Содержание к диссертации
Введение
Глава I. Обзор литературы 8
1.1. Атеросклероз, как воспалительный процесс 8
1.2. Роль внутрисосудистого ультразвукового исследования (ВСУЗИ) в изучении атеросклероза коронарных артерий 13
1.3. Роль воспаления в развитии рестеноза 21
Глава II. Материалы и методы 27
2.1. Характеристика, включенных в исследование больных 27
2.2. Методы исследования 31
2.2.1. Лабораторные методы исследования 31
2.2.2. Инвазивные инструментальные методы исследования 33
2.3 Статистический анализ 36
Глава III. Результаты исследования. 38
3.1. Результаты коронарной ангиографии 38
3.2. Динамика уровней маркеров воспаления у больных ИБС после коронарного стентирования 40
3.3. Динамика уровней матриксной металлопротеиназы-2 и тканевого ингибитора матриксной металлопротеиназы-2 у больных ИБС после коронарного стентирования 42
3.4. Динамика биомаркеров крови при различных морфотипах атеросклеротической бляшки по данным внутрисосудистого ультразвукового исследования с функцией «виртуальной гистологии» 42
3.4.1. Динамика маркеров воспаления в зависимости от морфотипа атеросклеротической бляшки 43
3.4.2. Динамика матриксной металлопротеиназы-2 и тканевого ингибитора матриксной металлопротеиназы-2 в зависимости от морфотипа атеросклеротической бляшки 46
3.5. Межгрупповое сравнение динамики маркеров воспаления при различных морфологических вариантах атеросклеротической бляшки (по данным внутрисосудистого ультразвукового исследования с функцией «виртуальной гистологии») 47
3.5.1. Сравнение уровней маркеров воспаления у больных в группе с фиброатеромами и в группе с фиброатеромами с тонкой капсулой. 48
3.5.2. Сравнение уровней маркеров воспаления у больных в группе с фиброатеромами и в группе с фиброзными/фиброзно-кальцинированными атеросклеротическими бляшками 50
3.5.3. Сравнение уровней маркеров воспаления у больных в группе с фиброатеромами с тонкой капсулой и в группе с фиброзными/фиброзно-кальцинированными атеросклеротическими бляшками 52
3.6. Межгрупповое сравнение динамики матриксной металлопротеиназы-2 и тканевого ингибитора матриксной металлопротеиназы-2 при различных морфологических вариантах атеросклеротической бляшки 52
3.6.1. Сравнение уровней матриксной металлопротеиназы-2 и тканевого ингибитора матриксной металлопротеиназы-2 у больных в группе с фиброатеромами и в группе с фиброатеромами с тонкой капсулой 52
3.6.2. Сравнение уровней матриксной металлопротеиназы-2 и тканевого ингибитора матриксной металлопротеиназы-2 у больных в группе с фиброатеромами и в группе с фиброзными/фиброзно-кальцинированными атеросклеротическими бляшками 54
3.6.3. Сравнение уровней матриксной металлопротеиназы-2 и тканевого ингибитора матриксной металлопротеиназы-2 у больных в группе с фиброатеромами с тонкой капсулой и в группе с фиброзными/ фиброзно-кальцинированными атеросклеротическими бляшками 54
3.7. Исследование корреляции между показателями липидного профиля и составом атеромы 56
3.8. Корреляционный анализ между уровнем в крови различных биомаркеров и составом атеромы 60
Глава IV. Обсуждение полученных результатов 63
Выводы 73
Практические рекомендации 75
Список сокращений 76
Список литературы 78
- Роль внутрисосудистого ультразвукового исследования (ВСУЗИ) в изучении атеросклероза коронарных артерий
- Динамика маркеров воспаления в зависимости от морфотипа атеросклеротической бляшки
- Исследование корреляции между показателями липидного профиля и составом атеромы
- Корреляционный анализ между уровнем в крови различных биомаркеров и составом атеромы
Роль внутрисосудистого ультразвукового исследования (ВСУЗИ) в изучении атеросклероза коронарных артерий
Несмотря на изменение стиля жизни, использование новейших фармакологических подходов, направленных на снижение уровня холестерина плазмы крови, сердечно-сосудистые заболевания, обусловленные атеросклерозом, продолжают оставаться ведущей причиной смерти населения большинства индустриально развитых стран. В связи с этим очень важна своевременная диагностика и эффективное лечение коронарного атеросклероза.
