечной недостаточности, фибрилляции предсердий и ишемического инсульта [Abhayaratna W.P. et al., 2006].
Итак, обследованные нами лица с АГ в сочетании с ХСН с сохраненной ФВ ЛЖ характеризовались значительным превышением уровня общего холестерина, ХС ЛПНП, триглицеридов относительно тех значений, которые определены отечественными экспертами применительно к пациентам высокого и очень высокого риска сердечно-сосудистых осложнений [Кухарчук В.В. и др., 2012]. Вместе с тем, мужская часть основной группы имела более выраженные отклонения от нормы липидного обмена по сравнению с женщинами. Стратификация участников исследования с ХСН на лиц с 1 и 2 степенью ДДЛЖ показала отчётливую тенденцию в виде увеличения сывороточного содержания общего холестерина, ХС ЛПНП, триглицеридов и уменьшения уровня ХС ЛПВП как среди мужчин, так и среди женщин. У мужчин и женщин основной группы урикемия превышала референсный диапазон значений, при этом селективная оценка этого показателя в зависимости от степени расстройств диастолической функции ЛЖ выявила более высокое содержание мочевой кислоты в сыворотке у мужчин и женщин со 2 степенью ДДЛЖ. Мужчины с ГБ, осложненной ХСН с сохраненной ФВ ЛЖ, обладали более высокими величинами урикемии по сравнению с женщинами, что подтверждало специфику межгендерных различий по этому показателю в группе пациентов с неосложненной АГ. В ходе нашего исследования не было отмечено каких-либо гендерных особенностей со стороны натощаковой гликемии, гликированного гемоглобина, показателей выделительной функции почек в группе пациентов с ГБ, осложненной ХСН с сохраненной ФВ ЛЖ.
Ведущими факторами риска, с которыми ассоциирован неблагоприятный сердечно-сосудистый прогноз, считаются гиперхолестеринемия, курение и АГ. Каждый из них по отдельности или в комбинации присутствует в 75% всех случаев кардиоваскулярных заболеваний [Guallar Castilln P. et al., 2012]. Гипертензия, которой, в частности, страдает не менее 40% взрослого населения России, является наиболее существенным из перечисленных факторов [Чазова И.Е. и др., 2010; Сергеева В.В. и др., 2013; Ротарь О.П. и др., 2016]. Включённые в наше исследование лица характеризовались мягким-умеренным повышением АД (несмотря на применение большинством из них различных антигипертензивных препаратов), что было установлено в офисных условиях и соответствовало дизайну исследования. В приведенной выборке обследованных лиц на основе современных критериев была верифицирована ХСН с сохраненной сократительной способностью ЛЖ. Согласно дизайну работы, все пациенты имели ХСН вследствие эссенциальной гипертензии. Оценка метаболических показателей выполнена с учетом обеспеченной по ряду признаков сопоставимости обследованных мужчин и женщин.
Значения атерогенных липидных показателей сыворотки у обследованных нами мужчин оказались несколько выше, а у обследованных нами женщин в целом соответствовали общепопуляционным величинам, установленным ранее в отечественных и европейских выборках населения [Макаренкова К.В., 2014; Tolonen H. et al., 2002; Barsukov A. et al., 2009]. Учитывая принадлежность к категории высокого или очень высокого сердечно-сосудистого риска каждого из включенных нами в исследование субъектов, следует указать на то, что уровни общего ХС, ХС ЛПНП и ТГ существенно превышали целевой диапазон значений, предусмотренный как для мужчин, так и для женщин в соответствующих возрастных группах, представленный в отечественных Рекомендациях [Кухарчук В.В. и др., 2012].
