Содержание к диссертации
Введение
Глава 1 Современные аспекты ведения пациентов с острым инфарктом миокарда, осложненным сердечной недостаточностью и ассоциированным с хронической ишемией головного мозга. Обзор литературы 13
1.1 Ишемическая болезнь сердца и хроническая ишемия головного мозга как проявления мультифокального атеросклероза 13
1.2 Взаимоотягощающее влияние сердечной недостаточности и хронической ишемии головного мозга у пациентов с инфарктом миокарда на кардиоцеребральную гемодинамику и прогноз 16
1.3 Современные возможности медикаментозного лечения сердечной недостаточности при инфаркте миокарда, ассоциированном с хронической ишемией головного мозга 19
1.4 Применение левосимендана при лечении сердечной недостаточности и его влияние на церебральную ишемию 21
Глава 2 Материал и методы исследования 31
2.1 Характеристика объектов исследования 31
2.2 Протокол введения левосимендана 38
2.3 Диагностика цереброваскулярной недостаточности 39
2.4 Общеклиническое обследование 40
2.4.1 Коронарная ангиография 40
2.4.2 Электрокардиография 40
2.4.3 Эхокардиография 41
2.4.4 Цветное дуплексное сканирование брахиоцефальных артерий 42
2.4.5 Транскраниальная допплерография экстракраниальных артерий 43
2.4.6 Суточное мониторирование электрокардиограммы 44
2.4.7 Выявление поздних желудочковых потенциалов 45
2.4.8 Тест шестиминутной ходьбы 46
2.5 Статистические методы обработки материала 46
Глава 3 Результаты собственного исследования и их обсуждение 47
3.1 Особенности атеросклеротического поражения экстракраниальных артерий и факторы, связанные с проявлениями церебральной ишемии у пациентов с инфарктом миокарда, осложненным левожелудочковой недостаточностью и ассоциированным с хронической ишемией головного мозга 47
3.2 Динамика параметров эхокардиографии и функционального класса сердечной недостаточности у пациентов с инфарктом миокарда, осложненным левожелудочковой недостаточностью и ассоциированным с хронической ишемией головного мозга после применения кальциевого сенситизатора левосимендана 54
3.3 Влияние кальциевого сенситизатора левосимендана на экстра и интракраниальный кровоток у пациентов с инфарктом миокарда, осложненным сердечной недостаточностью и ассоциированным с хронической ишемией головного мозга 59
3.4 Вопросы безопасности и клинической эффективности кальциевого сенситизатора левосимендана у пациентов с инфарктом миокарда, осложненным сердечной недостаточностью и ассоциированным с хронической ишемией головного мозга и его влияние на проаритмогенные факторы 67
3.5 Значение однократного введения кальциевого сенситизатора левосимендана у пациентов с инфарктом миокарда, осложненным сердечной недостаточностью и ассоциированным с хронической ишемией головного мозга, для отдаленного прогноза 74
Заключение 91
Выводы 105
Практические рекомендации 107
Список сокращений 108
Список литературы 111
- Ишемическая болезнь сердца и хроническая ишемия головного мозга как проявления мультифокального атеросклероза
- Применение левосимендана при лечении сердечной недостаточности и его влияние на церебральную ишемию
- Особенности атеросклеротического поражения экстракраниальных артерий и факторы, связанные с проявлениями церебральной ишемии у пациентов с инфарктом миокарда, осложненным левожелудочковой недостаточностью и ассоциированным с хронической ишемией головного мозга
- Значение однократного введения кальциевого сенситизатора левосимендана у пациентов с инфарктом миокарда, осложненным сердечной недостаточностью и ассоциированным с хронической ишемией головного мозга, для отдаленного прогноза
Ишемическая болезнь сердца и хроническая ишемия головного мозга как проявления мультифокального атеросклероза
Наиболее актуальной проблемой здравоохранения большинства стран мира, в том числе и России, долгие годы являются сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ). Вклад ССЗ в общую смертность в России составляет 57 % [11, 100, 139].
Среди причин сердечно-сосудистой смертности первые два места занимают объединенные общим этиопатогенезом ИБС – 53 % и цереброваскулярные болезни – 31 % [131]. Частота ИМ в России, по последним данным, составляет 147 (в расчете на 100 тыс. взрослого населения) с ростом на 2,6 % по отношению к предыдущему году [45, 47, 147]. От ИБС ежегодно умирает около 650 тыс. европейцев, а ИМ ежегодно является причиной смерти примерно у 420 тыс. человек [71, 126, 205].
