Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы 11
1.1. Эпидемиология острой сердечной недостаточности 11
1.2. Острый кардиоренальный синдром тип I 12
1.3. Острое повреждение почек 13
1.4. Биомаркеры острого повреждения почек 16
1.4.1. Липокалин, ассоциированный с желатиназой нейтрофилов 16
1.4.2. Молекула повреждения почек-1 19
1.4.3. Ангиотензиноген 20
1.4.4. Цистатин C – функциональный маркер 21
1.5. Дуплексное сканирование почечных артерий – визуализирующий метод исследования почек 22
1.6. Медикаментозная терапия острой сердечной недостаточности на основе клинического профиля на ранней стадии 23
1.6.1. Роль изосорбида динитрата, серелаксина, левосимендана в медикаментозной терапии у пациентов с острой декомпенсацией хронической сердечной недостаточности 24
Глава 2. Материалы и методы исследования 32
2.1. Общая характеристика пациентов 32
2.2. Дизайн исследования 35
2.3. Методы исследования 40
2.3.1 Общеклинические методы исследования 40
2.3.2 Инструментальные методы исследования 40
2.3.3 Лабораторная диагностика 42
2.3.4. Диагностика острого повреждения почек 44
2.3.5. Диагностика хронической болезни почек 45
2.4. Статистическая обработка данных 46
Глава 3. Результаты собственных исследований 48
3.1. Характеристика пациентов, включенных в исследование 48
3.2. Распространенность острого повреждения почек у пациентов с острой декомпенсацией хронической сердечной недостаточности 50
3.2.1. Варианты течения острого повреждения почек у пациентов с острой декомпенсацией хронической сердечной недостаточности 51
3.3. Биомаркеры в ранней диагностике острого повреждения почек 53
3.4. Высокочувствительный тропонин T, N-терминальный фрагмент прогормона мозгового натрийуретического пептида, высокочувствительный С-реактивный белок в диагностике острого повреждения почек 56
3.5. Диагностика острого повреждения почек при проведении дуплексного сканирования почечных артерий 59
3.6. Влияние серелаксина, изосорбида динитрата, левосимендана и стандартной терапии на клинико-гемодинамические, лабораторные показатели и параметры почечной гемодинамики у пациентов с острой декомпенсацией хронической сердечной недостаточности 61
3.6.1. Влияние серелаксина, изосорбида динитрата, левосимендана и стандартной терапии на клинико-гемодинамические показатели за время госпитализации 65
3.6.2. Влияние серелаксина, изосорбида динитрата, левосимендана и стандартной терапии на динамику биомаркеров: N-терминального фрагмента прогормона мозгового натрийуретического пептида, высокочувствительного тропонина T и высокочувствительног С-реактивного белка 72
3.6.3. Влияние серелаксина, изосорбида динитрата, левосимендана и стандартной терапии на динамику биомаркеров острого повреждения почек 76
3.6.4. Влияние серелаксина, изосорбида динитрата, левосимендана и стандартной терапии на показатели функции почек и электролиты 85
3.6.5 Влияние серелаксина, изосорбида динитрата, левосимендана и стандартной терапии на параметры почечной гемодинамики при проведении дуплексного сканирования почечных артерий 93
3.7. Взаимосвязь между маркерами острого повреждения почек и сопутствующей патологией, клинико-функциональными, лабораторными показателями, параметрами почечной гемодинамики 97
3.7.1. Взаимосвязь между биомаркерами 97
3.7.2. Взаимосвязь между биомаркерами и клинико-функциональными показателями 98
3.7.3. Взаимосвязь между биомаркерами с показателями функции почек и другими лабораторными показателями 99
3.7.4. Взаимосвязь между показателями почечной гемодинамики с клинико-функциональными показателями и сопутствующей патологией 101
3.7.5. Взаимосвязь между показателями почечной гемодинамики и биомаркерами 102
3.7.6. Взаимосвязь между показателями почечной гемодинамики с показателями функции почек и другими лабораторными показателями 103
3.8. Однофакторный регрессионный анализ 104
3.9. Многофакторный регрессионный анализ 105
Глава 4. Обсуждение результатов 108
