Содержание к диссертации
Введение
Глава 1 Обзор литературы 13
1.1 Состояние системы гемостаза при ишемической болезни сердца 13
1.2 Современные аспекты применения аспирина в кардиологии 17
1.3 Состояние гемостаза в условиях искусственного кровообращения при коронарном шунтировании 20
1.4 Актуальные вопросы применения тромбоцитного концентрата для коррекции нарушений гемостаза 24
1.5 Перспективы мониторинга гемостаза у пациентов при коронарном шунтировании 32
Глава 2 Материалы и методы исследования 40
2.1 Общая характеристика пациентов 40
2.2 Характеристика интраоперационных показателей при проведении коронарного шунтирования с использованием искусственного кровообращения 47
2.3 Оценка периоперационной кровопотери 49
2.4 Характеристика тромбоцитного концентрата 50
2.5 Методы исследования 54
2.5.1 Общеклинические и инструментальные методы 54
2.5.2 Лабораторные методы исследования 56
2.6 Статистическая обработка результатов 61
Глава 3 Результаты собственных исследований 63
3.1 Сравнительный анализ клинико-анамнестических показателей пациентов со стабильной ишемической болезнью сердца в зависимости от наличия аспиринотерапии 64
3.2 Показатели гемостатического потенциала крови у пациентов со стабильной ишемической болезнью сердца при коронарном шунтировании без отмены аспирина 70
3.3 Влияние тромбоцитного концентрата на гемостатический потенциал крови у пациентов со стабильной ишемической болезнью сердца при операции коронарного шунтирования без отмены аспирина 94
3.4 Влияние тромбоцитного концентрата на гемостаз у пациентов со стабильной ишемической болезнью сердца в зависимости от объема геморрагического отделяемого по дренажам 110
3.5 Прогностическая модель риска кровотечений у пациентов с коронарным шунтированием на фоне пролонгированной аспиринотерапии 127
Глава 4 Обсуждение результатов 131
4.1 Особенности системы гемостаза у пациентов со стабильной ИБС на фоне длительной аспиринотерапии на дооперационном этапе 134
4.2 Состояние системы гемостаза крови у пациентов со стабильной ишемической болезнью сердца после коронарного шунтирования с искусственным кровообращением 138
4.3 Влияние трансфузии тромбоцитного концентрата на состояние системы гемостаза крови пациентов со стабильной ИБС после коронарного шунтирования с искусственным кровообращением 143
Заключение 150
Выводы 158
Практические рекомендации 160
Список сокращений 161
Список литературы 164
- Актуальные вопросы применения тромбоцитного концентрата для коррекции нарушений гемостаза
- Сравнительный анализ клинико-анамнестических показателей пациентов со стабильной ишемической болезнью сердца в зависимости от наличия аспиринотерапии
- Влияние тромбоцитного концентрата на гемостаз у пациентов со стабильной ишемической болезнью сердца в зависимости от объема геморрагического отделяемого по дренажам
- Влияние трансфузии тромбоцитного концентрата на состояние системы гемостаза крови пациентов со стабильной ИБС после коронарного шунтирования с искусственным кровообращением
Введение к работе
Актуальность темы исследования
Коронарное шунтирование (КШ) с использованием искусственного
кровообращения (ИК) является золотым стандартом лечения наиболее тяжелых
форм ишемической болезни сердца (ИБС) и направлено на улучшение прогноза
и повышения качества жизни пациентов [Бокерия Л. А., 2014; Барбараш О. Л.,
2015]. Однако, несмотря на значительное улучшение результатов КШ за
последние годы, по-прежнему существует высокий риск развития
геморрагических событий в периоперационном периоде [Bosch Y., 2013; , 2016].
