Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Обзор литературы 11
1.1 Применение антагонистов витамина К и профилактика тромбэмболических осложнений у отдельных категорий больных 11
1.2 Варфарин как один из лидирующих пероральных антикоагулянтных препаратов, используемых в клинической практике 15
1.3 Терапия АВК и риск развития геморрагических событий 22
1.4 Шкалы риска развития геморрагических осложнений у пациентов, длительно принимающих варфарин 31
1.5 Классификация кровотечений у больных, длительно принимающих Варфарин 34
1.6 Система коагуляции и антагонисты витамина К 36
ГЛАВА 2. Материалы и методы исследования 43
2.1 Структура исследования 43
2.2 Методы исследования 51
2.3 Статистическая обработка результатов 57
ГЛАВА 3. Результаты собственного исследования 59
3.1 Клиническая характеристика обследованных больных 59
3.2 Частота и структура кровотечений у больных, длительно принимающих варфарин 63
3.3 Клинические факторы риска кровотечений у больных, длительно принимающих варфарин 70
3.4 Значимость шкал HAS-BLED, HEMORR2HAGES для оценки риска геморрагических осложнений у больных, длительно принимающих варфарин 76
3.5 Генетические полиморфизмы VKORC1, CYP2C9 и их влияние на частоту геморрагических осложнений у больных, длительно
принимающих варфарин 81
3.6 Показатели свертывающей системы крови и фибринолиза и геморрагические осложнения у больных, длительно принимающих варфарин 86
3.7 Значимость активируемого тромбином ингибитора фибринолиза у больных, длительно принимающих варфарин 92
3.7.1 Уровень АТИФ и геморрагические осложнения у больных, длительно принимающих варфарин 92
3.7.2 Взаимосвязь между генетическими полиморфизмами гена АТИФ (СРВ2) и уровнем активируемого тромбином ингибитора фибринолиза у больных, длительно принимающих варфарин 94
3.7.3 Генетический полиморфизм СРВ2 и частота развития геморрагических осложнений у больных, длительно принимающих варфарин 96
3.8 Динамика коагулогических показателей на терапии варфарином и её связь с безопасностью лечения у больных, впервые начавших терапию варфарином 98
3.8.1 Структура кровотечений и характеристика пациентов с рецидивирующими малыми кровотечениями у больных, впервые начавших терапию варфарином 98
3.8.2 Динамика коагулогических показателей и её значение в развитии кровотечений у больных, впервые начавших терапию варфарином 101
ГЛАВА 4. Обсуждение полученных результатов 108
Выводы 124
Практические рекомендации 125
Список литературы
- Варфарин как один из лидирующих пероральных антикоагулянтных препаратов, используемых в клинической практике
- Система коагуляции и антагонисты витамина К
- Статистическая обработка результатов
- Значимость шкал HAS-BLED, HEMORR2HAGES для оценки риска геморрагических осложнений у больных, длительно принимающих варфарин
Введение к работе
Актуальность темы. Антагонисты витамина К (АВК), среди которых наиболее
известен варфарин, применяются для лечения тромбозов 50 лет. Варфарин доказал высокую эффективность в качестве средства для первичной и вторичной профилактики тромбоэмболических осложнений у больных с ФП. В пяти крупных исследованиях (AFASAK, SPAF, BAATAF, SPINAF, CAFA) АВК были изучены в качестве средства для первичной профилактики, а в исследовании EAFT – в качестве препарата для вторичной профилактики. Было доказано, что у больных с ФП применение варфарина снижает риск возникновения ИИ на 62% [Petersen P., et al 1989, , et al 1991, Ezekowitz M.D., et al 1992].
Длительная антикоагулянтная терапия является основой лечения ВТЭО , et al 2012] – тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии и пациентов с искусственными механическими клапанами сердца [, et al 1985]. Больные с антифосфолипидным синдромом также нуждаются в профилактике ТЭО с помощью АВК. Несмотря на появление новых пероральных антикоагулянтов и получение доказательств их эффективности при лечении пациентов с ФП и ВТЭО, варфарин остается наиболее широко используемым пероральным антикоагулянтом, а у больных с искусственными клапанами сердца, антифосфолипидным синдромом и генетическими тромбофилиями пока не имеет альтернативы.
Однако терапия варфарином сопряжена со сложностями, связанными с узким
терапевтическим окном, необходимостью регулярного контроля МНО. Варфарин
взаимодействует со многими лекарственными препаратами и пищевыми продуктами, что
требует особого внимания врача и пациента. Следствием этого являются кровотечения, частота
которых на терапии варфарином составляет от 9,0% до 26,5% в год. При этом крупные
кровотечения встречаются с частотой 0,3-7,2% в год [Ezekowitz M.D., et al 1992, , et al
1993, , et al 2007, , et al 2011], а наиболее часто на терапии АВК
отмечаются так называемые малые кровотечения. Предыдущие исследования показали, что у
пациентов, длительно принимающих варфарин, доля рецидивирующих малых кровотечений
при терапевтических значениях МНО составляет около 30% [Морева О.В. и др. 2015]. Эти
«надоедливые», неоднократно рецидивирующие кровотечения, как правило, не связаны с
известным источником кровотечения и возникают при терапевтическом уровне
антикоагуляции. Нередко эти кровотечения являются причиной необоснованного прекращения терапии АВК. Причина их возникновения до сих пор не выявлена.