ОНМК в нашей стране ежегодно переносят более 450 тыс. человек, и до 80 % выживших остаются инвалидами разной степени тяжести [107]. Прогнозируемое дальнейшее увеличение заболеваемости ОНМК связано с демографическим старением и неэффективностью мер первичной и вторичной профилактики, при этом следует учитывать тот факт, что пациенты с ишемическими поражениями головного мозга чаще умирают от сердечных причин, чем непосредственно от инсульта [37, 77, 141, 251].
ИБС и основное проявление цереброваскулярных заболеваний – хроническую ишемию головного мозга связывают единые патогенетические механизмы и общие факторы риска, которые способствуют росту и дестабилизации атеросклеротических бляшек, нарушению системного и регионарного кровообращения, приводящим к развитию ОНМК или ИМ [186, 236, 263, 280]. Коррекция факторов риска, таких как повышение артериального давления, дислипидемия, курение, повышение индекса массы тела, нарушение толерантности к углеводам, позволяет предотвратить развитие сосудистых катастроф, значительно снизить риск смерти от сердечно-сосудистых заболеваний [27, 161, 177, 201, 207].
В настоящее время представления о тесной взаимосвязи между кардиальной и церебральной патологией значительно расширены и углублены [84, 103, 258]. Общим патогенетическим фактором развития ИБС и ХИГМ является мультифокальный атеросклероз с сочетанным поражением коронарных и сонных артерий в виде образования в интиме сосуда липидно-фиброзных бляшек. То, что атеросклероз – системное заболевание и изолированное поражение того или иного сосудистого бассейна при нем встречается достаточно редко, было давно доказано патолого-анатомическими исследованиями, а позднее и прижизненно проведенными скрининговыми тестами [1, 5, 108, 176]. По данным М. В. Авиловой [1], Д. В. Крючкова [56] известно, что у пациентов с гемодинамически значимым атеросклерозом коронарных артерий частота поражения каротидного русла достигает 30 %, что значимо ухудшает прогноз у пациентов с ИБС в общей популяции (показатель выживаемости в течение 5 лет не превышает 50 %). Частота встречаемости атеросклеротического поражения коронарных артерий у пациентов, перенесших ОНМК по ишемическому типу, составляет 30–60 % [116]. Таким образом, исследование брахиоцефальных артерий представляется крайне важным при подозрении на ИБС или при ее наличии. Как эхокардиография является абсолютным лидером для диагностики сердечной недостаточности (СН), так и введение метода ультразвуковой допплерографии (УЗДГ) открыло новую страницу в ангиологии. Обладая высокой информативностью, УЗДГ магистральных артерий головы позволяет оценить состояние церебральной гемодинамики, выявить наличие атеросклеротических бляшек и оценить степень окклюзии [38, 63, 137].
В литературе встречаются данные, что степень атеросклеротического сужения артерий БЦА не всегда соответствует тяжести поражения головного мозга. Выявленная окклюзия внутренней сонной артерии (ВСА) не приводит к развитию ОНМК, а у пациентов, не имеющих гемодинамически значимых каротидных стенозов, развиваются ишемические инсульты [138].
В настоящее время основным методом диагностики церебрального атеросклероза является цветное дуплексное сканирование (ЦДС БЦА), которое позволяет определить характер кровотока по сосудам (ламинарный или турбулентный), определить объем протекающей через сосуд крови, рассчитать скорость кровотока, визуализировать атеросклеротическую бляшку и оценить ее характер, определить толщину комплекса интима-медиа (КИМ) и степень окклюзии [124]. ЦДС БЦА дополняет метод транскраниальной допплерографии (ТКДГ), позволяющий выявить нарушения внутричерепной гемодинамики [15].
Церебральный атеросклероз клинически проявляется дисциркулятороной энцефалопатией, патогенез которой сложен и связан как c хронической церебральной ишемией, так и с повторными острыми нарушениями мозгового кровообращения, которые могут протекать субклинически [49, 119, 144]. Кроме того, как показывают исследования недавних лет, хроническая сосудистая мозговая недостаточность является значимым фактором риска развития вторичного нейродегенеративного процесса, который может усугублять имеющиеся нарушения высших мозговых функций и приводить к развитию деменции [41].
