Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы 10
1.2. Электрофизиологические механизмы развития электрической нестабильности у больных инфарктом миокарда 10
1.2. Область клинического применения маркеров электрической нестабильности у больных, перенесших инфаркт миокарда 15
1.3. Влияние терапии статинами на течение инфаркта миокарда 23
Глава 2. Материалы и методы исследования 29
2.1. Дизайн исследования и клиническая характеристика групп пациентов 29
2.2. Методы исследования 37
2.2.1. Общее клиническое и лабораторное обследования 37
2.2.2. Суточное мониторирование ЭКГ 40
2.3. Методы статистической обработки результатов исследования 44
Глава 3. Локализация инфарктной зоны, время проведения реваскуляризации и маркеры электрической нестабильности 46
3.1. Особенности показателей холтеровского мониторирования ЭКГ и их динамики у пациентов с различной локализацией зоны инфаркта 46
3.1.1. Характеристика групп пациентов 46
3.1.2. Динамика показателей поздних потенциалов желудочков, турбулентности сердечного ритма, вариабельность сердечного ритма, длительности и дисперсии интервала QT у пациентов группы «ПИ» 48
3.1.3. Динамика параметров холтеровского мониторирования ЭКГ у пациентов группы «ЗИ» 53
3.1.4. Сравнительная характеристика динамики маркеров электрической гетерогенности и течения постинфарктного периода у больных групп «ПИ» и «ЗИ» 56
3.2. Маркеры электрической нестабильности у больных инфарктом миокарда при различных сроках проведения реперфузии 61
3.2.1. Клиническая характеристика групп 61
3.2.2. Особенности динамики показателей холтеровского мониторирование ЭКГ у пациентов группы «РР» 64
3.2.3. Особенности динамики показателей холтеровского мониторирования ЭКГ у пациентов группы «ПР» 69
Глава 4. Терапия разными дозами статинов и динамика показателей электрической гетерогенности у больных инфарктом миокарда 75
4.1. Результаты 48-недельной липидснижающей терапии у больных инфарктом миокарда 75
4.2. Динамика показателей электрофизиологической гетерогенности у пациентов группы «ЭТ» 86
4.3. Динамика маркеров электрической негомогенности у пациентов группы «НТ» 91
Глава 5. Особенности динамики параметров холтеровского мониторирования ЭКГ и клинико-лабораторных характеристик в группе больных с осложненным течением инфаркта миокарда 97
5.1. Характеристика групп пациентов с различным течением постинфарктного периода и эволюция клинико-лабораторных показателей в них 97
5.2. Эволюция показателей вегетативной регуляции и электрофизиологической гетерогенности в группах «О» и «Н» 103
Заключение 108
Выводы 120
Практические рекомендации 122
Список сокращений и условных обозначений 123
Список литературы 126
- Область клинического применения маркеров электрической нестабильности у больных, перенесших инфаркт миокарда
- Сравнительная характеристика динамики маркеров электрической гетерогенности и течения постинфарктного периода у больных групп «ПИ» и «ЗИ»
- Результаты 48-недельной липидснижающей терапии у больных инфарктом миокарда
- Эволюция показателей вегетативной регуляции и электрофизиологической гетерогенности в группах «О» и «Н»
Введение к работе
Актуальность темы исследования. Современные подходы к оказанию высокотехнологичной помощи больным ИМпST позволили существенно улучшить их ближайший и отдаленный прогноз (Бойцов С. А. и др., 2010; Марцевич С. Ю. и др., 2014; Самородская И. В. и др., 2017). Однако, годичная смертность пациентов, перенесших ИМпST, по данным регистров и наблюдательных исследований, остается высокой и составляет 10–15 % (Марцевич С. Ю. и др., 2014; Nieminen T., 2006). Примечательно, что эта форма ИБС, чаще встречается у лиц молодого возраста (Khera S., et al., 2015; ESC Clinical Practice Guidelines, Acute Myocardial Infarction in patients presenting with ST-segment elevation 2017), а осложненное течение периода реабилитации и смертность ассоциированы с высокими финансовыми, экономическими и социальными потерями (Шальнова С. А. и др., 2013; Крючков Д. В. и др., 2015).
Одним из наиболее частых и грозных осложнений постинфарктного периода являются жизнеопасные аритмии, лежащие в основе танатогенеза внезапной сердечной смерти (Шляхто Е. В. и др., 2012; Дощицин В. Л., 2013; Merchant F. M., et al., 2012), но при этом редко фиксируемые при ХМ ЭКГ ввиду их преходящего характера. В современной кардиологии имеются верифицированные методики диагностики электрической нестабильности миокарда, предназначенные для стратификации риска возникновения аритмических событий (Шляхто Е. В. и др., 2015; Макаров Л. М., 2017; Steinberg J. S., et al., 2017): ППЖ, дисперсия QT, ТСР и ВСР. Изучение клинической ценности параметров электрической нестабильности и их комбинаций у больных ИМпST представляет одно из актуальных и перспективных направлений неинвазивной аритмологии.