Заключение 118
Выводы 121
Практические рекомендации 123
Список сокращений и условных обозначений 124
Список литературы 124
Приложения 143
- Липокалин, ассоциированный с желатиназой нейтрофилов
- Биомаркеры в ранней диагностике острого повреждения почек
- Влияние серелаксина, изосорбида динитрата, левосимендана и стандартной терапии на показатели функции почек и электролиты
- Многофакторный регрессионный анализ
Липокалин, ассоциированный с желатиназой нейтрофилов
Одним из наиболее ранних маркеров, выявляемых в крови и моче у пациентов с ОПП, является NGAL, также известен как сидерокалин или липокалин 2, или 24p3, принадлежит к семейству липокалинов [35; 131]. NGAL представляет собой гликопротеин, состоящий из 178 аминокислот [96]. NGAL существует в трех различных формах: мономер с 25 кДа, гомодимер с 45kDa, и конъюгированный с желатиназой (матриксной металлопротеиназой 9) в качестве гетеродимера с 135 кДа [40; 77; 96]. Первоначально NGAL был обнаружен как важный компонент антимикробного врожденного иммунитета [115; 144] и признан белком острой фазы [57; 131]. Основной бактериостатической функцией NGAL является его связывания бактериальных сидерофоров (небольшие молекулы, которые связывают железо). В дополнение к бактериостатическому эффекту, NGAL обладает антиоксидантным действием [144], благодаря связыванию железа. Кроме того, он может выступать в качестве фактора роста, регулирующего апоптоз [115] и дифференцировку клеток [35]. Дополнительно, есть данные, подтверждающие роль NGAL в качестве регулятора эпителиального фенотипа, индуцирующего образование эпителия почек [29]. Функции NGAL при развитии повреждений ренального эпителия являются восстановление эпителия и предотвращение дальнейшего развития ОПП. При развитии ОПП повышается синтез NGAL в крови из-за резко выраженной экспрессии мРНК NGAL в печени и легких; другими источниками NGAL в крови могут быть нейтрофилы, макрофаги и другие клетки иммунной системы. При этом снижение СКФ может привести к его накоплению в системном кровотоке [89], и возросшей реабсорбцией данного белка в проксимальных канальцах, осуществляемой по механизму мегалин-опосредованного эндоцитоза. Одновременно при ОПП в дистальных частях нефрона, т.е. в толстом сегменте восходящей части петли Генле и собирательных трубочках происходит локальный синтез de novo мочевого NGAL (uNGAL) [154] и выход в мочу. uNGAL экспрессируется пропорционально степени ОПП. При повреждении ренальных канальцев происходит повышение sNGAL в 7-15 раз, uNGAL в 25-1000 раз [5].
В ряде исследований показано, что NGAL производится в почках после ишемического или нефротоксического повреждения [21; 86]. NGAL может быть обнаружен в крови пациентов с ОПП в течение 2 часов [24; 75] и достигать пика примерно через 6 часов после ОПП. Максимальные концентрации могут быть устойчивыми в течение пяти дней [22; 178].
NGAL более эффективен в прогнозировании ОПП по сравнению с креатинином [53], так как повышение концентрации NGAL в крови опережает повышение SCr на 48-72 часа [91].
Однако по данным некоторых исследований выводы относительно потенциальной ценности NGAL в крови в качестве раннего маркера ухудшения функции почек противоречивы [20; 23; 25; 33; 100; 114; 125; 150; 171].
В исследование T. Breidthardt и соавторов, в которое были включены 207 пациентов с ОСН, концентрации NGAL в крови не адекватно прогнозировали ОПП у пациентов с ОСН [33]. Также в исследование AKINESIS (Acute Kidney Injury Ngal Evaluation of Symptomatic heart faIlure Study), в которое были включены 927 пациентов с ОСН, NGAL в крови не превосходил SCr для прогнозирования ухудшения функции почек и неблагоприятных исходов во время госпитализации [103]. В исследование K. Damman и соавторов, в которое были включены 1447 пациентов с ОДХСН, NGAL в крови не обеспечивал дополнительной клинически значимой информации о развитии ОПП у пациентов с ОДХСН [51].
