Введение к работе
/jCSZQ
Актуальность темы. Артериальная гипертония (АГ). связанные с ней заболевания и осложнения являются актуальнейшей проблемой современной медицины не только в связи с высокой распространенностью, смертностью, социально-экономической значимостью, но и отсутствием достаточно четких представлений о механизмах возникновения и развития указанных патологических состояний (Чазов Е.И. и соавт., 1985, 1997; Оганов Р.Г., 1996, 1999; Мартынов А.И. с соавт., 1999, 2000 и др.).
К настоящему времени сложилось представление, что в этих процессах
ключевая роль отводится функциональному состоянию эндотелия - этой по
лупроницаемой мембране, отделяющей кровоток от глубинных структур со
суда, вырабатывающей огромное количество важнейших биологически ак
тивных веществ (Бувальцев В.И., 2001, Карпов Ю.А , 2001)
» Непрерывное регулирование сосудистого тонуса нормальным эндоте-
лием и изменение этого контроля при патологических состояниях - одна из ведущих концепций, объясняющих большое число сосудистых заболеваний (Сидоренко Б А., Затейщиков Д.А., 1999; Kato Y. et al., 1996; Lusher T.F. et al., 1997; Cannon R.O., 1998).
Начало эре изучения эндотелиальной биологии было положено исследователями Furchgott R.F. и Zawadzki J.V. (1980) Они описали роль эндотелия в опосредовании вазодилататорного действия ацетилхолина, которое, как стало известно в последующем, зависит от высвобождения эндотелий-зависимого вазодилататорного фактора - оксида азота (NO) (Ignarro L.J. et al., 1987; Palmer R.M. et al., 1987).
Наряду с тем, что NO участвует в реализации таких важных физиологических функций, как вазодилатация, нейротрансмиссия, снижение агрегации тромбоцитов, реакция иммунной системы, регуляция тонуса гладких мышц, состояние памяти и др., а также целого ряда патологических процессов (Snyder S.H., 1993; Lowenstein C.J. et ai., 1994), появились сообщения об угнетении выработки оксида азота эндотелием липопротеидами низкой плотности (ЛПНП) (Сох Р.А., Cohen M.L., 1996).
АГ и дислипопротеидемии (ДЛП) - основные факторы риска, приводящие к дисфункции эндотелия. Действие обоих факторов риска сопряжено с взаимодействием с эндотелием и другими структурами сосудов. В связи с этим особое значение приобретают исследования, посвященные изучению взаимосвязи между указанными факторами и функциональным состоянием эндотелия, о котором в определенной степени можно судить по показателям оксида азота и его стабильных метаболитов. Более того, выявление изменений в каждой из этих систем и взаимосвязей будет способствовать разработке эффективных современных методов профилактики и лечения наиболее распространенных сердечно-сосудистых заболеваний.
Несмотря на важность проблемы, многие вопросы, касающиеся эндотелиальной дисфункции, механизмов его взаимосвязей с плазменными и сосудистыми компонентами у больных АГ и сопутствующими ей заболеваниями не изучены и требуют дальнейшего изучения
EUMHUILKA |
С.Пстсрб>рг I
авоЦрк
Не изучена система «NO - стабильные метаболиты» в отдельных компонентах крови у больных АГ и в сочетании с ишемической болезнью сердца (ИБС). Отсутствуют сведения о взаимосвязи между показателями липидов, артериального давления (АД) и системой оксида азота при различных ДЛП Недостаточно ясна роль в формировании дисфункции эндотелия как отдельных липидов, липопротеидов (ЛП) низкой (ЛПНП) и очень низкой (ЛПОНП) плотности, ЛП высокой плотности (ЛПВП), холестерина (ХС), триглицеридов (ТГ), так и их комбинаций.
Нет работ, посвященных комплексной оценке взаимосвязи двух ведущих факторов: ДЛП - плазменного и дисфункции эндотелия - сосудистого Нет исследований, посвященных многофакторному анализу системы липидов, гемодинамических показателей и уровня NO и его стабильных метаболитов в отдельных компонентах крови у больных АГ. Остается открытым вопрос о первичности или вторичности дисфункции эндотелия при АГ и ДЛП.
Указанные вопросы определили цель и задачи настоящего исследования.
Цель исследования: изучить взаимосвязь между липидным профилем, гемодинамическими показателями и системой оксида азота в отдельных компонентах крови у больных артериальной гипертонией и при различных дисли-попротеидемиях
Задачи исследования:
-
Изучить содержание липидов и уровень оксида азота и его стабильных метаболитов у больных артериальной гипертонией и АГ в сочетании с ИБС.
-
Исследовать уровень оксида азота и его стабильных метаболитов в отдельных компонентах крови у больных АГ и при различных дислипопротеи-демиях.