Ключевым компонентом вторичной профилактики у больных, перенесших инфаркт миокарда, является коррекция уровня ХС ЛНП (Драпкина О. М. и др., 2011; Оганов Р. Г. и др., 2011; ESC Clinical Practice Guidelines, Dyslipidaemias, 2016). Эмпирически установлено, что целевые значения чаще достигаются на высоких дозах статинов, обеспечивших в ряде исследований благоприятное влияние на прогноз (Ежов М. В., 2010; Schwartz G. G., et al., 2001; Ryan P., et al., 2009).
Особого внимания заслуживает изучение антиаритмического действия статинов, связь которого с гиполипидемическими и плейотропными эффектами препаратов практически не исследована (Аронов Д. М., 2012; Kayikcioglu M., et al., 2003).
Расширение представлений о механизмах влияния эффективной терапии статинами на электрофизиологические процессы в миокарде позволит приблизиться к пониманию природы их антиаритмического эффекта.
Цель исследования. Изучить динамику показателей, характеризующих электрическую нестабильность миокарда, и вагосимапатический баланс при ИМпST с оценкой влияния на них эффективной липидснижающей терапии.
Задачи исследования:
1. Изучить эволюции маркеров риска внезапной смерти и ВСР в
зависимости от локализации инфаркта за 48 недель наблюдения.
-
Оценить динамику параметров электрофизиологической гетерогенности и вегетативной регуляции сердечного ритма при различных сроках выполнения ЧКВ.
-
Провести сравнительный анализ 48-недельной динамики маркеров электрической нестабильности, ВСР и нарушений ритма в зависимости от результатов липидснижающей терапии.
-
Изучить влияние эффективной гиполипидемической терапии на клиническую симптоматику, качество жизни и отдаленный прогноз у больных, перенесших ИМпST.
-
Оценить показатели ВСР, ТСР, дисперсии QT, ППЖ у больных с осложненным течением ИМпST при 48-недельном наблюдении.
Научная новизна. Впервые установлена тесная связь между параметрами электрофизиологической гетерогенности и вагосимпатическим балансом с локализацией ИМпST при гемодинамически значимом стенозе только «инфаркт-связанной» коронарной артерии.
Выявлено, что при переднем инфаркте миокарда регистрировались более выраженные признаки электрической нестабильности, чем при заднем – высокая дисперсия QT, доминирование симпатических влияний на регуляцию ритма, нарушенная ТСР.
Показано положительное влияние реперфузии в первые 6 ч ИМпST
на 48-недельную динамику маркеров электрической нестабильности
миокарда и состояние вегетативной регуляции. Установлено, что сокращение
сроков ЧКВ ассоциируется с нормализацией барорефлекторной
чувствительности, повышением парасимпатических влияний на сердечный ритм и снижением постдеполяризационной активности.
Впервые показана взаимосвязь между параметрами электрической нестабильности, автономной дисрегуляцией сердечной деятельности и эффективностью липидснижающей терапии.
Впервые установлено, что достижение целевого уровня ХС ЛНП на протяжении 48-недельного периода наблюдения сопровождалось снижением фрагментированной активности, уменьшением дисперсии QT, нормализацией вегетативного баланса.
Установлено, что низкая ВСР, нарушенная барорефлекторная чувствительность и высокая дисперсия QT на 7–9-е сут ИМпST служат индикаторами осложненного течения реабилитационного периода.
Практическая значимость. Отмечено, что маркеры электрической нестабильности миокарда и ВСР обладают высокой прогностической ценностью как факторы, влияющие на исходы при ИМпST, к числу которых относятся локализация инфаркта миокарда и время реваскуляризации.
Показано, что интенсивная терапия аторвастатином значительно чаще сопровождалась достижением рекомендованного уровня ХС ЛНП – 60 % vs 36,7 % в группе низкодозовой терапии.
Представлены данные, свидетельствующие об исключительной роли эффективной, преимущественно высокодозовой терапии аторвастатином в устранении факторов, обусловливающих аритмогенез.
Обоснована необходимость коррекции дислипидемии после ИМпST для становления и поддержания хорошего клинического и функционального статуса пациента, улучшения отдаленного прогноза.
Продемонстрировано, что только эффективная гиполипидемическая терапия сопровождается нефропротективным действием, в то время как недостижение целевого уровня ХС ЛНП ассоциируется с нарушением фильтрационной способности почек.
Внедрение. Основные положения, результаты и выводы исследования внедрены в практическую деятельность отделения кардиологии с палатой реанимации и интенсивной терапии ГБУЗ «Пензенская областная больница им. Н. Н. Бурденко», отделений кардиологии ГБУЗ «Клиническая больница № 5» и ГБУЗ «Клиническая больница № 6 им. Г. А. Захарьина», применяются в учебном процессе на кафедре терапии Медицинского института ФГБОУ ВО «Пензенский государственный университет».
Апробация диссертации состоялась 15.03.2018 г. на межкафедральном заседании ФГБОУ ВО «ПГУ».