В противоположность этому, в исследование A. Palazzuoli и соавторов, в которое были включены 179 пациентов с ОСН, AUC NGAL для прогнозирования ухудшения функции почек составлял 0,82, при отрезном значении NGAL в крови 134 нг/мл с высокой чувствительностью 92%, специфичностью 71%. Концентрация NGAL больше чем 130 нг/мл была связана с неблагоприятными событиями в течение 6 месяцев [125]. В исследование M. Alvelos и соавторов, в которое были включены 119 пациентов с ОСН, при отрезном значении NGAL в крови 170 нг/мл прогнозировал развитие КРС тип I с отрицательной прогностической ценностью 100% в течение 48 – 72 часов [23].
NGAL в крови тесно связан с клубочковой фильтрацией, о чем свидетельствует его корреляции с СКФ и креатинином. Tакже NGAL коррелирует с С-реактивным белком и показателями анемии [149].
Увеличение sNGAL наблюдалось у пациентов с обострением хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ), тяжелого панкреатита, воспалительного заболевания кишечника [67], также при ХБП и онкологии [33; 77]. Однако, рост NGAL в крови при этих заболеваниях намного меньше, чем при ОПП [49]. Повышение uNGAL отмечалось при лейкоцитурии, независимо от типа протеинурии. Таким образом, диагностическая точность uNGAL может быть значительно уменьшена у пациентов с лейкоцитурией [77].
Повышенная концентрация NGAL в крови является независимым предиктором неблагоприятного кратковременного прогноза у пациентов с ОСН [104]. Так, в исследование M. Alvelos и соавторов, в которое были включены 121 пациент с ОСН, отмечали, что концентрация NGAL в крови больше чем 167,5 нг/мл была связана с 2,7-кратным увеличением риска летальности в течение 3 месяцев [24]. NGAL – биомаркер ОПП и ХБП, но его корреляция с атеросклерозом и воспалением может сделать его полезным биомаркером для прогнозирования исходов у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями [80].
Биомаркеры в ранней диагностике острого повреждения почек
У пациентов с ОДХСН при поступлении исследованы биомаркеры ОПП (sNGAL, sCysC, uKIM-1, uAGT). У пациентов с ОПП выявлены повышенные sNGAL, sCysC, uKIM-1, uAGT по сравнению с пациентами без ОПП (все p 0,001)) (Таблица 5).
Для оценки диагностической ценности определения данных биомаркеров в диагностике ОПП был проведен ROC-анализ (Рисунки 6-10).
По данным ROC-анализа площадь под кривой sNGAL=0,833, sCysC=0,823, uAGT=0,829, uKIM-1=0,782. При отрезном значении sNGAL равном 157,35 нг/мл чувствительность и специфичность составили 82,8% и 74,2% соответственно. При отрезном значении sCysC равном 1364,0 нг/мл чувствительность и специфичность составили 79,3% и 74,2% соответственно. При отрезном значении uAGT равном 14,31 нг/мл чувствительность и специфичность составили 82,8% и 77,4% соответственно. При отрезном значении uKIM-1 равном 1,81 нг/мл чувствительность и специфичность составили 75,9% и 74,2% (Таблица 6).
Таким образом, у пациентов с ОДХСН и ОПП при поступлении выявлены повышенные sNGAL, sCysC, uKIM-1 и uAGT. По данным ROC-анализа площадь под кривой sNGAL=0,833, sCysC=0,823, uAGT=0,829, uKIM-1=0,782. Полученные отрезные значения данных биомаркеров обладали хорошей чувствительностью и специфичностью. Данные биомаркеры могут использоваться в ранней диагностике ОПП у пациентов с ОДХСН.
Влияние серелаксина, изосорбида динитрата, левосимендана и стандартной терапии на показатели функции почек и электролиты
В группах серелаксина и левосимендана после инфузии наблюдалось значимое снижение SCr (Рисунок 26) (в группе серелаксина c 103,0 [86,6; 145,7] мкмоль/л до 89,2 [72,9; 108,0] мкмоль/л (p = 0,001), в группе левосимендана c 103,4 [79,7; 137,3] мкмоль/л до 93,0 [71,6; 105,0] мкмоль/л (p = 0,005), что значимо отличало данные группы от группы стандартной терапии (при сравнении с группой серелаксина (p = 0,003), с группой левосимендана (p = 0,004)). В группе стандартной терапии в течение 48 часов с момента поступления наблюдалась тенденция к повышению SCr с 103,8 [85,2; 146,5] мкмоль/л до 104,7 [96,6; 145,0] мкмоль/л (p = 0,650). В группе изосорбида динитрата после инфузии отмечалась тенденция к снижению SCr c 101,8 [75,5; 139,0] мкмоль/л до 98,7 [82,8; 117,8] мкмоль/л (p = 0,532). Между тем, при сравнении групп изосорбида динитрата и стандартной терапии статистически значимых различий SCr выявлено не было (p = 0,141).