Также доказано, что в патогенезе и ИМ, и ХИГМ важную роль играют иммунные механизмы, вызывающие активацию субклинического воспаления и дестабилизацию атеросклеротической бляшки, но пока нет единого мнения относительно их влияния на течение заболеваний и исходы [5, 55, 174]. Однако современные представления о гемодинамических, нейрогуморальных и иммунных нарушениях, нервно-рефлекторных влияниях, коагуляционных сдвигах не вполне объясняют общность этиопатогенетических механизмов и закономерностей развития этих двух сосудистых катастроф [125]. Существующая тесная причинно-следственная связь ИМ и ОНМК определяет сложное совместное клиническое течение этих заболеваний, приводящее к тактическим и стратегическим ошибкам ведения данной категории пациентов [141].
Применение левосимендана при лечении сердечной недостаточности и его влияние на церебральную ишемию
Важным фактором, определяющим кровоснабжение и состояние всех тканей и органов, является инотропная функция миокарда, которая обусловлена взаимодействием сократительных белков и кальция. Таким образом, повысив скорость поступления кальция в кардиомиоциты в систолу или повысив чувствительность миофиламентов к кальцию, можно усилить сократительную работу сердца. Левосимендан (Simdax) – это первый в своем классе инотропный препарат с подобным механизмом действия, является производным пиридазинона динитрила [101]. Впервые был одобрен для клинического использования в Швейцарии в 2000 г. и в настоящее время зарегистрирован более чем в 50 странах мира. В России получил разрешение на клиническое применение в 2003 г. [149]. Уникальность ЛС – в сочетании инотропных и вазодилатирующих свойств [194, 213, 239, 277].
В монографии С. Н. Терещенко [99] и в другой литературе изложены фармакологические эффекты ЛС, к которым относят инотропный – повышение чувствительности тропонина С к кальцию, вазодилатирующий – открытие аденозинтрифосфат (АТФ) чувствительных калиевых каналов гладкой мускулатуры сосудов, кардиопротективный – открытие АТФ-зависимых каналов митохондрий кардиомиоцитов [159, 270, 278].
Основным механизмом действия ЛС является сенситизация сократительных белков кардиомиоцитов к кальцию. В начале систолы левосимендан избирательно связывается с насыщенным кальцием сердечным тропонином C и стабилизирует его конформацию, что запускает сокращение миофибрилл. Под действием ЛС продлевается связь поперечных миозиновых мостиков с актином, вследствие чего растет количество связей в единицу времени на единицу объема миофибрилл и сила мышечного сокращения увеличивается [182, 231].
Кроме того, ЛС способствует открытию АТФ-чувствительных калиевых каналов в гладкомышечных клетках артерий и вен и тем самым улучшает коронарный и церебральный кровоток за счет вазодилатации [222, 276]. Таким образом снижается преднагрузка и постнагрузка, косвенно улучшается диастолическая функция ЛЖ и улучшается снабжение миокарда кислородом [215, 268, 278].
В многочисленных исследованиях доказано, что ЛС с учетом дозы введения и скорости снижает давление заклинивания в легочных капиллярах, это происходит за счет повышения ФВ ЛЖ, снижения КДО и КСО, а также снижает общее сосудистое сопротивление [65, 74]. В отношении центральной гемодинамики на фоне введения ЛС происходит повышение ЧСС, снижение общего периферического сосудистого сопротивления и артериального давления [149]. При сравнении препарата с вазопрессорами, в частности добутамином, показано, что ЛС больше увеличивает сердечный выброс [212]. К клиническим эффектам ЛС относятся: улучшение гемодинамики без повышения потребления кислорода, нивелирование симптомов СН, снижение нейрогормональной активации, в частности уровня натрий-уретического пептида. Важным аспектом применения ЛС является длительное сохранение эффекта за счет образования активного метаболита, а также устранение действия применения -блокаторов [193, 195, 224]. В одном из последних исследований по изучению влияния ЛС на клиническое состояние, структуру камер сердца и диастолическую функцию ЛЖ у больных с очень низкой фракцией выброса (ФВ30 %) в период острой декомпенсации сердечной недостаточности было показано положительное влияние ЛС на сократительную и диастолическую функции ЛЖ, сохраняющееся в течение 6 месяцев [129].