Прямое сопоставление данных у включенных в нашу работу пациентов среднего возраста показало существенные межгендерные различия (выше у мужчин) в сывороточном содержании ХС, ХС ЛПНП и ТГ. В определенной мере, это соответствует общемировым представлениям о характере липидных нарушений у лиц различного пола в зависимости от возрастного диапазона. Известно, что у женщин в возрасте 20-50 лет липидный профиль менее атерогенный, чем у мужчин аналогичного возраста. В мужской популяции в пределах возрастного диапазона от 35 до 50 лет наблюдается рост содержания общего холестерина и ХС ЛПНП. Напротив, у фертильных женщин на протяжении указанного возрастного отрезка уровень ХС ЛПНП существенно не изменяется, а содержание ХС ЛПВП в крови обычно превышает таковой у мужчин [Mercuro G. et al., 2011]. Вместе с тем, после наступления менопаузы наблюдается повышение уровня атерогенных липидов у женщин при относительной стабильности этих показателей у мужчин. Известно, что в возрасте старше 65 лет содержание ХС ЛПНП в крови у женщин выше, чем у мужчин [Abbey M. et al., 1999]. Эта тенденция продемонстрирована и в отдельных работах отечественных авторов применительно к ХСН с сохраненной ФВ ЛЖ после перенесенного инфаркта миокарда [Лаврик Е.А., 2008]. Уместно заметить, что среди обследованных нами лиц не было тех, кто перенес инфаркт миокарда, поскольку, согласно дизайну работы, считали это осложнение критерием исключения. Установлено, что пожилые субъекты с ХСН с сохраненной ФВ ЛЖ имеют несколько худший липидный профиль, чем лица с ХСН с низкой сократительной функцией этой камеры сердца [Mavrea A. et al., 2013]. Вместе с тем, по данным мета-анализа K. Hogg et al. (2004) и результатов проекта Framingham Heart Study, уровень общего холестерина не был отнесён к числу показателей, ассоциированных с наличием ХСН с сохраненной ФВ ЛЖ [Ho J. et al., 2012].
Отмечено, что гипертриглицеридемия, как фактор сердечно-сосудистого риска, играет более важную роль у женщин, нежели у мужчин, в различных возрастных диапазонах [Mercuro G. et al., 2011]. Применительно к полученным нами данным, мужчины, и женщины с ХСН с сохраненной ФВ ЛЖ характеризовались лёгким-умеренным отклонением от нормы концентрации ТГ в сыворотке крови. В данном случае, обнаруженную гипертриглицеридемию, по-видимому, следует рассматривать в структуре метаболического синдрома, поскольку все участники исследования страдали эссенциальной гипертензией, значительная доля лиц имела признаки ожирения I степени и жирового гепатоза, часть субъектов характеризовалась верифицированным ранее сахарным диабетом 2 типа. Не исключено, что более высокий уровень ТГ в мужской группе был обусловлен несколько большей долей лиц с сахарным диабетом 2 типа относительно группы женщин (21,6% и 14,3% соответственно).
Несомненно, что повышенные значения каждого из указанных показателей липидного обмена у пациентов и пациенток с АГ и ХСН с сохраненной ФВ ЛЖ прямо ассоциированы с риском возникновения ишемической болезни сердца и, в частности, инфаркта миокарда. Последний же, как известно, служит основным “поставщиком” случаев ХСН со сниженной сократительной способностью ЛЖ. Пока не ясно, насколько часто происходит трансформация одного варианта ХСН в условно полярный в популяции лиц с гипертензией.
Обсуждение результатов, представленных в главе V
Итак, сывороточные уровни общего холестерина и холестерина ЛПНП у мужчин и женщин с ГБ, осложненной ХСН с сохраненной ФВ ЛЖ, приблизительно с одинаковой силой оказались прямо взаимосвязанными с показателями, характеризующими концентрическую ГЛЖ, дилатацию левого предсердия, диастолическую дисфункцию ЛЖ, степень систолической гипертензии, а также обратно взаимосвязанными с толерантностью к физической нагрузке. Вместе с тем, по сравнению с мужчинами, для женщин оказались характерны более тесные ассоциации содержания триглицеридов в крови с массой миокарда ЛЖ, толщиной его стенок и диастолической дисфункцией, уровнем систолического АД. Приблизительно одинаково сильно у мужчин и женщин уровень триглицеридов коррелировал с индексом объёма ЛП (прямая связь) и толерантностью к физической нагрузке (отрицательная корреляция).