На момент выписки по сравнению с исходными значениями в группах серелаксина и левосимендана отмечалось значительное снижение SCr (в группе серелаксина (p = 0,008), в группе левосимендана (p = 0,009)), что значимо отличало данные группы от группы стандартной терапии (при сравнении с группой серелаксина (p = 0,014), с группой левосимендана (p = 0,034)). Как в группе стандартной терапии (p = 0,865) и в группе изосорбида динитрата (p = 0,820), так и при сравнении этих двух групп (p = 0,395) значимых изменений SCr выявлено не было.
Через 6 месяцев во всех группах значимых изменений SCr по сравнению с исходными значениями выявлено не было (в группе серелаксина (p = 0,691), в группе изосорбида динитрата (p = 0,433), в группе левосимендана (p = 0,551), в группе стандартной терапии (p = 0,594)). Также не было отмечено значимых различий SCr при сравнении группы исследуемого препарата и группы стандартной терапии (все p 0,05).
Одновременно в группах серелаксина и левосимендана после инфузии отмечалось значимое увеличение СКФ (в группе серелаксина с 65,9 [43,7; 80,6] до 77,2 [64,3; 94,7] мл/мин/1,73м2 (p = 0,002), в группе левосимендана с 65,4 [45,2; 99,2] мл/мин/1,73м2 до 76,5 [64,0; 94,3] мл/мин/1,73м2 (p = 0,008)), что значимо отличало данные группы от группы стандартной терапии (при сравнении с группой серелаксина (p = 0,003), с группой левосимендана (p = 0,004)). В группе стандартной терапии в течение 48 часов с момента поступления наблюдалась тенденция к снижению СКФ с 64,8 [39,8; 81,6] мл/мин/1,73м2 до 62,3 [43,3; 70,6] мл/мин/1,73м2 (p = 0,460). В группе изосорбида динитрата после инфузии отмечалась тенденция к увеличению СКФ с 65,7 [49,8; 96,0] мл/мин/1,73м2 до 69,8 [56,8; 86,1] мл/мин/1,73м2 (p = 0,691). Тем не менее, при сравнении групп изосорбида динитрата и стандартной терапии статистически значимых различий СКФ выявлено не было (p = 0,101).
На момент выписки по сравнению с исходными значениями сохранялась та же динамика, а именно в группах серелаксина и левосимендана отмечалось значительное увеличение СКФ (в группе серелаксина (p = 0,020), в группе левосимендана (p = 0,011)), что значимо отличало данные группы от группы стандартной терапии (при сравнении с группой серелаксина (p = 0,020), с группой левосимендана (p = 0,024)). В группе изосорбида динитрата наблюдалась лишь тенденция к увеличению СКФ (p = 0,776), а в группе стандартной терапии отмечалась тенденция к снижению СКФ (p = 0,733). Между тем, при сравнении групп изосорбида динитрата и стандартной терапии статистически значимых различий СКФ отмечено не было (p = 0,290).
Через 6 месяцев во всех группах значимых изменений СКФ по сравнению с исходными значениями выявлено не было (в группе серелаксина (p = 0,691), в группе изосорбида динитрата (p = 0,363), в группе левосимендана (p = 0,551), в группе стандартной терапии (p = 0,826)). Также не было отмечено значимых различий СКФ при сравнении группы исследуемого препарата и группы стандартной терапии (все p 0,05) (Рисунок 27).
