Введение к работе
Актуальность проблемы
В настоящее время эндотелиальную дисфункцию (ЭД) рассматривают в качестве ведущего патогенетического механизма формирования инсулинорезистентности, артериальной гипертензии и дислипидемии -основных составляющих метаболического синдрома (Благосклонная Я.В., 1969; Алмазов В.А. и др.,1999; Reaven G.M., Laws А., 1994; Petrie J. et al., 1996; Baron A.D., Steinberg H.O., 1997; Laine H. et al., 1998). В связи с этим, коррекция эндотелиальной дисфункции является сегодня одной из основных целей патогенетического лечения при метаболическом синдроме (De Meyer G.R., Herman A.G., 1997; Drexler H., 1997; Garcia-Palmieri M.R., 1997; Pepine C.J., 1998; Landmesser U. et al., 2000; dUscio L.V. et al., 2000). Однако недостаточно изученным остается вопрос о характере и механизмах воздействия лекарственных препаратов на дисфункцию эндотелия у больных метаболическим синдромом. Исследования, проведенные в последнее время, показали, что ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента и блокаторы кальциевых каналов способны снижать риск развития сердечно-сосудистых осложнений при лечении больных с артериальной гипертензией с метаболическим синдромом (Hirooka Y. et al., 1992; Panza J.A. et al., 1993; Kosegawa I. et al., 1998). Подобные результаты получены в отношении влияния на дисфункцию эндотелия при терапии антиоксидантами (Laight D.W. et al., 2000; Warnholtz A. et al., 2001) и препаратами нормализующими липидный обмен (Landmesser U. et al, 2000). В отношении использования Р-адреноблокаторов для антигипертензивной терапии больных с метаболическим синдромом в настоящее время не существует единой точки зрения. С одной стороны, проведенные исследования показывают, что использование препаратов этой группы способно значительно сократить риск сердечно-сосудистой заболеваемости и cMepTHocTH(Messerli F.H., Grossman Е., Goldbourt U., 1998). С другой стороны, применение не кардиоселективных Р-адреноблокаторов без вазоди-латирующих свойств может способствовать увеличению резистентности к инсулину и увеличивает риск развития сахарного диабета (Gress T.W. et al., 2000; Reneland R., 2000), повышает уровень триглицеридов и липопро-теидов очень низкой плотности, снижает уровень липопротеидов высокой плотности (Black H.R., 1991; Frishman W.H. et al., 1997; Weir M.R., Moser M., 2000). Имеются данные о способности р-адреноблокаторов усугублять эндотелиальную дисфункцию у больных гипертонической болезнью (Hauck СМ., Dunbar J.C. 1999), сахарным диабетом (Olbrich A. et al., 1999) и при гиперлипидемии (Gonzalez I., 1994). Поэтому актуальным является поиск новых р-адреноблокаторов, способных сочетать в своем действии высокую профилактическую эффективность в отношении сердечно-
сосудистой заболеваемости и смертности, с одной стороны, и быть метаболически нейтральными или даже улучшать метаболизм липидов, увеличивать чувствительность к инсулину и коррегировать эндотелиальную дисфункцию у больных метаболическим синдромом, с другой стороны. В этом аспекте особый интерес вызывает использование новой группы Р-адреноблокаторов, обладающих вазодилатирующим действием и способных улучшать функцию эндотелия и модулируя синтез оксида азота эндо-телио-цитами. Недостаточно изученным остается вопрос о взаимосвязи дисфункции эндотелия с чувствительностью к инсулину, отдельными показателями обмена глюкозы и липидов при терапии (3-адреноблокаторами с различной степенью кардиоселективности и вазодилататорными свойствами.
Все вышесказанное определяет актуальность и своевременность исследований в области детального изучения влияния Р-адреноблокаторов с различной степенью кардиоселективности и вазодилататорными эффектами на эндотелиальную функцию, её взаимосвязь с чувствительностью к инсулину, углеводным и липидным обменом у больных с метаболическим сердечно-сосудистым синдромом.