Природа геморрагических осложнений в послеоперационном периоде КШ
многофакторна и в первую очередь обусловлена нарушениями в тромбоцитарно-
сосудистом звене гемостаза, спровоцированными введением больших доз
гепарина, гипотермией, длительным контактом крови с поверхностью
экстракорпоральных контуров аппарата искусственного кровообращения,
массивной инфузионной терапией [Petricevic M., 2015;
Besser M. W., 2015]. Важным фактором, «компрометирующим» гемостаз у
пациентов с ИБС, является предоперационная терапия антитромбоцитарными
препаратами, среди которых аспирин, обладающий положительным
профилактическим церебро- и кардиоваскулярным эффектами, занимает лидирующие позиции [Боровков Н. Н., 2014; Petricevic M., 2015]. В связи с этим вопрос о целесообразности прекращения аспиринотерапии в предоперационном периоде у пациентов с плановыми хирургическими вмешательствами на коронарных артериях до сих пор обсуждается.
С учетом превалирующей роли тромбоцитов в развитии геморрагических осложнений одним из подходов патогенетической терапии и профилактики в некоторых кардиохирургических клиниках является применение тромбоцитного концентрата (ТК) [Жибурт Е. Б., 2013; Sibylle A., 2017]. Однако на сегодняшний день отсутствуют четкие критерии его назначения, и нет доказательств пользы переливания тромбоцитов для улучшения ближайших исходов у пациентов, которые принимают антитромбоцитарные препараты.
Актуальным остается вопрос оптимизации лабораторного контроля системы гемостаза с помощью интегральных методов оценки гемостатического потенциала, таких как тест генерации тромбина (ТГТ), позволяющий оценить суммарный эффект взаимодействия всех факторов по динамике образования и инактивации in vitro ключевого фермента гемостаза – тромбина, вызывающего специфический протеолиз фибриногена [Момот А. П., 2015; Ellis J., 2016; , 2016].
Изучение данной темы позволит провести риск-стратификацию геморрагических событий у пациентов в интра- и раннем послеоперационном периодах КШ на фоне длительной аспиринотерапии.
Степень научной разработанности темы исследования
Ведущую роль в развитии послеоперационных кровотечений при коронарном шунтировании играют нарушения тромбоцитарного звена гемостаза [Исаева А. М., 2006; Пирогов А. Л., 2014; Orlov D., 2014].
В исследованиях S. Yende (2001), V. A. Ferraris (2005), J.-L. Kenzie (2013) показано, что дооперационный прием аспирина вносит дополнительный вклад в развитие дисфункции тромбоцитов и периоперационных кровотечений при КШ. Вместе с тем J. K. Shim (2007), R. H. Mehta (2009), K. (2013) показали, что сохранение аспиринотерапии перед КШ не приводит к повышению частоты геморрагических событий и гемотрансфузий.
На сегодняшний день вопрос лабораторной диагностики и коррекции геморрагических событий у пациентов при КШ на фоне пролонгированной аспиринотерапии, а также выбора профилактической или лечебной стратегии трансфузии тромбоцитов остается актуальным [Despotis G., 2009; Мадзаев С. Р., 2013].
Цель исследования
Обоснование дифференцированного подхода к профилактике и коррекции геморрагических осложнений на основе оценки периоперационных параметров системы гемостаза у пациентов со стабильной ИБС при проведении коронарного шунтирования на фоне аспиринотерапии.
Задачи исследования
1. Провести сравнительный анализ клинико-анамнестических показателей у пациентов со стабильной ишемической болезнью сердца при коронарном
шунтировании в условиях искусственного кровообращения в зависимости от наличия пролонгированной аспиринотерапии.
2. Дать характеристику тромбоишемическим и геморрагическим
осложнениям в интра- и раннем послеоперационном периодах коронарного
шунтирования в условиях искусственного кровообращения у пациентов со
стабильной ИБС на фоне пролонгированной аспиринотерапии.
3. Оценить состояние гемостатического потенциала крови у пациентов со
стабильной ишемической болезнью сердца перед коронарным шунтированием в
зависимости от наличия пролонгированной аспиринотерапии.
4. Выявить клинические предикторы геморрагических осложнений и
особенности изменений гемостатического потенциала крови при операции
коронарного шунтирования в условиях искусственного кровообращения
у пациентов без отмены приема аспирина в зависимости от объема
периоперационной кровопотери.