Публикации. По теме диссертации опубликовано 30 работ, в том числе
5 статей в журналах, рекомендованных ВАК РФ для публикации результатов
диссертационных исследований. Материалы диссертационного исследования
доложены на Российском национальном конгрессе кардиологов (Москва,
2015); Х и XII Национальных конгрессах терапевтов (Москва, 2015, 2017);
Всероссийской конференции «Противоречия современной кардиологии:
спорные и нерешенные вопросы» (Самара, 2015); 17-м Конгессе Российского
общества холтеровского мониторирования и неинвазивной
электрофизиологии, 9-м Всероссийском Конгрессе «Клиническая
электрокардиология» (Сочи, 2016); XXI Международной научно-
практической конференции, посвященной памяти академика Н. Н. Бурденко (Пенза, 2016); VI Международной научной конференции «Актуальные проблемы медицинской науки и образования» (Пенза, 2016); Научно-практической конференции Приволжского федерального округа по неотложной кардиологии (Саратов, 2017); VIII конференции молодых ученых РМАНПО с международным участием «Горизонты медицинской науки» (Москва, 2017); Всероссийской научно-практической конференции, 57
ежегодной сессии российского кардиологического научно-производственного комплекса (Москва, 2017); VII Всероссийском съезде аритмологов (Москва, 2017); X Всероссийском форуме «Вопросы неотложной кардиологии 2017» (Москва, 2017); EuroPrevent Congress, 2017 (Spain, Malaga, 2017).
Структура и объем работы. Диссертация состоит из введения, пяти глав (обзор литературы, материалы и методы исследования, результаты исследования и их обсуждение), заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, содержащего 184 источника, из них 43 – отечественных, 141 – иностранных авторов. Работа изложена на 147 страницах текста, иллюстрирована 18 таблицами и 31 рисунком.
Область клинического применения маркеров электрической нестабильности у больных, перенесших инфаркт миокарда
В арсенале современной аритмологии имеется целый ряд методик, позволяющих оценить электрическую нестабильность миокарда в рамках суточного мониторирования ЭКГ. Преимуществом данных методов, во-первых, является их неинвазивность; во-вторых, возможность использования в рутинной практике кардиолога, терапевта, врача функциональной диагностики.
Изучение прогностической ценности этих методик и областей их применения, в том числе и в комбинации друг с другом, является одним из актуальных направлений профилактической кардиологии, поскольку позволяет высокоселективно выделять пациентов высокого и очень высокого риска развития фатальных аритмий и ВСС, у которых должны проводиться своевременные профилактические и лечебные мероприятия для предотвращения развития вышеуказанных событий.
Благодаря появлению разнообразных методов компьютерной обработки ЭКГ-сигнала появились новые возможности изучения электрофизиологических процессов, происходящих в сердечной мышце. Одним из наиболее изученных методов детекции электрической негомогенности миокарда является анализ ППЖ. Регистрация ППЖ связана с возникновением задержанных постдеполяризаций в конце комплекса QRS, возникающих ввиду чередования участков миокарда с отличающимися электрофизиологическими свойствами: зоны ишемии, фиброза, некроза, неповрежденные сегменты. Такая неоднородная структура способствует задержке проведения импульса и является субстратом для возникновения таких жизнеугрожающих аритмий, как ЖТ и ФЖ, в основе которых лежит механизм re-entry.
Методика ППЖ основана на регистрации сигналов низкой амплитуды – менее 20 мкВ, и высокой частоты – свыше 20-50 Гц в конечной части QRS-комплекса [30]. Роль ППЖ в прогнозировании жизнеугрожающих аритмий и стратификации риска у больных, перенесших инфаркт миокарда, исследуются не одно десятилетие. По результатам многих крупных рандомизированных исследований положительная прогностическая ценность ППЖ в отношении риска развития ВСС невелика и составляет 7–40 %, однако отрицательная прогностическая ценность методики высока – 95 % [103].
Установлено, что наибольшей значимостью обладает параметр QRSf. Так, по данным MUSTT, у пациентов с QRSf более 114 мс риск возникновения жизнеопасных аритмий за 5 лет наблюдения составил 28 %, а в случае нормальных значений данного параметра – 17 % [107]. Другие исследователи отмечали, что у больных, имеющих ППЖ, чаще регистрируются желудочковые экстрасистолы (ЖЭ) высоких градаций по Lown – M. Wolf [23]. Однако Bauer A. и соавторы при обследовании и наблюдении больных в постинфарктном периоде не выявили связи между развитием ВСС, жизнеугрожающих нарушений ритма и регистрацией ППЖ [62].
Давно известно, что увеличение продолжительности QT на ЭКГ у больных инфарктом миокарда угрожает развитию фатальных желудочковых аритмий и ВСС [76, 170]. Несмотря на то, что изучение влияния продолжительности интервала QT на прогноз у постинфарктных пациентов имеет уже более, чем полувековую историю, интерес к этой проблеме не снижается благодаря появлению множества новых методик анализа интервала QT, в том числе оценки его динамики и дисперсии. Кроме того, благодаря совершенствованию систем анализа ХМ ЭКГ появилась возможность изучать вариабельность интервала QT на более продолжительных временных отрезках – за сутки, дневные часы, за период ночного сна.