При ИМ обоснованием для назначения ЛС служит его кардиопротективный эффект и влияние на зоны ишемизированного и «оглушенного» миокарда, что связано с открытием АТФ-чувствительных калиевых каналов в митохондриях кардиомиоцитов [127, 162, 239]. Важно, что применение ЛС не сопровождается увеличением концентрации внутриклеточного кальция и повышением потребления кислорода, не приводит к изменениям миокардиальной элекрофизиологии и сердечного ритма [21, 160, 192, 238]. Антистанинг-эффект ЛС был доказан в двойном слепом рандомизированном исследовании, которое было проведено у пациентов с острым ИМ [275]. Введение ЛС через 10 минут после успешного ЧКВ привело к улучшению функции оглушенного миокарда, что было подтверждено значительным уменьшением числа гипокинетических сегментов в стенке ЛЖ по сравнению с плацебо (р=0,016) [101, 275]. Кардиопротективный эффект ЛС в будущем может найти свое применение для обеспечения прекондиционирования миокарда. Так, в проспективном слепом экспериментальном лабораторном исследовании сердец самцов крыс Wistar было доказано, что ЛС обеспечивает прекондиционирование миокарда путем активации митохондриальных многоцепочечных Ca2+-чувствительных калия-каналов (mBKCa) и приводит к уменьшению размера ИМ. При контроле размер инфаркта животного составлял 58±7 %, а левосимендан уменьшал размер инфаркта до 30±7 % (р 0,05) [240].
Основные исследования, посвященные нормативной клинической разработке левосимендана, включали около 3500 пациентов с острым прогрессирующим течением ХСН и представлены в таблице 1. Перед началом инфузии нагрузочная доза ЛС составила 3–36 мкг/кг.
Кроме того, проводился еще ряд исследований по выбору оптимального режима дозирования [216].
В регистре ALARM-HF изучали эффективность лечения ЛС в восьми странах [268]. Результаты анализа показали, что у пациентов, получавших инотропные средства внутривенно (25,9 %), отмечена высокая внутрибольничная смертность, в сравнении с пациентами, не получавшими инотропных средств (5,2 %) (р 0,0001). При этом проведенный далее сравнительный анализ результатов введения ЛС или катехоламинов показал, что применение ЛС приводило к значимому снижению риска внутрибольничной смертности (ОР=0,25; 95 % ДИ 0,07–0,85) [268].
В плацебо-контролируемом двойном слепом рандомизированном исследовании RUSSLAN изучалась безопасность ЛС при левожелудочковой недостаточности на фоне ИМ [73, 265]. Всего 504 пациента были включены в исследование в течение 5 дней после ИМ и рандомизированы в группы ЛС или плацебо [65, 73]. В течение 6 месяцев смертность была ниже в группе, получившей ЛС [265]. В исследовании LIDO со включением 203 пациентов проводилось сравнение ЛС с добутамином, и также были выявлены преимущества ЛС по влиянию на смертность, сохранявшиеся в течение 6 месяцев после инфузии [198]. Однако эти данные в обоих исследованиях были получены ретроспективно, и изначально их оценка не планировалась.
Первым клиническим исследованием, специально спланированным для оценки влияния ЛС на смертность через месяц, 6 месяцев и год после введения, стало плацебо-контролируемое исследование CASINO, в которое включались пациенты с ХСН и очень низкой ФВ ЛЖ. Это исследование было прекращено досрочно, после включения 299 пациентов, в связи с явными преимуществами ЛС по сравнению с плацебо – смертность в течение 6 месяцев составила 15,3 % vs 39,6 % (р=0,04). Однако малое число включенных больных, большое количество выбывших являются существенными ограничениями проведенного исследования [233]. Хотя мета-анализ небольших исследований показал, что левосимендан связан с лучшим результатом, чем добутамин, более крупные сравнительные испытания не подтвердили это наблюдение [197, 283].