В настоящее время для практикующих врачей наиболее удобными шкалами риска оценки кровотечений у больных с ФП представляются HAS-BLED и HEMORR2HAGES. Современные Европейские, Российские и Американские клинические рекомендации для оценки риска геморрагических осложнений у больных ФП предлагают использовать шкалу HAS-BLED. Задача этой шкалы – выявить больных с высоким риском кровотечений, устранить у них возможные факторы риска и выбрать наиболее безопасный для больного антикоагулянт.
Наиболее уязвимым периодом в плане развития кровотечений, является первый месяц лечения варфарином, когда происходит подбор индивидуальной дозы препарата. Известно, что
доза варфарина является генетически детерменированной. Кровотечения, возникающие на фоне развития чрезмерной гипокоагуляции в начале терапии, связаны с носительством аллельных вариантов основного фермента биотрансформации варфарина в печени CYP2C9 и молекулы-мишени VKORC1. В настоящее время известен алгоритм подбора дозы варфарина с учетом данных генотипирования, что позволяет уменьшить риск кровотечений в начале терапии. Однако не все кровотечения можно объяснить повышенной чувствительностью к варфарину. Генотипирование варфарина не решает всех проблем, т.к. кровотечения возникают у больных и в терапевтическом диапазоне МНО. Данные Воробьевой Н. М. и др. 2013 указывают, что на возникновение кровотечений может влиять состояние системы фибринолиза, в частности содержание уровня активированного тромбином ингибитора фибринолиза (АТИФ). АТИФ активируется под действием тромбина и отщепляет С-концевые остатки лизина и аргинина на начальных этапах лизиса фибрина, таким образом, замедляя фибринолиз. Учитывая, что активация АТИФ зависит напрямую от генерации тромбина, то есть основания полагать, что АТИФ, возможно, является фактором, который влияет как на эффективность, так и на безопасность антикоагулянтной терапии варфарином. Однако в настоящее время влияние уровня АТИФ на возможность развития кровотечений практически не изучено. В работе [Воробьева Н. М. и др. 2011] было показано, что «низкий» уровень АТИФ (90%) ассоциировался со спонтанными кровотечениями и с кровотечениями на фоне терапевтических значений МНО.
Варфарин ингибирует синтез четырёх витамин К зависимых факторов свертывания крови (II, VII, IX, X) и не обладает непосредственным фибринолитическим действием, однако по данным Кропачевой Е. С. и др. 2004 и Воробьевой Н. М. и др. 2008 динамическое наблюдение за размерами тромбов в ушке левого предсердия у больных ФП, и у больных с ТГВ продемонстрировало возможность лизиса тромбов на терапии варфарином. Идентичные данные были получены и в ряде работ зарубежных авторов [Scardi S., et al 1997, Corrado G., et al 1999, , et al 2001].
Цель исследования. Изучить взаимосвязь клинических, коагуляционных и
генетических показателей с риском развития геморрагических осложнений у больных,
длительно принимающих варфарин.
Задачи исследования. На основании ретро- и проспективного наблюдения за больными, длительно принимающими варфарин, изучить:
-
частоту кровотечений в зависимости от длительности лечения;
-
структуру кровотечений;
-
клинические факторы, ассоциированные с кровотечениями;
-
предсказательную значимость шкал HAS-BLED и HEMORR2HAGES в отношении реально возникающих кровотечений;
-
взаимосвязь фармакогенетики варфарина с риском развития кровотечений;
-
влияние варфарина на показатели, характеризующие свертывающую систему крови (Д-димер, фибриноген) и фибринолиз (АТИФ, ИАП-1, тАП-ИАП-1 и ПАП);
-
связь показателей фибринолиза с риском развития кровотечений;
8) частоту носительства полиморфизмов гена, кодирующего АТИФ, и их связь с
содержанием АТИФ в плазме крови.
Научная новизна
У больных, принимающих варфарин, в структуре всех геморрагических осложнений самыми частыми (61,3%) являются малые рецидивирующие кровотечения, возникающие при терапевтических значениях МНО.
Длительная терапия варфарином сопровождается снижением содержания фибриногена, Д-димера и увеличением комплекса ПАП в плазме крови больных, что свидетельствует о подавлении каскада свёртывания крови и активации системы эндогенного фибринолиза.
Установлено, что терапия варфарином уменьшает содержание АТИФ в плазме крови пациентов, что, возможно, является одним из механизмов активации системы фибринолиза, наблюдаемой у больных, получающих варфарин.