Методика анализа дисперсии интервала QT позволяет оценивать неоднородность процесса реполяризации как отражения повышенной аритмогенной готовности миокарда, связанной со структурной гетерогенностью сердечной мышцы после перенесенного инфаркта. При этом отдельные участки миокарда оказываются в разных фазах электрического возбуждения. Дисперсия интервала QT зависит от изменений формы и амплитуды зубца Т, а также обусловлена стандартизацией методики определения границ измерения продолжительности QT [19, 24]. В современные системы ХМ ЭКГ внедрена программа автоматического измерения QT, которая позволяет определять его длительность от начала Q до вершины зубца Т – QТa, а также до ее окончания – QТе [19, 24].
Установлено, что у больных, умерших внезапно, в острый период инфаркта миокарда регистрировались достоверно более высокие значения дисперсии QT [9]. Другие авторы подтвердили, что увеличение продолжительности интервала QTc и его дисперсии у больных инфарктом миокарда может служить дополнительным маркером развития жизнеопасных аритмий [117]. Некоторые работы показали, что своевременное ЧКВ приводило к уменьшению QTc и дисперсии QT [4, 92], другие – что дисперсия QT связана со снижением сократительной способности миокарда, процессами постинфарктного ремоделирования, поэтому ее можно использовать в качестве показателя успешного восстановления коронарного кровотока[4, 6, 92].
Однако, не смотря большое количество работ, освящающих особенности длительности и дисперсии интервала QT у больных инфарктом миокарда, многие вопросы остаются открытыми. В частности, главной проблемой остается стандартизация методик.
Одним из новых направлений в анализе QT является оценка его суточной динамики [48]. Так, коэффициенты корреляции (r) и линейной регрессии (slope) в последнее время часто применяются для изучения адаптации продолжительности интервала QT в зависимости от частоты сердечных сокращений (ЧСС) [24, 53]. Ведется поиск роли зависимости продолжительности интервала QT от ЧСС. В доступной литературе мы не нашли результатов исследований, посвященных изучению прогностической ценности данных параметров у больных инфарктом миокарда.
Для изучения вегетативной регуляции сердечного ритма применяют ряд методик. Анализ ВСР является одним из наиболее изученных и базируется на физиологических колебаниях продолжительности интервалов RR в ответ на изменение состояния вегетативной импульсации [12, 135]. Исследование ВСР проводится по частотным (спектральным) и временным параметрам. Показатели временной области чаще анализируются по данным длительных записей, в то время как спектральные характеристики чаще оцениваются на коротких участках, но также могут использоваться при изучении долгосрочных записей [48, 167].
В настоящее время как временные, так и спектральные показатели ВСР все чаще используются для стратификации риска общей смертности, включая сердечно-сосудистую, у больных инфарктом миокарда [8, 19, 48, 167, 178].
С 80-х гг. XX в., во многих работах показано, что у пациентов, перенесших инфаркт миокарда, значительно чаще регистрировалось снижение физиологических колебаний ЧСС, подверженных действию нормально функционирующей парасимпатической составляющей вегетативной нервной системы [40, 119, 123]. В связи с тем что симпатические волокна в миокарде локализуются эпикардиально, а парасимпатические – субэндокардиально, острому ишемическому повреждению в большей степени подвержены субэндокардиальные парасимпатическое волокна. Это и обусловливает резкое угнетение парасимпатической составляющей регуляции сердечного ритма после инфаркта миокарда [10, 184].
Восстановление вегетативных влияний происходит к 6–12 месяцам после перенесенного инфаркта миокарда, но, несмотря на это, ВСР не возвращаются к начальному уровню [106]. Независимым критерием роста риска ВСС считается увеличение ЧСС, особенно в период ночного сна [30, 40]. Одним из наиболее чувствительных временных параметров ВСР является SDNN, снижение которого менее 25–100 мс ассоциировано с доминированием активности симпатических импульсация [19, 40].
Farrell T. G. et al. [94] установили, что у больных инфарктом миокарда низкая ВСР является предиктором ВСС и фатальных аритмий. К схожему заключению пришли Odemuyiwa O. et al. [146], Cripps T. R. et al. [81], Pedretti R. et al. [150]: у постинфарктных пациентов со сниженной ВСР наблюдалось семикратное повышение относительного риска ВСС, в то же время ВСР непосредственно была связана с частотой возникновения аритмий и независимо от таких факторов как фракция выброса или желудочковые нарушения ритма, предсказывала смерть от аритмических причин. Индифферентность к вегетативным стимулам ассоциировалась с высоким риском общей смертности и прогрессирования сердечной недостаточности [123].