Более крупные исследования REVIVE и SURVIVE не подтвердили полученные ранее результаты [183, 189, 227]. Хотя в исследовании SURVIVE при анализе подгрупп с ЛС у пациентов с острой декомпенсацией ХСН, получавших БАБ, показатели смертности в сравнении с добутамином были меньше, что послужило основанием для рекомендации класса II b в пользу ЛС [228]. Последующий мета-анализ показал, что у тех пациентов, у кого в анамнезе были признаки СН, показатели смертности также были ниже в подгруппе с ЛС при применении его низких доз (р=0,046) [196]. Следовательно, применяемые дозы ЛС могут существенно влиять на результаты исследований. В связи с этим в 2018 г. началось исследование LeoDOR, цель которого – выяснить эффективность и безопасность прерывистой терапии левосименданом. Основные особенности LeoDOR включают использование двух схем лечения для оценки влияния разных расписаний и доз ЛС в течение 12-недельной фазы лечения, запланированный анализ жестких конечных точек (смерть, трансплантация сердца, имплантация желудочкового поддерживающего устройства) [261].
Особенности атеросклеротического поражения экстракраниальных артерий и факторы, связанные с проявлениями церебральной ишемии у пациентов с инфарктом миокарда, осложненным левожелудочковой недостаточностью и ассоциированным с хронической ишемией головного мозга
Сосудистые заболевания головного мозга, согласно данным З. А. Суслиной и соавторов [110], наряду с коронарной болезнью сердца продолжают оставаться важнейшей медико-социальной проблемой, что обусловлено их высокой долей в структуре заболеваемости и смертности, значительными показателями временной нетрудоспособности и инвалидности [44, 104, 111]. Очевидно, что стратегия борьбы с инсультом и инфарктом миокарда имеет не только технологические, но и идеологические пробелы, восполнить которые призвано такое интегративное направление медицины, как кардионеврология, подразумевающая объединение стратегий лечения и профилактики острых форм ИБС и ХИГМ и нуждающаяся в уточнении факторов, взаимоотягощающих течение и прогноз этих заболеваний [19, 34, 111].
В настоящем исследовании в соответствии с клинико-анамнестическими данными после осмотра ангионевролога было выделено три группы больных с ХИГМ (рисунок 4):
1. Малосимптомная группа (с ХИГМ I степени).
2. Пациенты с ХИГМ II степени.
3. Пациенты с ХИГМ III степени (ОНМК в анамнезе).
У большинства пациентов исследуемой группы выявлялись признаки ХИГМ II степени, малосимптомное течение ХИГМ выявлялось у 20,9 %, и еще 11,5 % перенесли ОНМК. Результаты теста MMSЕ показали, что степень когнитивного дефицита соответствовала установленной стадии ХИГМ: в группе с ХИГМ I – 25 (24;27) баллов (норма), в группе с ХИГМ II – 25 (24;26) баллов (норма) и в группе с ХИГМ III – 23,5 (21;25) балла – легкие дементные нарушения (р2-3=0,006, р1-3=0,017). По результатам теста цифровой последовательности (ТЦП) медиана времени в группе с ХИГМ I составила 60 (56; 68) сек., в группе с ХИГМ II – 101,5 (96;116) сек. и в группе с ХИГМ III– 151,5 (146;154) сек. (р=0,0001), что также соответствовало установленной стадии заболевания. Известно, что тест MMSE не позволяет выявить легкие случаи нарушения когнитивных функций и недостаточно чувствителен для оценки динамики [110]. Этот факт подтверждает отсутствие различий по результатам MMSE между группами ХИГМ I и ХИГМ II и оправдывает дополнительное применение ТЦП.
По результатам ЦДС БЦА в исследуемой группе преобладали пациенты с нестенозирующим односторонним атеросклерозом ВСА или с утолщением ТИМ (100 %), пациентов с гемодинамически значимыми стенозами БЦА выявлено не было (таблица5).
Ранее считалось, что только выраженные стенозы и окклюзии ВСА обладают гемодинамической значимостью, которая возрастает в условиях многососудистого поражения [263]. Последующие исследования показали, что степень каротидного стеноза может не соответствовать тяжести гемодинамических нарушений в бассейне стенозированной артерии, так как иногда даже полная окклюзия ВСА не приводит к развитию церебральной ишемии. С другой стороны, у пациентов без гемодинамически значимых поражений экстракраниальных артерий в ряде случаев возникают ишемические инсульты, таким образом, нет прямой зависимости между степенью стеноза магистральных артерий и клиническими проявлениями ХИГМ [67].