Впервые установлено, что снижение АТИФ на терапии варфарином более чем на 15,5%
у больных, принимающих варфарин, ассоциируется с риском развития малых
рецидивирующих кровотечений.
Изучена частота носительства трех полиморфизмов гена карбоксипептидазы В2 (CPB2), контролирующего АТИФ, и обнаружена их взаимосвязь с содержанием АТИФ в плазме крови. Наименьший уровень АТИФ наблюдался при носительстве полиморфизмов: 438AA, 505GG, 1040TT.
Практическая значимость
Шкалы HAS-BLED и HEMORR2HAGES у больных, получающих варфарин, позволяют оценить риск малых рецидивирующих кровотечений, и не информативны в отношении кровотечений, связанных с передозировкой варфарина в первый месяц лечения и возникающих впоследствии однократных кровотечений.
Носительство генотипов A/A VKORC1 и/или 2*/2*, 2*/3*, 3*/3* CYP2C9, определяющих повышенную чувствительность к варфарину, ассоциируется с риском развития кровотечений в первый месяц лечения, поэтому исследование фармакогенетики варфарина может быть полезным перед началом лечения у больных, имеющих дополнительные ФР кровотечений.
У больных, начинающих лечение варфарином, целесообразно определять уровень АТИФ до начала лечения и через 3 месяца терапии, т. к. снижение содержания АТИФ на терапии варфарином более чем на 15,5% наряду с величиной СКФ 60 мл/мин/1,73м2, одновременным приемом НПВС, позволяет прогнозировать возникновение малых рецидивирующих кровотечений.
Внедрение. Результаты исследования внедрены в научную и практическую работу лаборатории клинических проблем атеротромбоза отдела ангиологии НИИ клинической кардиологии им. А.Л. Мясникова ФГБУ «Российский кардиологический научно-производственный комплекс» Министерства здравоохранения Российской Федерации.
Апробация работы. Материалы доложены на межотделенческой конференции по апробации кандидатских диссертация в НИИ клинической кардиологии им А.Л. Мясникова ФГБУ «РКНПК» МЗ РФ по апробации кандидатских диссертаций 21 декабря 2015 г.
Публикации. По теме диссертации опубликовано 6 печатных работ, в том числе 2 статьи в журналах, рекомендуемых ВАК.
Материалы диссертации были представлены: на Российском национальном конгрессе кардиологов «Инновации и прогресс в кардиологии» сентябрь 2014 г., Казань, РФ; на ХХV съезде международного общества по изучению тромбозов и гемостаза июнь 2015 г., Торонто, Канада; на Юбилейной Всероссийской научно-практической конференция (55 ежегодная сессия) «70 лет борьбы за жизнь», июнь 2015 г., Москва, РФ.
Объем и структура работы. Диссертация изложена на 142 страницах компьютерной верстки, состоит из введения, четырех глав, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 133 публикации отечественных и иностранных авторов. Работа содержит 34 таблицы и 9 рисунков.
Варфарин как один из лидирующих пероральных антикоагулянтных препаратов, используемых в клинической практике
Варфарин является рацемической смесью 2-ух энантиомеров – S- и R- форм. Известно, что S-форма варфарина является в 5 раз более сильным антикоагулянтом по сравнению с R-формой. Метаболизм S-формы варфарина осуществляется при помощи изофермента цитохрома Р-450 2С9: S-варфарин метаболизируется до 7-гидроксиварфарина и экскретируется в желчь. R-варфарин метаболизируется до неактивного этилового спирта и выводится с мочой.
Варфарин имеет ряд противопоказаний: установленная или подозреваемая повышенная чувствительность к компонентам препарата, гиповитаминоз К, острое кровотечение, тяжелые заболевания печени или почек; острый ДВС-синдром, тромбоцитопения (снижение количества тромбоцитов до 50 тыс), злокачественная артериальная гипертония, портальная гипертензия с варикозным расширением вен пищевода, обширное недавнее или планируемое в ближайшее время хирургическое вмешательство, геморрагический инсульт, внутричерепное кровоизлияние, внутримозговые аневризмы, беременность, алкоголизм. Кроме того, необходимо учитывать возможность пациентов регулярно контролировать МНО и их приверженность к терапии.
Следует помнить, что многочисленные экзогенные и эндогенные факторы могут влиять на уровень коагуляции во время приема варфарина.
К основным препаратам, усиливающим действие варфарина относят лекарственные вещества, которые ингибируют CYP2C9: амиодарон, изониазид, кетоконазол, метронидазол, миконазол, омепразол, пропафенон, пропранолол, пироксикам. Совместный прием препарата с большими дозами алкоголя кумулирует эффект варфарина. Антикоагулянтный эффект варфарина могут усилить различные группы антибиотиков широкого спектра действия. Применение антибиотиков приводит к гибели нормальной флоры кишечника. Бактерии, живущие в кишечнике, способны синтезировать менакуинионы, которые, будучи предшественниками витамина К, являются источником эндогенного витамина К. Нестероидные противовоспалительные препараты, в том числе аспирин, ингибируют тромбоциты, усиливают антикоагулянтный эффект и могут оказывать ульцерогенное действие.