5. Изучить влияние профилактической и лечебной трансфузии
тромбоцитного концентрата на параметры гемостатического потенциала крови у
пациентов с коронарным шунтированием на фоне пролонгированной
аспиринотерапии.
Научная новизна исследования
Доказано, что пролонгированный прием аспирина перед КШ в условиях ИК ассоциируется с более выраженным, чем в группе пациентов без аспирина, повышением объема геморрагического отделяемого в интра- и послеоперационном периодах, не требующего коррекции кислородотранспортной и гемостазиологической функции крови, и снижением уровня генерации тромбина.
Впервые показано, что у пациентов с аспиринотерапией после КШ профилактическая трансфузия тромбоцитного концентрата сопровождалась значимым снижением объема интра- и послеоперационной кровопотери, а также дополнительным увеличением тромбиновой активности и сокращением времени инициации генерации тромбина в раннем послеоперационном периоде.
Установлено, что избыточная интра- и послеоперационная кровопотеря у пациентов группы аспиринотерапии ассоциировалась с возрастом пациента
старше 70 лет, низкой массой тела, предоперационной анемией, наличием в анамнезе СД 2-го типа, артериальной гипертензии, хронической болезни почек.
Трансфузия донорских тромбоцитов при повышенной кровопотере способствует уменьшению темпа геморрагического отделяемого по дренажам и ассоциируется с повышением эндогенного тромбинового потенциала относительно интраоперационного уровня.
Впервые разработана математическая модель, позволяющая с помощью интраоперационных результатов теста генерации тромбина, коллаген-индуцированной агрегации тромбоцитов и концентрации тканевого активатора плазминогена прогнозировать риск развития геморрагических событий в раннем послеоперационном периоде коронарного шунтирования у пациентов с сохраненной аспиринотерапией.
Теоретическая и практическая значимость работы
Проведен комплексный анализ клинико-анамнестических характеристик и
гемостазиологических изменений крови у пациентов со стабильной ИБС в
периоперационном периоде КШ с ИК без отмены аспиринотерапии.
Представлены доказательства целесообразности трансфузии тромбоцитного
концентрата у пациентов с сохраненной аспиринотерапией в интра- или раннем
послеоперационном периоде КШ при снижении эндогенного тромбинового
потенциала. На основе полученных данных разработана прогностическая модель
для стратификации риска развития геморрагических событий в раннем
послеоперационном периоде с помощью теста генерации тромбина, световой
агрегатометрии и лабораторных параметров фибринолиза для формирования
корректирующих мероприятий с целью оптимизации результатов
хирургического лечения пациентов со стабильной ИБС.
Методология и методы исследования
Методологической основой настоящей диссертационной работы стали работы отечественных и зарубежных авторов в области изучения системы гемостаза при ИБС, влияния аспирина и ИК-ассоциированых факторов на состояние гемостаза, тромбогеморрагических периоперационных осложнений, лабораторного сопровождения и трансфузиологического обеспечения КШ в условиях ИК. В соответствии с целью исследования и поставленными задачами
было проведено клинико-лабораторное обследование 241 пациента со стабильной ИБС, которым проведено КШ с ИК на фоне длительной аспиринотерапии в период 2013–2017 гг., и 30 практически здоровых человек. В исследовании применялись современные лабораторные методы, позволяющие оценить состояние системы гемостаза в периоперационном периоде КШ. Полученные в ходе работы результаты подвергались современному статистическому анализу.
Положения, выносимые на защиту
1. Пролонгированная аспиринотерапия сопровождается увеличением
объема периоперационной кровопотери, ведущим фактором которой является
гипокоагуляция, усугубляющаяся в условиях ИК, на фоне сохранения высокого
тромбогенного потенциала крови.
2. Трансфузия тромбоцитного концентрата снижает периоперационные
кровопотери. Критериями трансфузии тромбоцитного концентрата и риск-
стратификации геморрагических событий у пациентов, подвергшихся КШ,
являются низкая генерация тромбина, коллаген-индуцированная агрегация
тромбоцитов и увеличение содержания тканевого активатора плазминогена,
измеренные интраоперационно после нейтрализации гепарина протамин
сульфатом.