Женщинам, по сравнению с мужчинами, также оказались свойственны более мощные ассоциации натощаковой гликемии с показателями, отражающими концентрическую ГЛЖ, атриомегалию, диастолическую дисфункцию ЛЖ, систолическую и диастолическую гипертензию, низкую переносимость физической нагрузки. У мужчин урикемия коррелировала с толщиной стенок ЛЖ, а у женщин повышенный уровень мочевой кислоты был ассоциирован со снижением толерантности к физической нагрузке. Следует учитывать, что нарушения липидно-холестеринового обмена в большинстве случаев сопутствуют эссенциальной артериальной гипертензии, отягощая ее течение. В современной популяции пациентов с гипертензией различными отечественными и зарубежными авторами показаны корреляции между выраженностью дислипидемии и ремоделированием сердца. Особенно отчетливо такие ассоциации прослеживаются в условиях метаболического синдрома с присущей последнему инсулинорезистентностью [Жернакова Ю.В. и др., 2011; Титова Ю.Ф., 2014].
В нескольких обсервационных исследованиях была показана определённая роль дислипидемии в патогенезе ремоделирования левого желудочка [Wang S.X. et al., 2012; Li H. еt al., 2014]. Показана независимая (в частности, от инфаркта миокарда) ассоциация дислипидемии с развитием недостаточности кровообращения [Raghava S. et al., 2009]. Обнаружена взаимосвязь алиментарной гиперхолестеринемии с нарушениями диастолической функции ЛЖ [Huang Y. et al., 2004]. В когортах с наличием диастолической дисфункции ЛЖ, суждение о которой основано на современных критериях тканевой допплерографии, достоверно чаще обнаруживают и гипертензию, и гиперхолестеринемию [Scherr J. et al., 2016].
Метаболические факторы могут быть вовлечены в патогенез сердечно сосудистого ремоделирования, включая атеросклероз, гипертрофию и диастолическую дисфункцию сердца [Scuteri A. et al., 2004; Sharrett A.R. et al., 2006]. В некоторых работах показано значение окисленных ЛПНП в формировании атеросклероза, нарушении контрактильной и релаксивной функций ЛЖ [Brinkley T.E. et al., 2009; Rietzschel E.R. et al., 2008]. В ходе 26 летнего отрезка Фремингемского исследования была установлена независимая от других факторов ассоциация не-ЛПВП холестерина с риском возникновения дисфункции миокарда [Velagaleti R.S. et al., 2009]. Отмечена независимость патогенетической роли дислипидемии при АГ в сердечно-сосудистом ремоделировании от возраста, пола, ИМТ, статуса курения. Определенным показателем участия дислипидемии в структурно-функциональном ремоделировании левого желудочка служат данные о некотором регрессе ГЛЖ и диастолической дисфункции ЛЖ на фоне продолжительного применения статинов [Horio T. et al., 2003; Mizuguchi Y. et al., 2008].
Клиническо-патогенетическая значимость участия нарушений липидного метаболизма в патогенезе ГЛЖ остается предметом обсуждения. Обнаруженные в нашем исследовании корреляции общего холестерина, ХС ЛПНП, триглицеридов с ИММЛЖ, ОТС, индексом объема ЛП подтверждают этот факт. В публикации L. Legedz et al. (2006) сообщается о самостоятельном (независящем от гемодинамических факторов) вкладе сывороточного уровня триглицеридов в развитие гипертрофии миокарда. Исследование L. de las Fuentes et al. (2005) убедительно показало наличие взаимосвязи гипертриглицеридемии и диастолической дисфункции левого желудочка у субъектов с метаболическим синдромом. Нами установлен отчётливый, но более выраженный у мужчин, вклад холестеринемии в развитие ДДЛЖ, а у женщин – более существенный вклад триглицеридемии в развитие ДДЛЖ. В аспекте дизайна нашего исследования следует акцентировать внимание на более тесную связь как триглицеридемии, так и натощаковой гликемии с кардиоваскулярными показателями у женщин по сравнению с мужчинами, страдающими гипертонической болезнью, осложненной ХСН с сохраненной ФВ ЛЖ. Эти лабораторные маркеры служат ключевыми параметрами метаболического синдрома, который, как известно, ассоциирован и с гипертензией, и с ГЛЖ, и с атриомегалией, и с развитием сердечной недостаточности, и со смертностью. Таким образом, у обследованных нами мужчин ключевые факторы патогенеза атеросклероза (общий холестерин и ХС ЛПНП), а у женщин ключевые компоненты метаболического синдрома (глюкоза и триглицериды) имели доминирующее значение в формировании гипертензии, сердечно-сосудистого ремоделирования, диастолической дисфункции левого желудочка, недостаточности кровообращения.