Современное крупное исследование CARISMA показало, что такие показатели, как SDNN, VLfP, HfP и коэффициент вагосимпатического баланса, можно отнести к независимым предикторам смертности от всех причин и фатальных аритмий [111]. Другое исследование GISSI продемонстрировало клиническую ценность параметров SDNN, VLfP, LfF в прогнозировании сердечно-сосудистой смертности, при этом из них лишь показатели VLfP и LfP оказались полезны в качестве индикаторов ВСС [123]. Но не все выводы клинических исследований столь единогласны. Так, результаты REFINE не подтвердили значимость выявления низких значений SDNN в стратификации риска ВСС или остановки сердца у пациентов, перенесших инфаркт миокарда, со сниженной фракцией выброса [93].
Сравнительная характеристика динамики маркеров электрической гетерогенности и течения постинфарктного периода у больных групп «ПИ» и «ЗИ»
По результатам межгруппового сравнения установлены наиболее явные отличия между параметрами электрической нестабильности групп «ПИ» и «ЗИ» на 7–9-е сут инфаркта миокарда. Регистрировались более низкие значения ТО (начало турбулентности) в группе «ЗИ», чем в сравниваемой группе: –2,6 % (95 % ДИ –3,7; –1,5 %) против –0,1 % (95 % ДИ –2; 1,7 %) (р 0,05), что отражает выраженное нарушение барорефлекторной чувствительности у лиц группы «ПИ», которое проявлялось замедленным ответом синусового узла на возникшую ЖЭ. Достоверных различий по частоте регистрации патологической ТСР, TS и ППЖ на этом этапе наблюдения не отмечено.
Исходные значения параметров дисперсии (QTe disp, QTa disp, sdQTe и sdQTa) за все временные интервалы в группе «ПИ» значительно преобладали над таковыми в группе «ЗИ» (р 0,01). Большие значения дисперсии в этой группе свидетельствуют о неоднородности длительности фазы реполяризации и продолжительности рефрактерного периода в различных участках сердечной мышцы, а следственно, и об электрофизиологической гетерогенности, ведущей к развитию жизнеугрожающих нарушений ритма.
Сравнение QT-RR взаимодействий на 7–9-е сут обследования выявило более высокую корреляцию между ними у пациентов группы «ЗИ» (р 0,001). Однако большие суточные и дневные значения slope QT/RR в группе «ПИ» (р 0,01) свидетельствуют о гиперадаптации продолжительности электрической систолы желудочков к ЧСС, что позволяет сделать заключение о повышенной активности симпатических импульсаций в период бодрствования. При анализе результатов ХМ ЭКГ на 24-й неделе наблюдения выявлены более низкие значения RMS в группе «ЗИ» по сравнению с группой «ПИ» (р = 0,03), создающие условия для фрагментированной низкоамплитудной активности как механизма возникновения триггерных возбуждений.
Продолжительность дисперсии QT (QTa disp, sdQTa) продолжает преобладать в группе «ПИ» (р 0,05), несмотря на тенденцию к уменьшению ее длительности при внутригрупповой оценке (р 0,01). Сохраняется преобладание тесноты связи QT-RR в группе «ЗИ» (р 0,05), однако благодаря нормализации адаптации длительности интервала QT к изменяющейся ЧСС в группе «ПИ», значения параметра slope QT/RR стали сопоставимы в сравниваемых группах.
К моменту завершения наблюдения становится очевидным восстановление нарушенной барорефлекторной чувствительности в группе «ЗИ». Так, частота патологической ТСР к этому времени в группе «ЗИ» существенно ниже, чем в группе «ПИ»: 1 (2,4 %) и 8 пациентов (12,7 %) соответственно (р 0,05). На 48-й неделе исчезают межгрупповые различия по параметрам дисперсии QT благодаря снижению ее уровня в группе «ПИ», в группе «ЗИ» эти показатели на протяжении всего времени мониторинга сохраняются на низком уровне. Независимо от благоприятной динамики показателей, характеризующих продолжительность фазы реполяризации, связь QT-RR остается более сильной в группе «ЗИ» (р 0,05), а в группе «ПИ» вновь наблюдается тенденция к гиперадаптации длительности QT к ЧСС в дневные часы за счет усиления симпатических воздействий (р 0,05).
Несмотря на то, что статистически достоверных межгрупповых различий по спектральным и временным характеристикам регуляции сердечного ритма мы не обнаружили (видимо, ввиду высокой вариабельности этих параметров), обращают на себя внимание особенности их динамики при длительном наблюдении групп. В обеих группах пациентов прием БАБ в сочетании с лимитированием стрессорных влияний острой сердечно-сосудистой катастрофы оказывали симпатолитический эффект на ВСР. Наблюдался рост значений ряда временных переменных: MeanNN, SDNN, SDANN, pNN50. В то же время только в группе «ПИ» замечено увеличение SDNNi и rMSSD, снижение HRVti, а в группе «ЗИ» зарегистрирован прирост TINN.