Вместе с тем в группе левосимендана после инфузии наблюдалось значимое снижение концентрации мочевины в крови с 8,9 [6,6; 11,5] ммоль/л до 7,2 [5,2; 9,5] ммоль/л (p = 0,015), что значимо отличало данную группу от группы стандартной терапии (p = 0,020). Как в группе стандартной терапии в течение 48 часов с момента поступления (р = 0,776), так и в группах серелаксина (р = 0,363) и изосорбида динитрата (p = 0,887) после инфузии значимых изменений концентраций мочевины выявлено не было. При сравнении группы стандартной терапии как с группой серелаксина (p = 0,171), так и с группой изосорбида динитрата (р = 0,101) статистически значимых различий концентраций мочевины отмечено не было. На момент выписки в группе левосимендана наблюдалось значительное снижение концентрации мочевины по сравнению с исходными значениями (p = 0,036), что значимо отличало данную группу от группы стандартной терапии (p = 0,028). В группе стандартной терапии (p = 0,776), так и в группах серелаксина (p = 0,820) и изосорбида динитрата (p = 0,105) значимых изменений концентраций мочевины выявлено не было. При сравнении группы стандартной терапии как с группой серелаксина (p = 0,520), так и с группой изосорбида динитрата (p = 0,480) статистически значимых различий концентраций мочевины отмечено не было.
Через 6 месяцев во всех группах значимых изменений концентраций мочевины по сравнению с исходными значениями выявлено не было (в группе серелаксина (p = 0,798), в группе изосорбида динитрата (p = 0,529), в группе левосимендана (p = 0,615), в группе стандартной терапии (p = 0,396)). При сравнении группы исследуемого препарата и группы стандартной терапии значимых различий концентраций мочевины выявлено не было (все p 0,05).
Кроме того, в группах серелаксина и левосимендана после инфузии наблюдалось значимое снижение концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови (в группе серелаксина c 535,4 [475,7; 636,2] мкмоль/л до 481,2 [397,0; 590,9] мкмоль/л (p = 0,023), в группе левосимендана c 636,2 [502,9; 773,8] мкмоль/л до 578,3 [442,1; 623,5] мкмоль/л (p = 0,015)), что значимо отличало данные группы от группы стандартной терапии (при сравнении с группой серелаксина (p 0,001), с группой левосимендана (p = 0,019)). В группе стандартной терапии, так и в группе изосорбида динитрата наблюдались тенденции к повышению концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови (в группе стандартной терапии в течение 48 часов с момента поступления с 626,1 [502,8; 782,2] мкмоль/л до 653,2 [548,0; 797,8] мкмоль/л (p = 0,256), в группе изосорбида динитрата после инфузии c 551,3 [478,2; 744,1] мкмоль/л до 577,9 [510,5; 752,3] мкмоль/л (p = 0,069)). При сравнении групп изосорбида динитрата и стандартной терапии статистически значимых различий концентраций мочевой кислоты отмечено не было (p = 0,178). На момент выписки в группах серелаксина и левосимендана отмечались тенденции к снижению концентраций мочевой кислоты по сравнению с исходными значениями (в группе серелаксина (p = 0,281), в группе левосимендана (p = 0,061)). Однако при сравнении групп серелаксина и стандартной терапии наблюдались статистически значимые различия концентраций мочевой кислоты (p = 0,021), а при сравнении групп левосимендана и стандартной терапии статистически значимых различий концентраций мочевой кислоты получено не было (p = 0,165). Как в группе стандартной терапии (p = 0,233) и в группе изосорбида динитрата (p = 0,733), так и при сравнении двух групп (p = 0,494) значимых изменений концентраций мочевой кислоты выявлено не было.
Через 6 месяцев во всех группах значимых изменений концентраций мочевой кислоты по сравнению с исходными значениями отмечено не было (в группах серелаксина и левосимендана (обе p = 0,233), в группе изосорбида динитрата (p = 0,826), в группе стандартной терапии (p = 0,064)) (Таблица 16). Также не было отмечено значимых различий концентраций мочевой кислоты при сравнении группы исследуемого препарата и группы стандартной терапии (все p 0,05).
Многофакторный регрессионный анализ
При включении в многофакторную модель значений биомаркеров ОПП шанс развития ОПП увеличивается при концентрациях биомаркеров ОПП: sNGAL больше, чем 157,35 нг/мл в 13,1 раз (95%ДИ: 1,365-126,431), uKIM-1 больше, чем 1,81нг/мл в 20,6 раз (95%ДИ: 1,802-235,524), uAGT больше, чем 14,31 нг/мл в 32,8 раз (95%ДИ: 2,752-390,110) (Таблица 25).