-
Определить содержание липидов, гемодинамических показателей, уровень оксида азота, нитрит-аниона (NO2), нитрат-аниона (N03') в отдельных компонентах крови у больных артериальной гипертонией разной степени
-
Выявить линейные корреляционные связи между показателями липидов, артериального давления и уровнем оксида азота и его стабильных метаболитов в представленных группах
-
Провести сравнительный анализ взаимосвязи между липидами, гемодинамическими показателями, уровнем оксида азота и его стабильных метаболитов в отдельных компонентах крови у больных АГ и здоровых
-
Провести многофакторный статистический анализ липидных и гемодинамических показателей по отношению к оксиду азота и его стабильным метаболитам у больных артериальной гипертонией и здоровых.
-
Предложить математическое описание взаимосвязи содержания липидов плазмы крови, гемодинамических показателей и уровня оксида азота и его метаболитов у больных артериальной гипертонией и здоровых с помощью уравнений регрессии.
Работа выполнена в соответствии с основными направлениями НИР Отдела физиологии и патологии высокогорья Международного центра астро номических и медико-экологических исследований при Президиуме Росої'г ской академии наук (РАН) (номер государственной регистрации
0120 0406409), а также в рамках Международной программы «Фундаментальные и прикладные исследования в области астрономии, медицины, физиологии и экологии в высокогорных районах Приэльбрусья» (1998-2003 гг.) утвержденной Президиумом Российской академии наук и Президиумом Национальной академии наук Украины
Основные положения, выносимые на защиту:
Содержание оксида азота и его стабильных метаболитов в отдель
ных компонентах крови зависит от выраженности АГ и наличия сопутствую
щего заболевания.
При дислипопротеидемиях содержание липидов повышено, а уро
вень оксида азота и его стабильных метаболитов снижен по сравнению с
группами с нормолипидемией.
Взаимосвязь между различными липидами и уровнем оксида азота,
нитрит-аниона и нитрат-аниона зависит от типа дислипопротеидемии.
Характер изменений в системе оксида азота и его стабильных метаболитов зависит от комбинации гемодинамических и липидных показателей
Взаимосвязь между показателями липидов, артериального давления и уровнем NO, NO2", NO3" может быть описана при помощи системы уравнений регрессии.
Наиболее значимым информативным липидным показателем, взаимосвязанным с системой оксида азота, является ХС ЛПВП/ХС плазмы; из гемодинамических параметров - пульсовое давление.
Для наиболее полной оценки системы оксида азота необходимо определение NO и его стабильных метаболитов как в плазме крови, так и в эритроцитах.
Научная новизна. Впервые на современном научно-методическом уровне дана комплексная оценка липидного гомеостаза, гемодинамики и системы оксида азота у больных артериальной гипертонией и АГ в сочетании с ИБС Показаны особенности взаимосвязи указанных параметров в группах больных АГ разной степени и при отдельных ДЛП.
Впервые при АГ и в сочетании с ИБС, дислипопротеидемиях исследованы уровень NO и его стабильных метаболитов в плазме крови, эритроцитах и их суммарное содержание в крови.
Впервые изучены корреляционные связи, характеризующие влияние:
отдельных липидов и их сочетаний на уровень NO и его стабильных метаболитов;
показателей гемодинамики и их сочетаний на содержание оксида азота, нитрит- и нитрат-анионов;
комбинации отдельных липидных показателей и уровня артериального давления на содержание оксида азота и его стабильных метаболитов.
Впервые проведен многофакторный статистический анализ липидных, гемодинамических показателей по отношению к системе оксида азота и его стабильным метаболитам. Показано, что наиболее информативными липид-ными показателями, взаимосвязанными с NO, являются предложенный нами «антиатерогенный» коэффициент - ХС ЛПВП/ХС плазмы и коэффициент ате-рогенности (КА). ХС пл - ХС ЛПВП/ХС пл. Из гемодинамических параметров наиболее значимыми оказались систолическое и пульсовое артериальное
давление (АД) Обнаружено, что функциональное состояние эндотелия может меняться в зависимости от тяжести АГ, комбинации сосудистых и гуморальных факторов Показано, что взаимосвязи показателей липидного гомеостаза, гемодинамики и системы NO, NO2', NO3 могут быть описаны при помощи системы уравнений регрессий
Впервые взаимосвязи ведущих факторов риска основных сердечнососудистых заболеваний дислипопротеидемий, АГ, дисфункции эндотелия изучены у больных АГ и в сочетании с ИБС в условиях хронической гипоксии (высокогорье).