Данные популяционных исследований указывают на приблизительно одинаковое гендерное распределение пациентов с АГ и ХСН. Среди тех, кто имеет сердечную недостаточность с сохраненной ФВ ЛЖ, женщины количественно доминируют. Наиболее четко это прослеживается в пожилых популяциях [Roger V.L., 2011]. Сформулированная парадигма о значимости субклинического системного иммунного воспаления при гипертензии и сердечной недостаточности диктует необходимость детального изучения важных для клинической практики элементов патогенеза этих заболеваний с целью оптимизации лечебных решений.
Иммунно-воспалительная активация играет важную роль в развитии и прогрессировании сердечной недостаточности независимо от приведших к ней заболеваний [Deswal A. et al., 2011]. Цитокины провоспалительного ряда вносят вклад в ремоделирование ЛЖ и прогрессирование ХСН, ухудшая его контрактильную функцию, стимулируя развитие гипертрофии, апоптоза кардиомиоцитов, миокардиального фиброза [Finkel M.S. et al., 1992; Hirota H. et al., 1995; Bryant D. et al., 1998.]. В миокарде пациентов с различными по своей сущности патологическими процессами (в частности, обусловленными, аортальным стенозом, гипертрофической кардиомиопатией, трансплантацией сердца), но при этом имеющих сохраненную ФВ ЛЖ, установлено повышенное содержание провоспалительных цитокинов [Nagueh S.F. et al., 2001; Kapadia S.R. et al., 2000].
Гендерные особенности лабораторных маркеров иммунного воспаления при ГБ, осложненной ХСН с сохраненной ФВ ЛЖ, послужили объектом собственного исследования. В целом, среди обследованных нами пациентов с АГ в сочетании с ХСН с сохраненной ФВ ЛЖ, уровень показателей провоспалительного статуса (С-реактивного белка, ФНО-, ИЛ-6), соответствовал нормативному диапазону значений, однако оказался достоверно выше у мужчин, чем у женщин. Мощность ассоциаций этих показателей с уровнем систолического и диастолического АД, концентрическим характером левожелудочковой гипертрофии, дилатацией левого предсердия, нарушением диастолической функции ЛЖ и уровнем толерантности к физической нагрузке, по-видимому, подтверждает концепцию о вкладе субклинического воспаления в патогенез и гипертензии, и ХСН с сохраненной сократительной способностью ЛЖ. Безусловно, следует обратить особое внимание на специфичность коморбидных факторов в нашей выборке, предопределяющую высокую вероятность выявления напряженности провоспалительного паттерна. Так, все пациенты характеризовались мягким умеренным повышением АД, верифицированным в офисных условиях. У большинства мужчин и женщин наблюдалось абдоминальное ожирение, часть обследованных лиц страдала сахарным диабетом 2 типа, имела субклиническую гиперурикемию. Более половины участников и участниц нашего проекта обладали развёрнутым метаболическим синдромом. У всех субъектов была верифицирована клинически нетяжёлая ХСН с сохраненной сократительной способностью ЛЖ. Каждая из названных клинических особенностей выборки предполагает участие провоспалительных факторов в изменении структурно функционального состояния сердечно-сосудистой системы. В условиях альянса указанных заболеваний, как правило, сосуществуют (и находятся в реципрокных условиях) низкоинтенсивное воспаление, оксидативный стресс, нарушения липидного, углеводного, пуринового метаболизма, эндотелиальная дисфункция, избыточная активность симпато-адреналовой и ренин-ангиотензин альдостероновой систем.