Введение к работе
Актуальность темы диссертации
На протяжении XX столетия медицина постепенно перешла от декларации приоритета профилактики к формированию профилактической медицины как области медицинской науки и практического здравоохранения. Одной из главнейших проблем профилактической медицины является первичная медицинская профилактика распространенных заболеваний. И суть проблемы, и способы ее решения заключаются в создании методов индивидуального первичного прогноза для всего спектра этих заболеваний [Л.М.Беляева, 1990; Ю.Р.Ковалев, 1990; И.В.Василевский, 1992; Ю.С.Титков, 1994]. На сегодняшний день в контексте решения практических задач медицинской профилактики наиболее эффективным является клинико-генетический подход, который характеризуется хорошо разработанной методологией и технологией прикладных медико-профилактических исследований [М.Е.Вартанян, 1981; Ю.Е.Вельтищев, 1984; В.М.Гипдилис, 1979; В.А.Кошечкин, 1983; В.Н.Ростовцев, 1986; В.И.Трубников, 1987; В.П.Эфроимсон, 1968].
Артериальная гипертензия (АГ) в связи с ее значительной
распространенностью, тяжестью течения, нередко приводящей к длительной
утрате трудоспособности, инвалидизации и смертности лиц трудоспособного
- возраста, занимает одно из первых мест в структуре сердечно-сосудистой
патологии и является актуальной проблемой современной медицины.
Большинство исследователей [М.С.Кушаковский, 1995; L.Beilin et al., 1996; J.G.Fodor, 1994; O.Imura, 1996] относят артериальную гипертензию к многофакторным заболеваниям с наследственной предрасположенностью, возникающим в результате взаимодействия генетических факторов и факторов внешней среды в процессе онтогенеза. В настоящее время проблема распространенных заболеваний с наследственной предрасположенностью, несмотря на очевидную значимость, остается наименее разработанной, что объясняется их сложной многофакторной природой. Вследствие этого практическое здравоохранение испытывает значительные трудности в осуществлении первичного прогноза распространенных заболеваний, к которым относится и артериальная гипертензия.
Подойти к решению проблем индивидуального первичного прогноза артериальной гипертензии, а следовательно, и к ее индивидуально-адресной первичной профилактике, возможно на основе выявления патогенетических маркеров заболевания. При этом маркером заболевания принято считать фенотипический признак, для которого доказана генетическая и / или фенотипическая ассоциация с данным заболеванием, в соответствии с чем маркер может быть генетическим и / или фенотипическим [Ю.Е.Вельтищев, 1985; В.Н.Ростовцев, И.И.Новик, 1986; Ciszek J. et al., 1989].
Поиск патогенетических (генетических и фенотипических) маркеров заболевания возможен в рамках клинико-генетического анализа, основанного на данных обследования ядерных семей типа "родители - дети". Вместе с тем, решение указанных проблем невозможно без использования технологических средств генетического анализа ввиду трудоемкости обработки больших объемов данных, многомерности задач и многоэтапности процедур решения.
На сегодняшний день созданная прикладная программная система общего и медицинского генетического анализа "ОМЕГА" позволяет выявлять генетические и фенотипические маркеры заболевания, а также фенотипические классы предрасположенности к заболеванию [В.Н.Ростовцев, А.А.Петров, О.И.Рябкова, 1985]. С использованием данной системы разработана структурная модель предрасположенности к артериальной гипертензии, имеющая, однако, существенное ограничение, - она применима для решения задач первичного прогноза только у детского контингента [Л.М.Беляева, 1990]. Таким образом, требовал дальнейшего изучения вопрос о патогенетических маркерах предрасположенности к артериальной гипертензии у взрослых, что и обусловило актуальность настоящего исследования.
Связь работы с крупными научными программами
Данная работа выполнена в рамках темы НИР "Исследовать генетическую структуру предрасположенности, разработать модели и алгоритмы, создать и внедрить комплекс для прогноза и диагноза артериальной гипертензии у взрослых (ПРОФЭС-2)", являющейся заданием Государственной научно-технической программы "Разработать и внедрить новые методы профилактики, диагностики и лечения сердечно-сосудистых заболеваний" ("Сердечнососудистые заболевания"), утвержденной постановлением Кабинета Министров Республики Беларусь № 382 от 10.06.96.
Цель и задачи исследования
Цель исследования: получить и верифицировать генетически обоснованные предикторы артериальной гипертензии на основании клинических и функционально-диагностических исследований в семьях пробандов с артериальной гипертензией.
Для достижения указанной цели были поставлены следующие задачи:
-
Изучить клинические и функционально-диагностические показатели, характеризующие режимы регуляции сердечно-сосудистой системы у родителей и детей из семей с артериальной гипертензией.
-
Выявить фенотипические маркеры артериальной гипертензии у мужчин и у женщин.
-
Определить вклад генетических факторов в детерминацию изучаемых признаков.
-
Выявить высоконаследуемые фенотипические маркеры (предикторы) артериальной гипертензии у мужчин и у женщин.
-
Выявить генетические маркеры (предикторы) артериальной гипертензии у мужчин и у женщин.