Следует помнить, что некоторые патологические состояния также могут усиливать антикоагулянтный эффект варфарина. К ним относят: лихорадку, диарею, выраженное снижение почечной или печеночной функции, гипертироидизм, дефицит витамина К. Пищевые добавки, растительные экстракты также могут влиять на антикоагулянтный эффект варфарина.
К препаратам, которые угнетают действие варфарина за счет индукции фермента CYP2C9 относят: карбамазепин, рифампицин, фенитоин, фенобарбитал.
Препараты, которые нарушают всасывание лекарственных веществ в кишечнике (антациды, пероральные слабительные, холестирамин), могут уменьшать антикоагулянтный эффект варфарина.
Это не означает, что применение вышеописанных препаратов с варфарином невозможно. Однако комбинация этих препаратов требует более тщательного контроля за уровнем антикоагуляции со стороны и врача, и пациента.
В качестве наиболее оптимального теста для контроля за уровнем антикоагуляции у больных, находящихся на терапии АВК, с 1983 года используют МНО. До 1983 года в качестве теста для контроля за уровнем коагуляции использовалось протромбиновое время (ПТВ) – лабораторный показатель, используемый для оценки внешнего пути свертывания крови, который показывает время образования сгустка в плазме крови. Для выполнения теста в пробирку с цитратной плазмой добавляют тромбопластин и кальций. Протромбиновое время сильно варьирует, что связано с различным производством тромбопластина. Поэтому для стандартизации теста на протромбиновое время Всемирная организация здравоохранения предложила использовать МНО. Теперь при производстве тромбопластина производители должны указывать международный индекс чувствительности (МИЧ) для реагентов, который определяет активность тромбопластина в данной партии по сравнению со стандартным образцом. В итоге МНО – это отношение протромбинового времени больного к нормальному протромбиновому времени, которое возведено в степень международного индекса чувствительности: МНО = (ПТВ больного/ПТВ норма) МИЧ [34].
Кроме возможности определения показателя МНО в лабораторных условиях, в 90-ых годах был разработан портативный коагулометр для использования в домашних условиях. В Европейских клиниках существуют обучающие программы по использованию подобных приборов и самостоятельной коррекции дозы варфарина. В Германии уже более 100 тысяч пациентов пользуются коагулометрами и самостоятельно следят за уровнем коагуляции [35]. Был проведен мета-анализ по результатам которого оказалось, что пациенты, самостоятельно контролирующие уровень МНО, больше времени находятся в терапетическом диапазоне МНО, чем пациенты, контролирующие уровень антикоагуляции в лабораторных условиях [36]
Хорошо известно, что варфарин доказал свою высокую эффективность в качестве средства для профилактики ИИ у больных с ФП [1, 2, 3, 4, 5, 6], профилактики и лечения тромбоэмболических осложнений у больных ВТЭО [7], пациентов с искусственными клапана сердца [8] и других категорий больных. Однако существует ряд сложностей, связанных с назначением и длительной терапией варфарином. Индивидуальная доза препарата, необходимость регулярного контроля МНО, влияние большого количества эндогенных и экзогенных факторов, “узкое” терапевтическое окно несомненно являются причиной неадекватного уровня коагуляции и ведут к развитию нежелательных осложнений. Основная опасность – возможность развития кровотечений, частота которых по результатам разных исследований составляет от 9,0 до 26,5%, среди них на крупные геморрагии приходится 0,3-7,2% в год [1, 2, 3, 4, 5, 9, 10, 37]. Но клиническая польза от приема АВК значительно перевешивает риск развития кровотечений, особенно у больных с высоким риском развития ишемического инсульта – в мета-анализе, проведенном Walraven C и соавт., было проанализировано 12 исследований (8932 пациентов) большие геморрагические события случались в 5-8 раза реже, чем ишемический инсульт [38].Несмотря на явное клиническое преимущество терапии АВК, очень важно правильно оценить риск развития тромбоэмболических и геморрагических событий.
Система коагуляции и антагонисты витамина К
Как видно из результатов, приведенных в таблице 6, представленные когорты значимо не отличались друг от друга по полу, возрасту, наличию сопутствующей патологии. Показатель TTR у больных обеих когорт был достаточно высоким и составил более 65%. Единственным отличием было более частое выявление пароксизмальной формы ФП в первой когорте больных и постоянной формы ФП во второй когорте.
Наиболее частым показанием для назначения варфарина в первой когорте больных в 80,8% случаев послужило наличие пароксизмальной или постоянной формы фибрилляции предсердий. Средний балл по шкале CHADS2 составил 2,1±1,3, а средний балл по шкале CHA2DS2-VASс – 4,1 ±1,7. В остальных 19,2% случаев показаниями были: перенесенные тромбоэмболические события (7,8%), наличие искусственного клапана сердца (1,3%), артериальный тромбоз (1,3%), ранние осложнения после перенесенного ЧКВ и/или АКШ (тромбоз шунтов, стентов) у пациентов моложе 60 лет, высоким уровнем липопротеида (а) и/или носителей гомозиготной мутации ИАП-1 и низким риском кровотечений (9,0%).