В последние годы наряду с рентгеноконтрастной коронарографией широко применяется внутрисосудистое ультразвуковое исследование коронарных артерий. Внедрение данного метода в клиническую практику стало возможным в конце 80-х годов [49]. В отличие от рентгеноконтрастной ангиографии, ВСУЗИ -томографический метод, позволяющий получать в реальном времени изображение не только просвета артерии, но и оценивать ультразвуковую структуру сосудистой стенки в различных участках [24; 33; 57; 109]. Точная количественная оценка и детальный качественный анализ состояния коронарных артерий, осуществляемые с помощью внутрисосудистого ультразвукового метода, позволяют оценить степень атеросклеротического поражения и выбрать наиболее оптимальный метод лечения. Данный метод диагностики является ценным дополнением к коронарной ангиографии (КАГ) или чрескожному коронарному вмешательству и помогает в сложных диагностических ситуациях, например, при поражении ствола левой коронарной артерии (ЛКА) и бифуркационных стенозах, когда по данным рентгеноконтрастной ангиографии не удается ответить на все вопросы, касающиеся морфологии коронарного русла [5; 17; 24; 57; 72; 113], а также позволяет идентифицировать пациентов с высоким риском развития коронарных событий. С помощью ВСУЗИ были определены предикторы развития подострого тромбоза стента, к которым относятся неполное расправление стента, ассиметричное расширение стента и наличие остаточного стеноза [34]. При стентировании коронарных артерий под контролем ультразвука значительно снижается риск подострой тромботической окклюзии коронарной артерии в стентированном сегменте и рестеноза в стенте [5;17; 33; 62; 113]. Ahn и соавт. [26] провели комплексный мета – анализ, включающий 3 рандомизированных и 14 наблюдательных исследований (26503 пациента). Целью исследования являлось сравнение результатов стентирования коронарных артерий в зависимости от того проводилось ли ВСУЗИ перед ЧКВ или нет. Было выявлено, что ЧКВ с использованием ВСУЗИ ассоциировано с меньшим риском развития инфаркта миокарда (ИМ), тромбоза стента и реваскуляризаций в период от 12 месяцев до 4 лет [26; 149]. По сведениям различных авторов внутрисосудистое ультразвуковое исследование коронарных артерий дает важную дополнительную информацию в 20% случаев, а в ряде случаев является решающим в определении дальнейшей тактики ведения больного [5;17].
Как уже отмечено выше, ВСУЗИ играет важную роль в оценке протяженности и морфологии атеросклеротических бляшек [22]. При проведении ВСУЗИ с использованием серой шкалы формируется двухмерное изображение, при этом качественный анализ и характеристика АСБ основана на различной эхоплотности тканей [72]. Существует качественная эхографическая классификация бляшек, где за ультразвуковой стандарт принимается эхоплотность адвентиции. Согласно этой классификации выделяют [5; 45; 109]:
1. Гомогенные бляшки: более 80% площади такой бляшки составляют компоненты одинаковой эхоплотности. Среди них различают:
- «мягкие» бляшки, эхоплотность которых меньше эхоплотности адвентиции, фиброзно-мышечные бляшки с диффузными жировыми включениями или без них;
- «твердые» бляшки, эхоплотность которых соответствует эхоплотности адвентиции или превышает ее, причем, фиброзные структуры в этих бляшках часто бывают с элементами кальцификации;
- кальцинированные бляшки, дающие гиперэхогенный сигнал с акустической тенью, площадь кальцинатов в которых превышает 180 градусов по окружности стенки сосуда.