-
Провести верификацию полученных генетически обоснованных предикторов артериальной гипертензии.
Объект и предмет исследования
Объектом исследования явились ядерные семьи (родители - дети), в которых один или оба пробанда имели артериальную гипертензию. Предметом исследования явилась наследственная предрасположенность к артериальной гипертензии.
Методология и методы проведенного исследования
Комплексное обследование пациентов из семей с артериальной гипертензией состояло из функционально-диагностического и клинико-анамнестического разделов исследований. Статистическая обработка семейной базы данных с использованием методов математической статистики и генетико-статистического анализа проводилась средствами прикладной программной системы общего и медицинского генетического анализа (ППС "ОМЕГА").
Научная новизна и значимость полученных результатов
У пациентов из семей с артериальной гипертензией проведен клинический анализ ранее известных и некоторых впервые изученных производных функционально-диагностических показателей, характеризующих режимы регуляции сердечно-сосудистой системы. Получены свидетельства информативности изученных показателей в отношении исследования артериальной гипертензии.
Проведено изучение наследуемости 90 функционально-диагностических и 19 клинико-анамнестических признаков у пациентов из семей с артериальной гипертензией. При этом для 80 функционально-диагностических признаков наследуемость изучена впервые.
На основании анализа фенотипических ассоциаций выявлены новые
фенотипические маркеры (ФМ) артериальной гипертензии
(41 функционально-диагностический признак) и проведена их классификация на "общие", "женские" и "мужские".
В отношении изучения артериальной гипертензии применен метод
анализа генетических ассоциаций, который позволил выявить новые
генетические маркеры (ГМ) артериальной гипертензии
(14 функционально-диагностических признаков). Полученные генетические маркеры артериальной гипертензии классифицированы на "общие", "женские" и "мужские".
Выявленные "общие", "женские" и "мужские" генетические и высоконаследуемые фенотипические маркеры (ВНФМ) артериальной гипертензии систематизированы в "общие", "женские" и "мужские" генетически
обоснованные предикторы заболевания (24 функционально-диагностических и 4 клинико-анамнестических признака).
Практическая и экономическая значимость полученных результатов
Использование генетически обоснованных предикторов артериальной гипергензии позволило получить фенотипические классы предрасположенности к указанному заболеванию, на основе которых возможно выявление лиц с генетически обусловленным риском развития гипертензии.
Полученные в ходе работы результаты были использованы при разработке автоматизированного комплекса прогноза и диагноза артериальной гипертензии у взрослых (ПРОФЭС-2). Применение автоматизированного комплекса позволит повысить качество прогноза предрасположенности к заболеванию, ускорит процесс обследования пациентов и снизит нагрузку на медицинский персонал. Таким образом, имеется возможность снижения временных и материальных затрат при прицельном отборе контингента для индивидуально-адресных первично-профилактических мероприятий.
Основные положения диссертации, выносимые на защиту
-
Наследственная предрасположенность к артериальной гипертензии выражается в генетически обусловленных особенностях вегетативно-гуморальной регуляции ритма сердца, величины сосудистого тонуса, его стабильности и вариабельности.
-
Половой диморфизм наследственной предрасположенности к артериальной гипертензии проявляется в предрасполагающих к заболеванию режимах регуляции сердечного ритма и сосудистого русла, различных для женщин и мужчин.
-
Патогенетическая гетерогенность артериальной гипертензии отражается фенотипическими классами предрасположенности к заболеванию, каждый из которых характеризуется своим генетически детерминированным режимом регуляции сердечно-сосудистой системы.
Личный вклад соискателя Лично автором осуществлено клинико-анамнестическое и функционально-диагностическое обследование пациентов из семей с артериальной гипертензией. Под руководством научных руководителей выполнена статистическая обработка семейной базы данных и анализ результатов исследования, подготовлены публикации по теме диссертации. Клинический материал набран на базе кафедры кардиологии Белорусского института усовершенствования врачей (1-ая клиническая больница г.Минска) и обработан в сотрудничестве со специалистами отдела медицинских систем Белорусского центра медицинских технологий.
Апробация результатов диссертации
Основные результаты исследований представлены на совместном белорусско-польском симпозиуме по неинвазивной кардиостимуляции (Минск, 1995), VII съезде Белорусского общества генетиков и селекционеров (Горки, 1997), пленуме Белорусского общества терапевтов (Могилев, 1997), 3-ем Европейском конгрессе внутренней медицины (Висла, 1998), 1-ом съезде врачей Республики Беларусь (Минск, 1998). Апробация работы проводилась в Белорусском НИИ кардиологии.
Опубликованность результатов
Результаты диссертации опубликованы в 4-х научных статьях, 5-ти тезисах докладов, в том числе 1-их за рубежом (всего 22 страницы опубликованных материалов).
Структура и объем диссертации
Диссертация изложена на 183 страницах машинописного текста и состоит из введения, общей характеристики работы, шести глав, заключения, списка использованных источников и приложения. Работа иллюстрирована 2-мя рисунками и 60 таблицами (37 в тексте и 23 в приложении). Список использованной литературы включает 219 источников (106 русскоязычных и 113 иностранных).