По результатам спектрального анализа в группе «ПИ» получена положительная динамика лишь TotP за счет увеличения ULfP и VLfP. В группе «ЗИ», кроме усиления общей мощности спектра, также наблюдался рост HfP при снижении показателя вагосимпатического баланса, что свидетельствует об увеличении влияния парасимпатической активности на регуляцию сердечного ритма.
Первичная ФЖ развилась и была успешно купирована электроимпульсной терапией у трех (4,8 %) пациентов группы «ПИ» во время острого периода инфаркта миокарда: у одного человека на догоспитальном этапе, у двух – при КАГ с ЧКВ. За все время наблюдения у 11 (17,5 %) больных этой группы выявлены неустойчивые пароксизмы ЖТ по данным ХМ ЭКГ, а у одного (1,6 %) – ЖЭ по типу «R на Т». В группе «ЗИ» неустойчивая ЖТ зафиксирована у трех лиц (7,3 %), из них у одного при проведении КАГ с ЧКВ ранее возникала ФЖ. Из изложенного выше следует, что жизнеугрожающие нарушения ритма возникали чаще в группе «ПИ» – 23,8 %, чем в сравниваемой группе – 7,3 % (р = 0,04), ОР составило 3,25 (95 % ДИ 1,04 – 10,54).
За время исследования конечные точки достигли 15 (23,8 %) больных группы «ПИ»:
– один пациент умер на 16-е сут стационарного лечения, причина смерти по данным аутопсии, – разрыв миокарда, острая сердечная недостаточность;
– один больной умер на 42-й неделе после индексного события; по результатам патологоанатомического исследования причиной смертельного исхода стала острая сердечная недостаточность;
– у одного человека развился повторный инфаркт миокарда на 16-й неделе наблюдения, выполнено стентирование ПНА по поводу рестеноза;
– кардиохирургическое вмешательство потребовалось четырем лицам – выполнена пластика аневризмы левого желудочка в сочетании с маммокоронарным шунтированием, одному пациенту в связи с развитием митральной недостаточности в дополнение установлен протез митрального клапана;
– одному пациенту проведено повторное ЧКВ по поводу нового стеноза коронарной артерии (ПКА);
– у одного пациента выявлен гемодинамически значимый стеноз instent;
– пятерым больным потребовалось стационарное лечение по причине развития нестабильной стенокардии;
– у одного обследуемой возник приступ острой сердечной недостаточности в ночные часы – сердечная астма.
В группе «ЗИ» только 3 (7,3 %) пациента находились на госпитализации с клинической картиной прогрессирующей стенокардии. Межгрупповой анализ клинических исходов за 48 недель наблюдения установил более высокую частоту развития конечных точек в группе «ПИ» – 23,8 % по сравнению с группой «ЗИ» – 7,3 % (р = 0,03) (рисунок 3.6). Так, частота развития повторных сердечно-сосудистых событий в группе «ПИ» в 4 раза превышала таковую в группе «ЗИ» (ОШ = 3,96 при 95 % ДИ 1,07– 14,68).
Таким образом, более обширная зона некроза, возникающая при инфаркте передних локализацией, приводит к выраженным нарушениям течения электрофизиологических процессов в миокарде, вегетативной и барорефлекторной регуляции сердечной деятельности, способствуя развитию электрической нестабильности как основы жизнеопасных аритмий. Наличие в сердечной мышце областей большой площади электрофизиологической гетерогенности в сочетании с инертной рубцовой тканью является субстратом для формирования круга re-entry, а подпороговая фрагментированная активность может провоцировать возникновение триггерных аритмий. Описанные выше особенности электрофизиологии обуславливают высокую частоту клинически значимых желудочковых нарушений ритма при инфаркте передней стенки, а также значимость локализации инфарктной зоны в прогнозировании клинического течения постинфарктного периода, а именно развитии повторных кардиальных событий.
Результаты 48-недельной липидснижающей терапии у больных инфарктом миокарда
На 2–4-е сут ИМпST пациенты были рандомизированы в группы: группа аторвастатина «А» – 55 (52,9 %) человек, получающих аторвастатин 40 или 80 мг/сут; группа сравнения «С» – 48 (47,1 %) больных, принимающих аторвастатин 20 мг/сут. Эволюцию липидного спектра на фоне длительного приема различных доз аторвастатина демонстрируют рисунки 4.1 и 4.2. В обеих группах фиксировался значительный спад уровня ОХС и ХС ЛПНП, однако в группе высокодозовой терапии установлено более выраженное уменьшение как ОХС, так и ХС ЛПНП (р 0,01).
В группе «А» наблюдался значительный регресс уровня ОХС на 39,3–45,9 % в различные периоды обследования (р 0,001), в то время как в сравниваемой группе регистрировалось снижение концентрации ОХС на 25,4–30,5 % (р 0,001). Уменьшение уровня ХС ЛПНП в группе «А» достигало 48,6–57,1 % (р 0,001), а в группе «С» – 34,3–48,6 % (р 0,001).