2. Гетерогенные бляшки, которые состоят из различных компонентов (допустимое превалирование одного из компонентов не более 80%).
С помощью спектрального анализа радиочастотных характеристик отраженного уз-сигнала стало возможным более детально определить качественный и количественный состав АСБ, полученные таким образом изображения обозначаются в литературе термином «виртуальная гистология». Программное обеспечение IVUS VH способно по радиочастотным данным различать четыре типа ткани, которые могут быть визуализированы на гистологических срезах коронарных артерий, окрашенных пентахромом Моват: фиброзная ткань, которая состоит из плотных пучков коллагеновых волокон без липидов и макрофагов (темно-зеленый или желтый цвет на гистологии); фиброзно-жировая ткань которая, содержит свободно упакованные пучки коллагеновых волокон с небольшим количеством холестериновых зерен, без некроза (бирюзовый цвет); плотный кальций, характеризуется компактным включением кристаллов кальция (фиолетовый окрас на гистологии) и некротическое ядро, которое характеризуется наличием большого количества липидов с многочисленными остатками некротизированных клеток, разрушенных лимфоцитов и пенистых клеток, без обнаружения коллагеновых волокон [12; 57; 72; 79; 96]. Цветная маркировка состава тканей на ВСУЗИ-ВГ выглядит следующим образом: фиброзная (зеленый); фиброзно-жировая (светло-зеленый); некротическое ядро (красный); кальций (белый) [12; 72;79; 93; 142].
Соответствие состава АСБ полученных в результате ВСУЗИ –ВГ с данными гистологического анализа подтверждено в различных исследованиях. Так при анализе 51 эксплантированной передней нисходящей артерии (ПНА) чувствительность, специфичность и прогностическая точность ВСУЗИ-ВГ по определению четырех тканевых компонентов АСБ составляла 81,2-92.8% [72; 101]. Аналогичные результаты были получены и в других исследованиях [79; 96; 110]. В работе Nasu K и соавт. [103] при сравнении результатов ВСУЗИ-ВГ у 30 больных стабильной стенокардией и с острым коронарным синдромом (ОКС), ВСУЗИ-ВГ показало точность прогноза 87% для фиброзно-жировой ткани, 87% для фиброзной ткани, 88% для некротического ядра и 97 % для кальцинированной области, в сравнении с данными гистологического анализа, образцов полученных путем коронарной атерэктомии.
Американская Ассоциация Сердца, основываясь на возможности идентифицировать различные фенотипы АСБ посредством ВСУЗИ-ВГ, разработала классификацию АСБ. В этой классификации неатеросклеротические отложения, содержащие пенистые клетки без некроза или фиброзной покрышки описываются как ксантомы интимы. По мере прогрессирования атеросклеротического поражения выделяют следующие фенотипы [72; 93; 97; 110; 158]:
1. Патологическое утолщение интимы – включает наличие всех компонентов АСБ, в основном фиброзно-липидный, некротическое ядро составляет 10% от общего объема бляшки (ООБ), кальций 10%.
2. Фиброатерома – с содержанием некротического ядра более 10% от ООБ, которое покрыто визуализируемой фиброзной капсулой;
3. Фиброатерома с тонкой крышкой (ФАТК) - АСБ, занимающая более 40% площади просвета коронарной артерии (КА) с содержанием некротического ядра более 10% объема, непосредственно прилегающего к просвету КА (что говорит о наличии тонкой фиброзной крышке 65 мкм)
4. Фиброзно-кальцинированные АСБ содержат небольшое количество воспалительных клеток с или без некротического ядра.
5. Фиброзные АСБ - АСБ занимает более 40% от площади поперечного сечения артерии; фиброзно-липидный компонент менее 15%; некротическое ядро и скопления кальция составляют менее 10% от объема АСБ.