Сегодня не вызывает сомнений тот факт, что атеросклероз часто поражает одновременно несколько сосудистых бассейнов, являясь системным процессом.
По данным литературы [1], в 33–37 % наблюдений патология сонных артерий сочетается с атеросклерозом венечных артерий, а у 25–70 % больных с сосудистыми поражениями головного мозга обнаруживались изменения перфузии миокарда [1]. Сама сосудистая система мозга является самостоятельным органом-мишенью для развития атеросклеротических бляшек или утолщения комплекса интима-медиа. Выявленные по результатам ультразвукового исследования изменения в экстракраниальных артериях в виде деформации артерии, наличия атеросклеротической бляшки или изменение стенки сосуда могут использоваться как скрининг для необходимости исследования коронарных артерий [3].
В настоящей работе КИМ у всех пациентов составил более 1,0 мм. Частота выявления внекоронарных атеросклеротических бляшек (экстракраниальных или в артериях нижних конечностей) составила 55,5 %, во всех случаях – гемодинамически незначимых, при этом только у 11,5 % выявлялось поражение всех трех сосудистых бассейнов (рисунок 5). Похожие данные встречаются в ряде исследований, дизайн которых основывался на ЦДС артерий у пациентов с ИБС и наличием гемодинамически значимого поражения КА, по данным КАГ [3, 94, 169].
Дальнейшем была проанализирована связь тяжести клинических проявлений ХИГМ с результатами ультразвукового исследования внекоронарных артерий (рисунок 6).
Полученные результаты показали, что при отсутствии стенозирующего поражения экстракраниальных артерий нестенозирующие бляшки, поражение артерий нижних конечностей и, соответственно, поражение трех сосудистых бассейнов значимо чаще выявлялись в группе с ХИГМ III (р=0,001). Таким образом, мультифокальность атеросклеротического процесса была более выражена при тяжелом течении ХИГМ.
Можно сделать предположение о значительном вкладе кардиальной патологии в развитие признаков хронической ишемии головного мозга у пациентов без гемодинамически значимого экстракраниального атеросклероза. Для проверки этого предположения были проанализированы частота выявления сердечно-сосудистых факторов риска, тяжесть ИБС в анамнезе и степень поражения коронарного русла в группах с различной степенью выраженности ХИГМ (таблица 6).
Полученные результаты демонстрируют значимую зависимость клинической тяжести ХИГМ с наличием АГ, гиперхолестеринемии, стенокардии, ИМ и ХСН в анамнезе и с поражением трех сосудистых бассейнов. Данные литературы также свидетельствуют о том, что частота выявления мультифокального атеросклероза связана с частотой развития ИМ и инсультов у этих пациентов [153, 282].
Не было выявлено связи степени ХИГМ с наличием СД, курением, локализацией ИМ и тяжестью поражения коронарного русла. Во всех трех группах преобладали пациенты с многососудистым поражением коронарных артерий, которое в целом выявлялось у большинства пациентов исследуемой когорты – 119 (81,5 %). Полученные результаты соответствуют данным литературы о том, что при поражении БЦА у пациентов с ИБС обычно выявляется множественное поражение КА [94, 153]. Частота встречаемости сочетанного поражения коронарных и экстракраниальных артерий выше у пациентов после перенесенного инфаркта миокарда, осложненного левожелудочковой недостаточностью со сниженной фракцией выброса [94].
Итак, в группе пациентов с ИМ, осложненным СН и ассоциированным с хронической ишемией головного мозга, более чем у половины больных выявляются признаки внекоронарного атеросклероза и многососудистое поражение коронарного русла. При этом гемодинамически значимое поражение экстракраниальных артерий отсутствует у всех пациентов. Полученные результаты свидетельствуют о том, что даже начальные признаки атеросклеротического поражения сосудов головного мозга имеют большое значение для развития или декомпенсации ХИГМ и ОНМК у пациентов с ИБС, то есть существует связь между мультифокальным атеросклерозом и клиническими проявлениями ишемии головного мозга, отражающая активность атеросклеротического процесса. Таким образом, очевидна необходимость комплексного подхода в ранней диагностике и лечении ХИГМ у пациентов с ИМ как проявления мультифокального поражения артерий, причем на ранних стадиях ее развития.