Наиболее часто больные первой когорты страдали гипертонической болезнью – 91,0%, чуть больше половины больных имели ИБС – 53,8%, из них в 25,6% случаев был диагностирован постинфарктный кардиосклероз, у 19,2% больных была клиническая картина стенокардии напряжения на уровне 1-2 ФК, а 29,5% больных подверглись процедуре чрескожного коронарного вмешательства и/или перенесли операцию коронарного шунтирования. Из сопутствующей патологии 34,6% больных имели признаки ХСН 1-3 ФК; 19,2% больных перенесли ТИА или ИИ; 19,2% больных страдали сахарным диабетом; у 12,8-14,1% больных определялось снижение скорости клубочковой фильтрации (CKD-EPI и/или MDRD) 60 мл/мин/1,73м2 и 15,4% имели медикаментозно компенсированное нарушение функции щитовидной железы.
Во второй когорте в 87,5% случаев пациенты получали варфарин по поводу наличия пароксизмальной или постоянной формы фибрилляции предсердий. Средний балл по шкале CHADS2 составил 2,03±1,3, а средний балл по шкале CHA2DS2-VASс –3,9 ±1,8. В остальных 12,5% случаев пациенты находились на терапии варфарином в связи с перенесенными тромбоэмболическими событиями 8,4%, у 1,4% пациентов был выявлен тромбоз левого желудочка с повторными эмболиями и 2,6% случаев составили пациенты моложе 60 лет с ранним тромбозом шунтов, стентов, высоким уровнем липопротеида (а) и/или носителей гомозиготной мутации ИАП-1 и низким риском кровотечений.
Наиболее часто больные второй когорты страдали гипертонической болезнью – 87,5%, около половины больных имели ИБС – 44,4%, из них в 12,5% случаев был диагностирован постинфарктный кардиосклероз, у 26,4% больных была клиническая картина стенокардии напряжения на уровне 1-2 ФК, а 16,7% больных подверглись процедуре чрескожного коронарного вмешательства и/или перенесли операцию коронарного шунтирования; 2,8% пациентов перенесли миокардит, у 1,4% пациентов была диагностирована дилатационная кардиомиопатия. Из сопутствующей патологии 30,6% больных имели признаки ХСН 1-3 ФК; 23,6% больных перенесли ТИА или ИИ; 26,4% больных страдали сахарным диабетом; у 7-12,5% больных определялось снижение скорости клубочковой фильтрации (MDRD или CKD-EPI) менее 60 мл/мин/1,73м2 и 13,8% имели медикаментозно компенсированное нарушение функции щитовидной железы. 3.2 Частота и структура кровотечений у больных, длительно принимающих варфарин
За время наблюдения сердечно-сосудистой смерти или ишемических событий зарегистрировано не было; фатальных геморрагических осложнений или внутричерепных кровоизлияний также не зарегистрировано.
Среди больных первой когорты за первые 6 месяцев лечения было зарегистрировано 5,1% больших и 39,7% малых кровотечений, за вторые 6 месяцев частота больших кровотечений составила 3,1%, малых – 33,8%, за последующие 6 месяцев терапии частота больших кровотечений была 3,7%, малых – 18,5% (Рисунок 3).
Во второй когорте больных за период наблюдения больших кровотечений зарегистрировано не было, частота малых геморрагических событий за 6 месяцев наблюдения составила 16,7% (Рисунок 3). 50% - - 40% -35% - 30% - 25% - 39,7% 20% -15% -10% - 33,8% 18,5% 16,7% 5% -0% - 5,1% 3,7% 3,1% 0-6 месяцев 7-12 месяцев 13-18 месяцев 6 месяцев наблюдения наблюдения наблюдения наблюдения (Когорта 1) (Когорта 1) (Когорта 1) (Когорта 2) Большие кровотечения Малые кровотечения Рисунок 3. Частота кровотечений в зависимости от длительности приема варфарина у больных первой и второй когорт. Как видно из результатов, представленных на рисунке 3, наибольшее количество кровотечений случаются в начале лечения, их частота снижается по мере опыта приема варфарина. Следует отметить, что частота малых кровотечений в период с 13 по 18 месяц в первой когорте больных была близкой (18,5%) к частоте малых кровотечений у больных второй когорты (16,7%).