Основанное на катетерной технике ВСУЗИ-ВГ позволяет идентифицировать бляшки различных типов, в том числе структурно нестабильные (уязвимые) АСБ. К таким бляшкам, с высоким риском разрыва, относят ФАТК [12; 34; 79; 80; 121; 158]. ОКС, как правило, возникает в следствии разрыва или эрозии волокнистого колпачка, который прикрывает богатое липидами некротическое ядро, при этом по данным КАГ степень стеноза может быть не столь значима. Гистологические исследования показывают, что состав АСБ может играть центральную роль в патогенезе и клинических последствиях окклюзии эпикардиальной артерии [69; 91; 97; 101; 121; 158]. Целью исследования, проведенного A. Rdzanek и соавт. [121] было оценить распространенность ФАТК и ФА (с хорошо развитым некротическим ядром) среди пациентов с ОКС и с стабильной стенокардией. Удалось показать, что ФАТК чаще выявлялась в группе пациентов с ОКС, тогда как различий в распространенности ФА между группами зарегистрировано не было. Критериями повышенной уязвимости, основанными на гистопатологических исследованиях, в настоящее время являются большое некротическое ядро, наличие тонкой фиброзной капсулы (менее 65 мкм), включения кальциноза, положительное ремоделирование коронарного русла в зоне локализации АСБ, степень стеноза и локализация поражения [12; 20; 142].
Динамика маркеров воспаления в зависимости от морфотипа атеросклеротической бляшки
В группе больных с фиброатеромами через 24 часа после стентирования уровень СРБ возрастал на 30 % (р=0,03), ИЛ-6 на 100% (р=0,05), ИЛ-8 на 120% (р=0,02). Данные представлены в Таблице 11.
Во 2 группе пациентов (с ФАТК) через сутки после стентирования прирост уровня СРБ составил 85% (р=0,04), кроме того, отмечена тенденция к повышению уровня ИЛ-6 (р=0,068). Достоверного изменения концентрации ИЛ-8 не выявлено (Таблица 12).
В группе больных с фиброзными/ФК АСБ, наблюдалось статистически значимое повышение уровней СРБ на 123% (р=0,046), ИЛ-6 на 250% (р=0,043) через сутки после вмешательства, вместе с тем уровень ИЛ-8 достоверно не изменялся (Таблица 13).
Через месяц после ангиопластики в группе с ФА наблюдалась тенденция к увеличению концентрации ИЛ-8 на 50%, тогда как динамики уровней СРБ и ИЛ-6 не отмечалось (Таблица 14). Аналогичный анализ у больных в группах с ФАТК и с фиброзными/ФК АСБ статистически значимых изменений концентраций маркеров воспаления не выявил (Таблица 15 и 16).
Таким образом, воспалительный ответ на имплантацию стента был наиболее выражен у больных в группе с фиброатеромами.
Исследование корреляции между показателями липидного профиля и составом атеромы
При проведении множественного межгруппового сравнения показателей липидного профиля больных ИБС с разными морфологическими типами АСБ, достоверных различий между группами не наблюдалось, данные представлены в таблице 26.
Результаты корреляционного анализа между показателями липидного профиля больных и составом атеромы (таблица 27) представлены в Таблице 28.
Была установлена положительная связь уровня общего холестерина с процентным содержанием некротической части (Рис.9), кальция (Рис.10) и фиброзно-липидного компонента (Рис.11) АСБ.
Кроме того, выявлена положительная связь между уровнем холестерина-ЛПНП и объемом некротической части атеромы (Рис.12), а также между уровнем ТГ и объемом кальция в АСБ (Рис.13).
Корреляционный анализ между уровнем в крови различных биомаркеров и составом атеромы
Установлена отрицательная корреляция между концентраций ИЛ-6 в крови через сутки после ТБКА со стентированием и объемом кальция в атероме (Рис.14), а также между исходным уровнем ИЛ-8 и содержанием фиброзно-липидного компонента в бляшке (Рис.15). Результаты проведенного анализа отражены в таблицах 29, 30.