На основании проведенных исследований получены новые данные о механизмах влияния липопротеидов атерогенных и антиатерогенных классов, показателей АД на функциональное состояние эндотелия, оцененное через систему оксида азота и его стабильных метаболитов Полученные результаты являются научной основой для дальнейшего углубленного изучения роли дисфункции эндотелия в возникновении и развитии основных сердечнососудистых заболеваний и влиянии на нее комплекса эндогенных и экзогенных (в том числе климатогеографических) факторов
Практическая значимость работы. Результаты оценки динамики уровня оксида азота и его стабильных метаболитов и взаимосвязей с системой липопротеидов, выявленные у больных АГ могут быть рекомендованы врачам и научным работникам для широкого внедрения в клиническую практику и научно-исследовательскую работу Они рекомендованы врачам-кардиологам на уровне первичной и вторичной профилактики с целью выявления лиц с дисфункцией эндотелия, ДЛП, АГ и определения прогноза развития основных сердечно-сосудистых заболеваний
Предложен новый подход к оценке дисфункции эндотелия по показателям липидов, АД, степени выраженности артериальной гипертонии и по их различным комбинациям, включающий определение не только общего содержания оксида азота, но и его распределение в плазме и эритроцитах
Для диагностики, профилактики и оценки эффективности лечения больных АГ и сопутствующими ей заболеваниями с учетом ДЛП и дисфункции эндотелия предложено использовать комплекс биохимических и гемодинами-ческих параметров (NO, NO2", N03" в плазме, эритроцитах, крови; АДс, кАД, АДс-АДд; ХС пл., ТҐ пл„ ХС ЛПНП, ХС ЛПВП, КА, ХС ЛПВП/ХС плазмы) Предложенный нами новый коэффициент ХС ЛПВП/ХСпл является наиболее информативным среди других липидных показателей, тесно связанный с дисфункцией эндотелия.
На основе проведенных исследований обоснованы новые подходы к фармакологическим, диетическим и другим воздействиям, направленные на коррекцию или предупреждение не только ДЛП, но и дисфункции эндотелия Обоснованы комбинации нарушений, которые могут учитываться при подборе гипотензивной, гиполипидемической и антиангинальной терапии Эти результаты в большей степени могут использоваться врачами, работающими в лечебно-профилактических учреждениях на горных территориях.
Комплексная характеристика уровня оксида азота и его стабильных метаболитов, ДЛП, выраженности артериальной гипертонии позволяет более полно оценить функциональное состояние эндотелия в норме и патологии и
прогнозировать вероятность благоприятного или неблагоприятного течения болезни в различных условиях, в том числе с учетом климатогеографических факторов. Одновременно это позволяет проводить качественную оценку адаптационных резервов.
Внедрение в практику. Основные положения и практические рекомендации настоящего исследования используются в работе Отдела физиологии и патологии высокогорья МЦАМЭИ, являясь частью научного направления' «Комплексная оценка функционального состояния организма человека в условиях высокогорья в норме и патологии».
Результаты, полученные в настоящем исследовании, используются на кафедре факультетской терапии медицинского факультета Кабардино-Балкарского государственного университета при проведении клинических разборов и в учебном процессе. Полученные данные легли в основу компьютерной программы «Диагностика дисфункции эндотелия по липидным и гемо-динамическим показателям». Они внедрены в практику ГУЗ «Кардиологический центр», Эльбрусской участковой и Эльбрусской районной больниц МЗ КБР. Часть исследований выполнена в рамках Программы Президиума РАН «Фундаментальные науки - медицине»
Публикации. Опубликовано в региональной, центральной печати и за рубежом 11 научных работ
Апробация диссертационной работы. Результаты исследований представлены:
- на Северо-Кавказской региональной научной конференции молодых
ученых, аспирантов и студентов «Перспектива - 2001» (Нальчик - 2001)
на II конференции молодых ученых России с международным участием «Фундаментальные науки и прогресс клинической медицины» (Москва -2001).
на Всероссийской конференции общества специалистов по сердечной недостаточности (Москва - 2001).
на Международной конференции «Астроэко - 2002» (Приэльбрусье -2002).
на 3-м Всемирном конгрессе по высокогорной медицине и физиологии (Япония, Матсумото -1998).
на 18-м Японском симпозиуме по высокогорной медицине (Япония, Матсумото-1998).
на 19-м Всероссийском съезде физиологов (Казань - 2001)
на 20-м Всероссийском съезде физиологов (Екатериноград - 2004).
на Всероссийской конференции «Механизмы стресса в экстремальных условиях» (Москва - 2004).
Диссертационная работа апробирована на совместной научной конференции Отдела физиологии и патологии высокогорья Международного центра астрономических и медико-экологических исследований при Президиуме РАН, кафедр пропедевтики внутренних болезней, факультетской и госпитальной терапии медицинского факультета Кабардино-Балкарского Госуни-версигета с участием врачей ГУЗ «Кардиологический центр» (декабрь 2004 г, г Нальчик)
Объем и структура диссертации. Диссертационная работа изложена на 184 страницах машинописного текста. Состоит из введения, шести глав, заключения, выводов, практических рекомендаций Список литературы представлен 41 отечественным и 271 зарубежными источниками Иллюстрирована 15-ю таблицами, 35-ю рисунками.