Наиболее часто встречалась длительная макрогематурия, которая возникла у 4 больных и потребовала госпитализации пациентов, а в одном случае больному была проведена цистоскопия. У двух больных макрогематурия случилась на фоне чрезмерной гипокоагуляции (МНО4) и передозировки варфарина: в одном случае в связи с одновременным приемом НПВС, в другом – по невнимательности пациентки (в течение трёх дней принимала двойную дозу варфарина), в двух других случаях значение МНО во время случившегося геморрагического осложнения точно неизвестно. У одного больного причиной макрогематурии стала мочекаменная болезнь почек, один больной имел кистозные образования в почках, третья пациентка страдала хроническим пиелонефритом и в дальнейшем у неё была диагностирована гемангиома почки, у четвертой пациентки заболевания мочеполовой системы выявлено не было. В трех случаях из четырех после проведения необходимого обследования и консультации уролога терапия варфарином была продолжена, в одном случае продолжение антикоагулянтной терапии сочли нецелесообразным.
Другие три случая больших геморрагических осложнений имели различную локализацию. У пациентки 72 лет, большое кровотечение случилось на фоне чрезмерной гипокоагуляции (МНО4) при подборе индивидуальной дозы препарата. При подробном расспросе пациентки и поиске причин развития гипокоагуляции стало известно, что пациентка прекратила приём кордарона незадолго до начала терапии варфарином, чем, вероятнее всего, и было обусловлено развитие избыточной гипокоагуляции. В первую неделю проводимой антикоагулянтной терапии у пациентки по всей поверхности тела образовались обширные подкожные гематомы со снижением уровня гемоглобина на 2 Ед/л. После нормализации уровня МНО, гемоглобина и регрессирования подкожных гематом терапия варфарином была продолжена.
У пациентки 74 лет с анамнезом язвенной болезни желудка на фоне целевых значений МНО случилось желудочно-кишечное кровотечение. Пациентка была госпитализирована, проведен курс противоязвенной терапии. Терапия варфарином была прекращена. У пациентки 58 лет случилось профузное носовое кровотечение, которое сопровождалось снижением гемоглобина, потребовало госпитализации, проведения передней тампонады и электрокоагуляции слизистой носовой полости. Кровотечение случилось на фоне избыточной гипокоагуляции (МНО4), точную причину которой установить не удалось. После устранения источника кровотечения противопоказаний к проведению антикоагулянтной терапии не было, однако больная категорически отказалась от дальнейшего приёма препарата.
За весь период наблюдения у 35 больных из первой когорты отмечались малые геморрагические осложнения. Следует отметить, что у одного больного могли быть малые кровотечения различной локализации. Среди малых кровотечений наиболее часто встречались спонтанные подкожные гематомы, которые отмечались у 24 больных. Носовые кровотечения встречались реже и регистрировались у 14 пациентов, появление крови при дефекации было отмечено у 4 пациентов, субконъюнктивальные кровоизлияния встречались у 3 больных, на кровоточивость десён жаловались также 3 пациентов и наиболее редкими геморрагическими осложнениями были микрогематурия, кровотечение после экстракции зуба или травмы и удлинение периода менструации (Рисунок 5).
Статистическая обработка результатов
Наиболее опасным и часто фатальным геморрагическим осложнением терапии АВК является геморрагический инсульт. Частота данного вида осложнения составляет от 0,3 до 0,6% в год. В нашем исследовании геморрагических инсультов зарегистрировано не было. Основными факторами риска кровоизлияний в головной мозг на терапии АВК являются неконтролируемая или плохо контролируемый уровень артериального давления, возраст более 75 лет и старше, уровень МНО превышающий терапевтические значения, одновременный прием антитромбоцитарных препаратов [118]. Вероятными причинами отсутствия геморрагического инсульта в нашем исследовании являются небольшое количество пациентов, наблюдение за которыми проводилось в условиях коагуляционного кабинета, рекомендации по образу жизни и строгому самоконтролю уровня артериального давления (временная отмена варфарина при дестабилизации артериального давления), ежемесячный контроль уровня МНО.
Среди больших кровотечений у больных проспективной группы было зарегистрировано 7 серьёзных геморрагических осложнений. Наиболее часто встречалась длительная макрогематурия, которая возникла у 4 пациентов; другие три случая больших геморрагических осложнений имели различную локализацию – профузное носовое кровотечение, желудочно-кишечное кровотечение и обширные подкожные гематомы по всей поверхности тела.
По результатам нашего исследования наибольшее количество кровотечений случились в первые 6 месяцев лечения, что совпадает с данными крупных исследований. Большинство авторов признает, что в начале лечения АВК частота кровотечений наибольшая [37, 74, 75]. Нагрузочная доза варфарина стандартна для большинства больных, в связи с чем в начале терапии возможно развитие чрезмерной гипокоагуляции, которая обусловлена фармакогенетической особенностью метаболизма АВК и/или сопутствующими заболеваниями у ряда больных. Кроме того, необходимо учитывать тот факт, что на фоне насыщения варфарином возможны значительные колебания уровня МНО, тем более что подбор индивидуальной дозы препарата в некоторых случаях может занимать несколько недель.