Степень достоверности и апробация результатов
О достоверности результатов диссертационной работы свидетельствует достаточная выборка больных (241 пациент), применение современных методов исследования, непосредственное участие соискателя в получении, анализе и обработке многочисленных данных на различных этапах исследования, использование адекватных методов статистического анализа.
Публикации результатов исследования
По теме диссертации опубликовано 22 работы, из них 9 статей – в журналах, рекомендованных ВАК для публикации основных результатов диссертационных исследований на соискание ученой степени, 1 статья – в зарубежном журнале, 2 статьи – в рецензируемых журналах, 3 методические рекомендации, 7 работ являются материалами конференций.
Объем и структура работы
Актуальные вопросы применения тромбоцитного концентрата для коррекции нарушений гемостаза
Повышенная кровопотеря в кардиохирургии в 35–40 % случаев ассоциирована с развитием многофакторной коагулопатии, компонентом которой является качественная дисфункция тромбоцитов [15, 22]. При этом не только нарушение функции тромбоцитов во время ИК, но и их механическое повреждение может играть существенную роль в развитии послеоперационной геморрагии [139].
Дополнительный вклад в развитие периоперационных кровотечений при КШ вносит дооперационный прием аспирина, блокирующий агрегацию тромбоцитов [130]. Кровотечения, развившиеся во время антитромботической терапии, связаны с высокой заболеваемостью и смертностью [128]. В связи с геморрагическими осложнениями около 50–60 % кардиохирургических пациентов в периоперационном периоде получают компоненты донорской крови, а в 2–9 % случаев требуются повторные операции по поводу развития послеоперационных кровотечений [22, 36, 128]. K. Karkouti с соавторами (2004) выявил, что массивная периоперационная кровопотеря у кардиохирургических пациентов ассоциируется с 8.1-кратным увеличением шансов на смерть [174].
Оказание трансфузиологической помощи в России регламентируют ряд приказов Министерства Здравоохранения и Минздравсоцразвития, однако многие вопросы остаются до сих пор не решенными, в особенности это касается больных с сердечно–сосудистой патологией. В основе патогенетической терапии геморрагических осложнений, обусловленных нарушением первичного звена гемостаза, лежит стратегия назначения тромбоцитного концентрата [22, 130]. Однако практика назначения ТК в отечественных нормативных документах определена в общем виде, допускающем широкую трактовку [21].
Данные литературы констатируют отсутствие доказательств в выборе эффективной стратегии применения тромбоцитного концентрата у пациентов с КШ на фоне длительной аспиринотерапии. Число тромбоцитов после окончания ИК, как правило, является достаточным для гемостаза, однако их функция может быть нарушена из-за продолжительного негативного воздействия ИК-ассоциированных факторов, ведущих к частичной активации и дегрануляции тромбоцитов [154]. В таких ситуациях решение о трансфузии тромбоцитов, должно быть основано на клиническом состоянии пациента, а не зависеть от лабораторного показателя (например, числа или функции тромбоцитов). Следует четко представлять, что количество тромбоцитов является относительным критерием для определения показаний для трансфузии, так как далеко не всегда отражает реальное состояние тромбоцитарного гемостаза. Так умеренное снижение тромбоцитов при ДВС–синдроме может сопровождаться тяжелыми геморрагическими нарушениями, поскольку значительная часть тромбоцитов в этом случае выходит из лизированных тромбов и функционально не состоятельна. Оптимальными критериями необходимости включения ТК в трансфузионную программу является оценка их функции и клиническая картина.
У пациентов, подвергающихся КШ, у которых ещё не прекратилось действие ранее принятого аспирина, не обязательно будет более значимое кровотечение, чем у других пациентов, однако знание того, что пациент принимал аспирин, связано с повышенным использованием компонентов донорской крови [69]. Cогласно результатам анализа оказания трансфузиологической помощи 82 кардиохирургических госпиталей Европы, частота использования донорских тромбоцитов составляла в среднем 12,5 % (0–50 %) [152]. Такой диапазон обусловлен разными хирургическими методиками, состоянием больных и традициями медицинских учреждений.