Значение однократного введения кальциевого сенситизатора левосимендана у пациентов с инфарктом миокарда, осложненным сердечной недостаточностью и ассоциированным с хронической ишемией головного мозга, для отдаленного прогноза
Несмотря на широкое внедрение методов коронарной реваскуляризации и достигнутые существенные успехи в снижении госпитальной и 30-дневной летальности при остром ИМ, частота неблагоприятных отдаленных исходов остается высокой, особенно у пациентов с систолической дисфункцией левого желудочка, даже на фоне трехкомпонентной нейрогуморальной блокады ингибиторами ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, БАБ и АМКР [6, 29, 51, 93, 262]. Систолическая дисфункция ЛЖ, развивающаяся после ИМ, является основной причиной СН с низкой ФВ ЛЖ и приводит к системному нарушению кровообращения, в том числе головного мозга, что способствует развитию и усугублению ХИГМ [56]. Таким образом, ХИГМ у пациентов с систолической дисфункцией ЛЖ ишемического генеза может быть обусловлена как нарушением перфузии мозга как на фоне синдрома малого выброса, так и наличием атеросклеротического поражения брахиоцефальных артерий [76]. При этом, показывают данные литературы, наличие выраженного каротидного стеноза не является обязательным [3, 94, 173]. В любом случае наличие цереброваскулярной патологии способно дополнительно ухудшить прогноз у пациентов после перенесенного ИМ [1, 5, 77, 142]. Таким образом, поиск лекарственных препаратов и методов, способных улучшить прогноз у пациентов с ИМ, низкой ФВ ЛЖ и сопутствующей ХИГМ, является весьма важным [143].
В исследуемых группах на госпитальном этапе умерло 5 (2,7 %) пaциентов, причиной смерти был рецидив инфаркта миокарда. В оценку годового прогноза исследуемой группы вошло 167 (91,7 %) пациентов, из них 48 (97,9 %) из группы I и 119 (89,5 %) – из группы II. Эти группы были так же, как и на госпитальном этапе, разделены на подгруппы: 1-я и 3-я – 30 (62,5 %) и 69 (58 %) соответственно – только с утолщением КИМ; 2-я и 4-я подгруппы – 18 (37,3 %) и 50 (42 %) соответственно – с наличием стенозов БЦА.
При анализе частоты встречаемости и структуры конечных точек (КТ), развившихся в течение первого года после ИМ, выявлено, что в целом КТ регистрировались чаще у пациентов, не получавших ЛС на госпитальном этапе по сравнению с пациентами, которым ЛС вводился. Так, в группе I всего зарегистрировано 54 КТ, что в среднем составило 1,125 на пациента, а в группе II – 86 КТ, что составило 0,72 на пациента (р=0,0002). Таким образом, КТ и комбинированные КТ значимо чаще регистрировались в контрольной группе. Повторные госпитализации по сердечно-сосудистой причине и острая декомпенсация ХСН значимо реже встречались среди пациентов, получивших ЛС (таблица 21).
При анализе КТ в подгруппах выявлено, что благоприятное влияние ЛС на прогноз реализуется независимо от степени выраженности экстракраниального атеросклероза, а наличие даже гемодинамически незначимого церебрального атеросклероза ухудшает годовой прогноз при ИМ, что соответствует многочисленным данным литературы [1, 5, 29, 77, 141].
Так, вне зависимости от введения ЛС наибольшее количество жестких КТ выявлено у пациентов 2-й и 4-й подгрупп, имеющих атеросклеротические бляшки в экстракраниальных артериях, по сравнению с пациентами 1-й и 3-й подгрупп только с утолщением КИМ (таблица 22). При анализе отдельных КТ выявлена та же закономерность: эпизоды декомпенсации ХСН, случаи смерти и инсульты выявлялись значимо чаще в подгруппах с наличием атеросклеротических бляшек.
Полученные данные совпадают с данными проспективного исследования CAFES-CAVE [173], согласно которому у пациентов без клинических проявлений ССЗ и у пациентов с развившимся ИМ была выявлена значимая связь между увеличением степени стенозов БЦА и частотой развития осложнений. Так, утолщение КИМ в брахиоцефальных артериях сопряжено с низким риском развития сердечно-сосудистых осложнений, наличие нестенозирующей каротидной АСБ повышает риск сердечно-сосудистых осложнений, а гемодинамически значимые поражения БЦА говорят о высоком риске [28, 68].