По результатам многих исследований, большинство больших кровотечений случаются при МНО более 4,0 [86, 87, 88].Однако по результатам, полученным Mearns E. и соавт., Oake N. и соавт., менее половины кровотечений (42 и 44% геморрагических осложнений соответственно) случались при значениях МНО выше терапевтических [89, 90]. В исследовании Wallvik J. и соавт. 64% больших кровотечений и 81% геморрагических осложнений с фатальным исходом случились на фоне терапевтических и субтерапевтических значениях МНО [91]. В нашей работе 61,3% кровотечений случились при терапевтических значениях МНО, возникали без видимых причин и не носили спровоцированный характер.
По данным ряда исследований, основными факторами риска развития геморрагических осложнений являются: возраст, женский пол, гипертоническая болезнь и плохой контроль артериального давления, нарушение почечной и/или печеночной функции, лабильный уровень МНО, наличие злокачественного новообразования, ишемический инсульт в анамнезе, сопутствующая антитромботическая терапия, прием НПВС, генетически обусловленная повышенная чувствительность к варфарину. Одной из задач нашего исследования был поиск факторов, ассоциированных с риском развития любого кровотечения. Для выполнения этой задачи мы ориентировались на известные факторы риска. По результатам проведенного многофакторного анализа (модель логистической регрессии) предикторами всех случившихся геморрагических событий оказались: тройная антитромботическая терапия, кровотечения в анамнезе, прием гастропротективных препаратов, лабильный уровень МНО (когда при ежемесячном контроле его уровня получали значения с разбросом 1). Три из перечисленных выше фактора риска являются стандартными и входят в известные шкалы для оценки риска геморрагических осложнений HAS-BLED и HEMORR2HAGES у больных с ФП. Прием гастропротективных препаратов, в частности омепразола, не относят к стандартным факторам риска развития геморрагических событий. Однако известно, что прием омепразола замедляет элиминацию (биотрансформацию) и усиливает эффект варфарина, что может приводить к нестабильности значений МНО, развитию чрезмерной гипокоагуляции и кровотечений. В нашем исследовании прием тройной антитромботической терапии являлся предиктором развития кровотечений. Полученные данные совпадают с исследованием Kang D. [119] показавшим, что в группе, где больные получали три антитромботических препарата большие геморрагические события встречались достоверно чаще по сравнению с группой больных, находящихся на двойной антитромботической терапии, а частота сердечно-сосудистых и церебральных осложнений была одинаковой в обеих группах. Такие же данные были получены и в крупном мета-анлизе, проведенном Hess C. и соавт. [120], по результатам которого приём тройной антитромботической терапии по сравнению с двойной антитромботической терапией увеличивал риск внутричерепных кровоизлияний и повышал количество госпитализаций, связанных с развитием больших кровотечений. При этом риск развития инфаркта миокарда, инсульта или сердечно-сосудистой смерти в обеих группах был одинаковым.
По нашим данным наличие кровотечений в анамнезе стало фактором риска развития геморрагических осложнений. Данный фактор, по мнению ряда авторов действительно является предиктором развития больших геморрагических событий [60, 61] и также входит в шкалу оценка риска кровотечений HEMORR2HAGES.
По мнению многих авторов, одним из основных факторов риска развития кровотечений является уровень создаваемой антикоагуляции, который отражает величина показателя МНО. В ранних исследованиях, где МНО поддерживали на более высоком уровне (2,8-4,2) частота больших геморрагических событий была выше, чем при поддержании МНО на уровне 2,0-3,0. В нашем исследовании нестабильный уровень МНО стал предиктором развития всех геморрагических событий. Данный показатель является значимым и входит в шкалу оценки риска кровотечений HAS-BLED. Важнейшим показателем адекватности проводимой терапии АВК является процент измерений МНО, оказавшихся в терапевтическом диапазоне, за период наблюдения (показатель ТТR). На современном этапе терапия варфарином считается адекватной, если этот показатель составляет не менее 70%. В нашем исследовании cредний процент времени пребывания значений МНО в терапевтическом диапазоне составил 66,4%, при этом у 34,7% больных показатель TTR превышал 70%. В реальной клинической практике показатель TTR часто не достигает 60%. Так, по данным, опубликованным FDA (Food and Drug Administration) в США в 2009 году, диапазон TTR в специализированных коагуляционных клиниках составлял 58-68%, а у пациентов, получающих варфарин и наблюдающихся врачами общей практики - 38-63%.
Значимость шкал HAS-BLED, HEMORR2HAGES для оценки риска геморрагических осложнений у больных, длительно принимающих варфарин
Как было выявлено по результатам других исследований [101, 102, 103], в нашей работе все три полиморфизма гена СРВ2 ассоциировались с уровнем АТИФ. При этом носительство более редких генотипов 438AA и 1040ТТ ассоциировались с более низким содержанием уровня АТИФ, чем носительство распространенных генотипов 438GG, 438GA и 1040СС, 1040СТ. Напротив, для полиморфизма 505GA, носительство редкого гомозиготного генотипа 505AA ассоциировалось с более высоким уровнем АТИФ, чем носительство распространенных генотипов 505GG и 505GA.