Согласно зарубежным рекомендациям, рутинное использование тромбоконцентрата у кардиохирургических пациентов не показано. В 1994 году Коллегия Американских Патологоанатомов представила практические рекомендации по трансфузиям тромбоцитов, СЗП и криопреципитата. Согласительная конференция Национальных учреждений здравоохранения по терапии трансфузиями тромбоцитов указывала на рекомендации ряда экспертов переливать тромбоциты после искусственного кровообращения пациентам с нормальными лабораторными тестами и уровнем тромбоцитов меньше 100х109/л при массивном необъяснимом кровотечении. Кроме того, трансфузии тромбоцитов могут быть показаны в случае микрососудистой кровоточивости, несмотря на адекватное число тромбоцитов, если известно о наличии дисфункции тромбоцитов [142]. Современные рекомендации (Европейское общество анестезиологов, 2017) также указывают необходимость переливания тромбоцитов для лечения периоперационных кровотечений, связанных с эффектом аспирина [130]. Хотя все эти документы включают раздел по использованию компонентов крови в условиях операционной, ни одна из групп не выработала современных и всесторонних рекомендаций по терапии компонентами крови при операциях КШ.
На сегодняшний день нет четкого ответа на вопрос о целесообразности трансфузии ТК для остановки кровотечения, развившегося на фоне аспиринотерапии. Имеются результаты исследования (М. Mакриса, 2013), свидетельствующего об угнетении функции донорских тромбоцитов, если их трансфузия осуществляется в период действия аспирина [128]. Кроме того, по мнению автора, переливание тромбоцитов для нивелирования эффекта аспирина обычно не требуется, поскольку при этом хотя и увеличивается риск хирургического кровотечения в 1,5 раза, но не увеличивается объем кровопотери при большинстве оперативных вмешательств.
Четкие критерии для назначения тромбоцитного концентрата в периоперационном периоде КШ на сегодняшний день отсутствуют, эмпирический же подход к их трансфузии может привести к усугублению гемостазиологических нарушений. Получая донорские тромбоциты, пациент подвергается риску развития посттрансфузионных реакций и осложнений, таких как трансфузионно-ассоциированное повреждение легких (TRALI), гемотрансфузионный шок, инфекционные осложнения, увеличивается летальность, повышаются затраты на лечение, ухудшаются кратко- и долгосрочные прогнозы [77, 145, 161, 174, 191, 199].
Вопрос выбора профилактической или лечебной стратегии трансфузии тромбоцитов на сегодня весьма актуален [31, 86]. В России доля профилактических трансфузий ТК колеблется от 10,0 % до 91,0 %. Рабочая группа Американского общества анестезиологов по терапии компонентами крови (1996) показала, что профилактическая трансфузия тромбоцитов неэффективна и редко показана при тромбоцитопении, развивающейся при повышенной деструкции тромбоцитов или вследствие сниженной продукции тромбоцитов, когда их число выше 100 х 109/л, но, как правило, показана, когда уровень ниже 50 х 109/л. При промежуточных уровнях тромбоцитов (50–100 х 109/л) решение о переливании тромбоцитного концентрата рекомендовано принимать с учетом риска развития значимого кровотечения. Некоторые врачи проводят профилактические трансфузии тромбоцитов при проведении хирургического вмешательства пациентам, принимающим антитромбоцитарные препараты, в то время как другие врачи переливают ТК только при чрезмерном кровотечении [133].
Европейское общество анестезиологов (2017) указывает на лечебную стратегию и рекомендует переливать тромбоциты для коррекции периоперационных кровотечений, связанных с эффектом аспирина (класс доказательности 2С) [130]. В руководстве «Platelet Transfusion in Clinical Practice: Professional Guidance Document» (2014) указано, в случае продолжения лечения антиагрегантами, тромбоциты должны быть легко доступны до начала операции, но их следует переливать только в том случае, если имеются чрезмерное микрососудистое кровотечение во время или после операции [141]. Следует перелить одну дозу тромбоцитов и наблюдать за терапевтическим эффектом. В таких случаях трансфузия показана независимо от количества циркулирующих тромбоцитов. Последующая трансфузия ТК определяется клиническим ответом на предшествующие переливания [90].