Столь явное гиполипидемическое действие интенсивной терапии аторвастатином сопровождалось понижением концентрации ТГ по сравнению с начальной на 22,2 % (р = 0,02) как на 24-й, так и на 48-й неделях постинфарктного периода (рисунок 4.2). Вместе с этим в группе «А» обнаружено некоторое уменьшение значений ХС ЛПВП на 13,3 % (р = 0,0004) к 24-й неделе и на 7,5 % (р = 0,02) к окончанию обследования, при этом достоверных различий по уровню этого показателя при межгрупповом анализе мы не зарегистрировали.
Для подробного изучения выявленного снижения ХС ЛПВП мы провели дополнительный анализ его динамики в зависимости от начальных значений по отношению к нормальному уровню: 1,0 ммоль/л для мужчин и 1,2 ммоль/л для женщин [14]. Таким образом, были выделены четыре группы: «АВ» – пациенты из группы «А» с относительно высоким уровнем ХС ЛПВП – 38 (36,5 %); «АН» – 17 (16,3 %) больных, имеющих исходно низкий ХС ЛПВП и находившихся на высокодозовой статинотерапии; «СВ» – 31 (29,8 %) человек группы «С» с приемлемыми значениями ХС ЛПВП; «СН» – 18 (17,7 %) лиц с ХС ЛПВП ниже нормального уровня, получающих аторвастатин 20 мг/сут. По данным оценки эволюции ХС ЛПВП установлено, что независимо от получаемой дозы статина, в подгруппах «АВ» и «СВ» выявлено его умеренное снижение к 24-й неделе, которое сохранялось и к 48-й неделе наблюдения. В то время как в подгруппах со сниженными значениями этого параметра – «АН» и «СН» – достоверных изменений не получено (таблица 4.1).
По данным некоторых авторов [11, 12], уровень ХС ЛПВП после инфаркта миокарда к 12-м сут понижается относительно значений на 1-е сут. Вероятно, феномен снижения ХС ЛПВП, полученный в настоящей работе, связан с тем, что в рамках нашего исследования уровень ХС ЛПВП определялся при поступлении в стационар на 1–2-е сут ИМпST до начала гиполипидемической терапии, а повторное измерение проводилось лишь на 24-й неделе постинфарктного периода.
Выраженный липидснижающий эффект в группе «А» способствовал высокой частоте достижения целевых значений ХС ЛПНП [14] к 48-й неделе в этой группе – 33 (60 %), значительно превышающей долю пациентов группы «С» с эффективной гиполипидемической терапией – 18 лиц (36,7 %) (р = 0,02). Шанс достичь рекомендованного уровня липидов пациентами, принимающими аторвастатин в высоких дозах, был выше такового в сравниваемой группе – ОШ 2,58 (95 % ДИ 1,17-5,71).
Комплаентность пациентов обеих групп по данным шкалы Мориски-Грин держалась на одном уровне на различных этапах наблюдения (рисунок 4.3). Процент лиц с низкой приверженностью к лечению в обеих группах был невысок и составлял в группе «А» 5,1-14,8 %, в сравниваемой группе – 6,2–15,9 %. По данным учета должного количества выпитых таблеток и возвращенных установлено, что комплаенс в группе «А» составил 94,7 (86,6; 100) %. Среди нежелательных явлений в группе «А» зарегистрировано:
– повышение уровня АСТ и АЛТ выше трех верхних норм у одного пациента через неделю после начала приема аторвастатина в дозе 80 мг;
– у одного больного – трехкратное превышение нормального уровня АЛТ на 48-й неделе лечения;
– у одного человека – увеличение КФК в 5 раз выше верхней границы нормальных значений к 6-й неделе высокодозовой терапии.
В двух последних случаях доза аторвастатина снижалась до 40 мг/сут и в последующем на фоне мониторирования уровня этих ферментов возвращалась к исходной. В первом случае (в связи с сохранением высоких концентраций АСТ и АЛТ) пациент далее получал аторвастатин 20 мг/сут. В группе «С» не выявлено клинически значимых изменений вышеуказанных ферментов. При изучении межгрупповых различий концентраций АСТ, АЛТ и КФК установлен достоверно более высокий уровень АЛТ в группе «А» – 40,2 ед/л (95 % ДИ 32,4; 48 ед/л) по сравнению с группой «С» – 29,2 Ед/л (95 % ДИ 24,1; 34,2 Ед/л) (р = 0,01).
С 24-й недели наблюдения в группе интенсивной терапии статинами зафиксирован один новый случай развития СД 2 типа, а у 10 пациентов выявлены другие изменения углеводного обмена – нарушение гликемии натощак и толерантности к глюкозе. Таким образом, частота регистрации нарушения углеводного метаболизма в группе «А» – 20 %, была сопоставима с таковой в группе «С» – 22,4 %. Также не установлено каких-либо отличий в уровне глюкозы крови на всех этапах исследования.