Взаимосвязи между частотой носительства трёх полиморфизмов гена СPB2 (438G/A, 505 G/A, 1040С/Т) и развитием геморрагических событий получено не было.
Как уже было отмечено выше, наиболее частыми геморрагическими осложнениями на фоне длительного лечения АВК являются малые кровотечения. Наше исследование показывает, что в структуре всех геморрагических осложнений более половины кровотечений (61,3%), случившихся за период наблюдения, составили малые рецидивирующие кровотечения, возникавшие без видимых причин при терапевтическом уровне антикоагуляции. Данный вид осложнений, чаще всего не влечет за собой тяжёлых последствий, однако может быть причиной немотивированной отмены антикоагулянтных препаратов у больных высокого риска ТЭО.
Одной из задач нашего исследования был поиск клинических и лабораторных показателей, связанных с рецидивирующими малыми кровотечениями, возникающими при терапевтическом диапазоне коагуляции у больных, получающих варфарин. Для решения поставленной задачи, мы ориентировались на известные факторы риска развития кровотечений и лабораторные показатели, характеризующие фибринолиз. Варфарин не обладает прямой 120 фибринолитической активностью, однако известно, что лечение варфарином приводит к лизису тромбов. Эти факты дают основания предполагать о наличии опосредованного влияния варфарина на систему фибринолиза. Подтверждением того, что терапия варфарином активирует эндогенный фибринолиз является обнаруженное в работе повышение на фоне лечения содержание комплекса ПАП, отражающего образование плазмина.
Наблюдавшееся параллельно, снижение Д-димера, который часто рассматривают как маркер активации фибринолиза, скорее всего, обусловлено тем, что на терапии варфарином снижалось образование фибрина, одним из продуктов деградации которого является Д-димер. Активация фибринолиза в отсутствие активации свертывания крови может привести к повышению только Д- и Е-фрагментов фибриногена.
Несколько механизмов могут обуславливать профибринолитическое действие ингибиторов свертывания крови. Во-первых, при снижении образования тромбина уменьшается плотность упаковки волокон фибрина [124]. Это облегчает диффузию плазминогена и его активаторов внутрь тромба. Во-вторых, снижение образования тромбина приводит к снижению активации АТИФ, который отщепляет экспонирующиеся в ходе лизиса фибрина С-концевые остатки лизина, обеспечивающие дополнительное связывание плазминогена и его активаторов с фибрином и ускорение лизиса фибрина. Полученные нами данные о снижении уровня АТИФ в ходе терапии варфарином позволяют высказать предположение, что это также могло способствовать активации фибринолиза. Подчеркнем, что концентрация АТИФ в крови на порядок ниже, чем Km реакции его активации комплексом тромбин-тромбомодулин. Поэтому скорость активации АТИФ прямо зависит как от концентрации этого профермента в плазме, так и от количества образующегося тромбина [125]. Механизм влияния варфарина на уровень АТИФ нам неизвестен, однако отметим, что о более низком уровне АТИФ у пациентов, получающих варфарин, чем у здоровых доноров сообщали и другие авторы [126].
С описанным выше возможным механизмом профибринолитического влияния антитромботической терапии согласуются наши данные о значительном повышении комплекса ПАП и снижении комплекса тАП-ИАП-1 в ходе лечения варфарином. Известно, что тАП постоянно секретируется эндотелием, но в кровотоке фермент быстро инактивируется ИАП-1. Связывание с тромбом, или даже с постоянно образующимися в результате фоновой активации свертывания крови мономерами фибрина, защищает тАП от инактивации. Снижение скорости образования и полимеризации фибрин-мономеров, а также активации АТИФ повышает количество участков связывания тАП и, следовательно, вероятность того, что фермент успеет связаться с фибрином, прежде чем будет инактивирован ИАП-1. Этим же можно объяснить достоверное, хотя небольшое по амплитуде и в пределах физиологической нормы, повышение уровня ИАП-1 в ходе лечения варфарином. Изменение баланса между процессами связывания тАП с его ингибитором или фибрином в пользу последнего, может приводить к некоторому повышению уровня активной формы ИАП-1 в крови.
Среднее значение TTR у всех включённых в исследование больных превышало 65%, что указывает на адекватную терапию варфарином в целом. Однако у ряда больных уровень TTR составлял менее 65%. В окончательный анализ нашего исследования были включены больные с ТТR 65%, что соответствует современным требованиям создаваемой антикоагуляции. Тем не менее, и при анализе всех пациентов были выявлены аналогичные тенденции в динамике показателей, характеризующих фибринолиз.
Поиск факторов риска малых рецидивирующих кровотечений обнаружил, что они были связаны со сниженной СКФ, приёмом НПВС и со снижением уровня АТИФ на терапии варфарином более чем на 15,5%. Стоит отметить, что снижение уровня АТИФ было самым сильным фактором риска развития рецидивирующих кровотечений. Многофакторный анализ подтвердил наличие связи между снижением АТИФ15,5% на терапии варфарином и рецидивирующими кровотечениями.