При включении в многофакторную модель значений биомаркеров NT-proBNP и hsnT шанс развития ОПП при концентрации NT-proBNP больше, чем 4390 пг/мл увеличивается в 4,7 раз (95%ДИ: 1,512-14,686) (Таблица 26).
При включении в общую многофакторную модель значений маркеров sNGAL, uKIM-1, uAGT, NT-proBNP и RI шанс развития ОПП увеличивается при концентрациях биомаркеров ОПП: sNGAL больше, чем 157,35 нг/мл в 21,2 раз (95% ДИ: 1,965-229,188), uKIM-1 больше, чем 1,81 нг/мл в 13,2 раз (95% ДИ: 1,196-145,360), uAGT больше, чем 14,31 нг/мл в 35,8 раз (95% ДИ: 2,802-457,299) (Таблица 27).
Таким образом, с помощью многофакторной логистической регрессии установлено, что наиболее значимыми предикторами ОПП являются биомаркеры (sNGAL, uKIM-1, uAGT) у пациентов с ОДХСН со сниженной систолической функцией ЛЖ.
Проблема межорганных взаимодействий у пациентов с ОДХСН активно изучается и обсуждается [167; 172; 188]. В данной работе проведено исследование частоты выявления ОПП у пациентов, госпитализированных с ОДХСН. ОПП было определено в 48,3% случаев. Высокий риск развития внутрибольничного ОПП отмечался у пациентов с наличием ХБП в анамнезе (63,6% случаев, р 0,001). Наши результаты согласуются с данными ранних проведенных исследований. Q. Zhou и соавторы продемонстрировали, что у пациентов, госпитализированных с ОДХСН (n=1005), частота развития ОПП составила 44,3% случаев. Риск развития ОПП был связан с наличием ХБП в анамнезе [188]. C. Yang и соавторы показали, что у пациентов, госпитализированных с ОДХСН (n=103), частота развития ОПП составила 47,6 % случаев [181].
В нашей работе особый интерес представляет изучение биомаркеров для ранней диагностики ОПП. Исследование биомаркеров повреждения почек при поступлении показали более высокие концентрации sNGAL, sCysC, uKIM-1 и uAGT у пациентов с ОПП по сравнению с пациентами без ОПП (все р 0,001).
Для прогнозирования ОПП был проведен ROC-анализ: AUC sNGAL составил 0,83 (95% ДИ 0,73-0,93); p 0,001, AUC sCysC составил 0,82 (95% ДИ 0,72-0,93); p 0,001, AUC uAGT составил 0,83 (95% ДИ 0,72-0,94); p 0,001, AUC uKIM-1 составил 0,78 (95% ДИ 0,66-0,90); p 0,001. Наши результаты согласуются с ранее опубликованными исследованиями. По данным A. Palazzuoli и соавторов, AUC для концентрации NGAL в крови для прогнозирования ОПП составил 0,83 у пациентов с ОСН (подавляющее число пациентов были представлены ОДХСН – 72%) [125]. В другом исследовании этот показатель составил 0,81 у пациентов с ОСН [126]. М. Nejat и соавторы показали, что AUC для концентрации CysC в крови для прогнозирования ОПП составил 0,80 у пациентов, госпитализированных в ОИТ [116]. Y. Hu и соавторы отмечали, что AUC sCysC для прогнозирования ОПП составил 0,842 у пациентов, госпитализированных в ОИТ [79]. X. Yang и соавторы выявили, что AUC uAGT для прогнозирования ОПП составил 0,84 у пациентов с ОДХСН [182]. В исследовании C. Chen и соавторов, этот показатель составил 0,78 у пациентов с ОДХСН [43]. C. Yang и соавторы отмечали, что AUC uKIM-1 для прогнозирования ОПП составил 0,757 у пациентов с ОДХСН [181].
Наши данные показали, что повышенные sNGAL, sCysC, uAGT и uKIM-1 при поступлении, связаны с повышенным риском последующего развития ОПП у пациентов с ОДХСН. Таким образом, данные биомаркеры могут служить как маркерами, так и предикторами ОПП при ОДХСН.