Для подробного изучения особенностей течения постинфарктного периода, динамики клинических и лабораторно-функциональных параметров, а также маркеров электрофизиологической гетерогенности в зависимости от выраженности гиполипидемического эффекта у больных, перенесших ИМпST, были выделены две группы. В группу эффективной терапии «ЭТ» вошел 51 человек, достигший целевого уровня ХС ЛПНП, группу неэффективного лечения «НТ» составили 49 лиц, ХС ЛПНП которых не соответствовал рекомендованному уровню (рисунок 4.4).
Эволюция показателей вегетативной регуляции и электрофизиологической гетерогенности в группах «О» и «Н»
Исходно у 12 (50 %) больных группы «О» регистрировалась нарушенная ТСР, что преобладало над долей пациентов с патологической барорефлектроной чувствительностью в сравниваемой группе – 17 (21,3 %) (р = 0,009). Это обусловлено относительно более высокими значениями ТО (р 0,01) и низким TS (р 0,05) на 7–9-е сут в группе осложненного течения постинфарктного периода (рисунок 5.5). С 24-й недели межгрупповые различия становятся недостоверными за счет нормализации обоих параметров ТСР в группе «О», в то время как значения ТО и TS в группе «Н» оставались стабильными. Частота регистрации отклонения ТО и/или TS к 48-й неделе составила 4 (18,2 %) и 5 (6,3 %) в этих группах соответственно. Такая эволюция сопровождалась достоверным снижением количества лиц с патологической ТСР лишь в группе «Н» (р = 0,006).
Менее значимая динамика получена по данным анализа постдеполяризационной активности. Частота регистрации ППЖ в обеих группах была сопоставима и оставалась монотонной на протяжении всего периода обследования. Не выявлено какой-либо трансформации значений параметров QRSf и RMS как в группе «О», так и в группе «Н». Однако отмечено снижение HFLA: с 24-й недели – в группе «О» (р 0,01), к 48-й неделе в группе «Н» (р 0,05).
При отсутствии изменений параметров автоматического анализа длительности QT в группах – QТе, QTа, QTс, примечательна эволюция дисперсии этого интервала (таблица 5.3). Так, в группе осложненного течения постинфарктного периода все показатели дисперсии не только принимали высокие значения, но и удерживали эти позиции до окончания сроков наблюдения. Такое состояние гетерогенности фазы реполяризации в этой группе в сочетании с выраженным регрессом всех показателей дисперсии QT с 24-й недели в группе «Н» обуславливало возникновение с этого периода межгрупповых различий в значениях этих параметров (р 0,05), отражая электрическую нестабильность в группе «О».
В группе «Н» с 24-й недели возросла корреляционная взаимосвязь между продолжительностью QT- и RR-интервалов с 0,85 (95 %ДИ 0,8; 0,89) до 0,92 (0,9; 0,94) (р = 0,0004), сохранив свои позиции к завершающему этапу обследования (р = 0,0005). В сравниваемой группе связи между длительностью электрической систолы желудочков и ЧСС не обнаружено.
Восстановление влияния вегетативных воздействий на сердечный ритм проявлялось приростом ряда временных и спектральных характеристик ВСР (рисунок 5.6). Однако обращает на себя внимание прирост высокочастотной компоненты лишь в группе «Н» к 24-й неделе на 71,8 % (р 0,01), а к 48-й неделе – на 46 % (р 0,05). О явном усилении роли парасимпатической активности в регуляции сердечной деятельности в этой группе свидетельствует снижение коэффициента вагосимпатического баланса с 6,8 (95 %ДИ 5,9; 7,7) до 5,7 (95 %ДИ 4,9; 6,5) (р = 0,008) и до 5,6 (95 %ДИ 4,7; 6,5) (р = 0,01) к соответствующим срокам.
Значения всех показателей ВСР на 7–9-е сут ИМпST, как спектральных, так и частотных, за исключением L/Н, в группе больных с осложненным течением постинфарктного периода были значительно ниже таковых в группе «Н» (р 0,01). К 24-й и 48-й неделям наблюдения эти различия остались актуальными для параметров SDANN, RMSSD, pNN50, TotP и ULfp (р 0,05). Кроме этого, к завершению обследования стало заметным преобладание мощности высокочастотной характеристики ВСР в группе «Н» над HfP в сравниваемой группе (р = 0,04).
Нарушения проводимости – СА- и АВ-блокады – регистрировались в группах «О» и «Н» с одинаковой частотой: у 4 (16,6 %) и 14 (17,5 %) человек соответственно.
Из представленных выше результатов следует, что в группе пациентов с осложненным течением уже с ранних сроков ИМпST фиксировалось нарушение вегетативного баланса, проявляющееся низкими значениями ВСР, высокой частотой регистрации нарушенной ТСР. При дальнейшем наблюдении у этих больных отмечалась выраженная негомогенность продолжительности фазы реполяризации в различных областях миокарда, о чем свидетельствовало отсутствие регресса всех параметров дисперсии QT и фиксация их значений на повышенном уровне. Отсутствие роста парасимпатической активности при осложненном течении постинфарктного периода создавало условия для сохранения доминирования симпатической активности в регуляции сердечной деятельности.