В целом полученные результаты, свидетельствующие о более благоприятном течении годового постинфарктного периода у пациентов, получивших в стационаре ЛС по поводу левожелудочковой сердечной недостаточности, являются ожидаемыми и вполне объясняются антистанинг-эффектом ЛС, направленным на долгосрочное улучшение систолической функции ЛЖ и, соответственно, церебрального кровотока [166].
С целью выявления клинико-анамнестических факторов, связанных с неблагоприятным годовым прогнозом у пациентов после перенесенного ИМ, осложненного левожелудочковой недостаточностью и ассоциированного с ХИГМ, были проведены однофакторный и многофакторный логистический регрессионный анализ.
Однофакторный анализ выявил факторы, связанные с годовой летальностью, в исследуемой когорте больных, которыми явились: ОНМК в анамнезе с высокой степенью вероятности и поражение трех артериальных бассейнов (р=0,049) (таблица 23).
Для определения наиболее значимых предикторов годовой летальности в исследуемой когорте больных был проведен многофакторный логистический регрессионный анализ по Коксу (метод пошагового включения на основе максимального правдоподобия), оставляющий в качестве факторов только наиболее значимые, и таким фактором с высокой степенью достоверности оказалось ранее перенесенное ОНМК: ОР 7,33 (95 % ДИ 1,97-27,32), р=0,003 (таблица 24).
Таким образом, очевидно, что наличие перенесенного ОНМК существенно ухудшает выживаемость пациентов с ИМ, осложненным левожелудочковой недостаточностью, что делает необходимым разработку особых стратегий лечения, последующего наблюдения и профилактики в этой когорте больных. Введение ЛС на госпитальном этапе не оказало влияния на выживаемость больных в течение года.
С целью выявления клинико-анамнестических факторов, связанных с риском развития жестких конечных точек у пациентов после перенесенного ИМ, осложненного левожелудочковой недостаточностью и ассоциированного с ХИГМ, был проведен однофакторный анализ в группах с КТ и без КТ (таблица 25).
Однофакторный анализ выявил факторы, связанные с риском развития КТ в течение года в исследуемой когорте пациентов, которыми явились (в порядке уменьшения значимости): наличие каротидной АСБ, ОНМК в анамнезе, поражение трех артериальных бассейнов. Напротив, назначение ЛС оказало значительное положительное прогностическое влияние: ОШ=0,3 (95 % ДИ 0,15– 0,61, р=0,001), также как и выполнение ЧКВ.
Для определения наиболее значимых предикторов неблагоприятного годового прогноза был проведен регрессионный анализ по Коксу (таблица 26). Регрессионная модель риска развития комбинированной КТ в течение года подтвердила снижение годового риска после введения ЛС: ОР=0,32 (95 % ДИ 0,2– 0,52), р=0,0001.
Другими факторами, наиболее значимо ухудшающими прогноз в данной группе, оказались: инсульт в анамнезе – ОР=1,92 (95 % ДИ 1,09-3,38), р=0,025, наличие каротидной атеросклеротической бляшки – ОР=2,12 (95 % ДИ 1,34-3,37), р=0,001 и невыполнение ЧКВ ОР=0,6 (95 % ДИ 0,38-0,95), р=0,03.
Прогностическая способность полученной регрессионной модели была оценена с помощью ROC-кривой, площадь под которой составила 0,612 (0,523; 0,702) (рисунок 10).
Долгосрочный прогностический аспект очень важен как для понимания социальной значимости заболевания, так и для оценки эффективности лечебно-реабилитационных мероприятий. Данных по выживаемости и течению отдаленного постинфарктного периода у пациентов, перенесших ИМ, в том числе с низкой ФВ ЛЖ, при наличии ХИГМ в анамнезе в литературе найти не удалось.
В настоящем исследовании был проведен анализ выживаемости пациентов, частоты развития и структуры жестких КТ в течение 9 лет после индексного ИМ. Из 156 живых пациентов, вошедших в анализ 9-летнего этапа наблюдения, удалось получить данные о 139 (78,5 %) пациентах, из них умерших – 59 (42,4 %), живых – 80 (57,6 %). 17 пациентов были потеряны для наблюдения, что является ограничением проведенного анализа.