Кроме того, наблюдалась тенденция к обратной связи между концентрацией ИЛ-6 через сутки после имплантации стента и объемом некротической части в АСБ (r= -0,39, р=0,08), а также между концентрацией ИЛ-8 в крови через сутки после стентирования и объемом фиброзного компонента бляшки (r=-0,49; р=0,07).
Корреляций между концентрациями в крови СРБ, ММП-2, а также TIMP-2 и составом атеромы выявлено не было.
Цель нашего исследования была оценить воспалительный ответ после коронарного стентирования у больных ИБС в зависимости от морфологии атеросклеротической бляшки, по данным внутрисосудистого ультразвукового исследования. В отечественной и зарубежной литературе исследований, посвященных изучению данной связи мало.
Внедрение ВСУЗИ в клиническую практику стало возможным в конце 80-х годов [49]. Данный метод является ценным дополнением к ЧКВ, так как позволяет получать в реальном времени изображение просвета артерии, оценивать ультразвуковую структуру сосудистой стенки в различных участках, а также идентифицировать пациентов с высоким риском развития коронарных событий [24; 33; 57; 109]. При стентировании коронарных артерий под контролем ультразвука значительно снижается риск подострой тромботической окклюзии коронарной артерии в стентированном сегменте и рестеноза в стенте [17; 33; 62; 113]. По сведениям различных авторов внутрисосудистое ультразвуковое исследование коронарных артерий дает важную дополнительную информацию в 20% случаев, а в ряде случаев является решающим в определении дальнейшей тактики ведения больного [17]. Применение ВСУЗИ с функцией «виртуальной гистологии» позволяет более детально определять качественный и количественный состав АСБ. Соответствие состава АСБ полученных в результате ВСУЗИ –ВГ с данными гистологического анализа подтверждено в различных исследованиях [12; 57; 71; 79; 96].
В нашем исследовании, с помощью ВСУЗИ-ВГ было выделено 4 морфотипа АСБ: фиброатерома с толстой крышкой наблюдалась в 53% (n=18), в 29% случаев (n=10) была выявлена ФАТК, 12% (n=4) составили фиброзные АСБ и 6% ФК АСБ (n=3). Таким образом, наиболее часто встречающимся типом АСБ была ФА. По данным Koga S. и соавт. [77], где для определения фенотипа АСБ вместе с ВСУЗИ-ВГ использовали оптическую когерентную томографию (ОКТ) из 73 пациентов с стабильной стенокардией ФАТК была выявлена в 26% случаев (n=22), ФА в 61% (n=52) и фиброзные АСБ в 14 % случаев (n=12). Известно, что ФАТК относится к нестабильным АСБ, склонным к разрыву и чаще встречается у больных с ОКС. Так в работе N.Zapustas с соавт. [160] из 46 обследованных пациентов (20 с ОКС и 26 с стабильной стенокардией) ФАТК идентифицировали в 89% у больных с ОКС, а у больных стабильной стенокардией в 62%. В исследовании Rathore S. и соавт. [119] частота ФАТК у больных с ОКС и СС была 65% и 24%, а в работе T. Kubo и соавт. [82], где в качестве метода визуализации применяли ОКТ, 38,5% и 6,3% соответственно. При изучении частоты встречаемости ФАТК у больных стабильной ИБС Rdzanek A и соавт. [121] и Jang I.K. и соавт. [67], идентифицировали ФАТК в 31% и 30% соответственно. Аналогичные данные получены в работах, выполненных на базе РКНПК: по данным Митрошкина М.Г. у больных ИБС ФАТК выявлена в 24% [10;11] и в работе Тагиевой Н.Р. в 25% [19]. Обобщая вышесказанное можно заметить, что почти у каждого второго больного с ИБС в симптом-связанной артерии выявляется ФА, а ФАТК обнаруживается у каждого третьего больного.