Цель работы
Определить влияние длительной антигипертензивной терапии р-адреноблокаторами с вазодилатирующими и без вазодилатирующих свойств на функцию эндотелия, чувствительность к инсулину, некоторые показатели углеводного и липидный обмена и состояние перекисного окисления липидов для оптимизации показаний к назначению данной группы препаратов при артериальной гипертензии и метаболическом синдроме.
Задачи исследования
-
Оценить влияние терапии небивололом и надололом на состояние центральной и регионарной гемодинамики у больных с метаболическим синдромом.
-
Изучить влияние терапии надололом и небивололом на эндотелиальную функцию у больных с метаболическим синдромом.
-
Оценить влияние надолола и небиволола на уровень гликемии и липидный профиль, чувствительность к инсулину при лечении больных артериальной гипертензией с метаболическим синдромом.
-
Проанализировать взаимосвязь между изменениями функции эндотелия, динамикой изменений отдельных показателей углеводного и липидного обмена, чувствительности к инсулину и состоянием свобод-норадикального окисления липидов при терапии надололом и небивололом.
Основные положения диссертации, выносимые на защиту
Лечение больных артериальной гипертензией небивололом и надололом при сопоставимой антигипертензивнои активности сопровождается различными эффектами на функцию эндотелия. Длительная терапия небивололом - кардиоселективным р-адреноблокатором с вазодилатирующим эффектом, способствует увеличению эндотелий-зависимой вазодилатации у больных с артериальной гипертензией и избыточной массой тела. Напротив, терапия неселективным Р-адреноблокатором надололом приводит к повышению периферического сосудистого сопротивления и может уменьшать эндотелий-зависимую вазодилатацию.
Увеличение чувствительности к инсулину и улучшение показателей углеводного обмена при длительной терапии небивололом сопровождается положительной динамикой в липидном спектре сыворотки крови за счет снижения общего холестерина и холесте-рина липопротеидов низкой плотности. При этом наблюдается активация антиоксидантной системы и уменьшение значений показателей перекисного окисления липидов.
Научная новизна
В работе установлено, что влияние Р- адреноблокаторов на чувствительность к инсулину, отдельные показатели углеводного и липидного обмена и показатели свободнорадикального окисления липидов при терапии артериальной гипертензии у больных метаболическим синдромом связано с их способностью либо увеличивать, либо уменьшать сопротивление сосудов и влиять на эндотелий-зависимую вазодилатацию.
Выявлено, что длительная терапия больных артериальной гипертензией с метаболическим синдромом новым кардиоселективным р-адреноблокатором с вазодилатирующим эффектом - небивололом приводит к снижению уровня атерогенных фракций липопротеидов в сыворотке крови, положительно влияет на глюкозный профиль в тесте толерантности к глюкозе и увеличивает чувствительность к инсулину. Показано, что эти эффекты коррелируют со способностью препарата уменьшать сосудистое сопротивление и увеличивать эндотелий-зависимую вазодилатацию.
Практическая значимость работы
Установлено, что длительная антигипертензивная терапия небивололом у больных с избыточной массой тела и инсулинорезистентностью, в отличие от надолола, улучшает эндотелий-зависимую вазодилатацию, увеличивает чувствительность к инсулину и снижает уровень атерогенных липопротеидов в сыворотке крови. Это обосновывает назначение небиво-лола для лечения артериальной гипертензии у больных с инсулинорезистентностью и гиперлипидемией.
Апробация работы
Результаты выполненных исследований были доложены на научной конференции "Современные аспекты патогенеза и лечения артериальной гипертензии" (Санкт-Петербург, 2001), Российском национальном конгрессе кардиологов (Москва, 2001), XI европейском конгрессе по артериальной гипертензии (Милан, 2001).
Результаты работы внедрены в практику клиники факультетской терапии Санкт-Петербургского Государственного медицинского университета им. акад. И.П. Павлова, НИИ кардиологии МЗ РФ.
По результатам диссертации опубликовано 7 печатных работ. Структура и объем диссертации
Диссертация изложена на 126 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, 3 глав собственных исследований, обсуждения, выводов, практических рекомендаций. Работа иллюстрирована 13 таблицами и 20 рисунками. Указатель литературы содержит 251 наименований (22 отечественных и 229 зарубежных авторов).