Установлено, что переливание ТК компенсирует дефицит количества или функции тромбоцитов пациента [22, 31]. Способы получения и дополнительной обработки донорских тромбоцитов влияют на функциональное состояние клеток и их клиническую эффективность [34]. Но не следует забывать, что эффект трансфузии зависит также от высвобождения депонированных тромбоцитов из селезенки и деструкции тромбоцитов на периферии. Стандартный тромбоцитный концентрат, приготовленный из одной дозы консервированной крови объемом 450 мл, содержит не менее 0,51011 тромбоцитов (одна единица) [32]. Обычная терапевтическая доза составляет одну единицу концентрата на 10 кг веса [32, 33]. Следовательно, для взрослых реципиентов необходимое терапевтическое количество тромбоцитов должно составлять 3,0–5,01011. Такое количество тромбоцитов может быть получено путем переливания одному реципиенту ТК, полученного от 6–10 доноров (полидонорский тромбоцитный концентрат). Альтернативой этой методике является метод получения тромбоцитного концентрата от одного донора с помощью тромбоцитафереза, позволяющий получить до 3,01011 тромбоцитов.
Сравнительный анализ клинико-анамнестических показателей пациентов со стабильной ишемической болезнью сердца в зависимости от наличия аспиринотерапии
В проспективное наблюдательное исследование вошел 241 пациент со стабильной ИБС, которым было проведено плановое первичное КШ с использованием ИК.
Выделены две группы: аспиринотерапии (n=211 (87,5 %)) и группа сравнения, в которой пациенты аспирин не получали (n=30 (12,5 %)). Клиническая и функциональная характеристика двух групп сравнения перед проведением операций КШ приведена в таблице 8.
Распределение пациентов в сравниваемых группах было однородным по полу, возрасту, росту, индексу массы тела, площади поверхности тела и объему циркулирующей крови. Однако в группе аспиринотерапии было больше пациентов, имеющих факторы риска сердечно-сосудистых событий, таких как: курение (59,2 % против 53,3 % соответственно, р=0,02), ожирение (34,1 % против 27,7 %, соответственно, р=0,03), нарушение толерантности к углеводам/сахарный диабет II типа (40,2 % против 36,6 %, соответственно, p=0,01), АГ (87,2 % против 76,7 %, соответственно, р=0,01), гиперхолестеролемия (85,3 % против 70,0 %, соответственно, р=0,04). Кроме того, пациенты, принимающие аспирин, чаще страдали ФП/ТП (пароксизмальная, персистирующая/постоянная формы) (р=0,002).
В обеих группах большинство пациентов имели стенокардию I-II ФК, однако, в группе аспиринотерапии больных со стенокардией III ФК (46,9 %) и ХСН III ФК (12,8 %) было больше, чем в группе сравнения (6,7 % и 0 %, соответственно, р=0,002). В группе сравнения ХСН II ФК (60,0 %) встречалась так же часто, как и в группе с пролонгированной аспиринотерапией (60,2 %).
При сопоставлении исследуемых групп по результатам коронарной ангиографии выявлены достоверные различия по числу пораженных коронарных артерий: 51,7 % пациентов, принимавших аспирин, имели поражение 3 и более коронарных артерий, кроме того, у них в 18,5 % случаев диагностировано поражение ствола левой коронарной артерии 50 % (в группе сравнения 30 % и 0 %, соответственно).
В группе аспиринотерапии было больше, чем в группе сравнения, пациентов с церебральным атеросклерозом (34,1 % против 26,6 %, соответственно, p=0,01), ишемическим инсультом (8,1 % против 3,3 %, соответственно, p=0,002), клинически значимым атеросклерозом сосудов нижних конечностей (41,7 % против 30,0 %, соответственно, p=0,02).
Предоперационные показатели гемоглобина, гематокрита, количество эритроцитов и тромбоцитов в крови, биохимические показатели крови, СКФ в группах не различались.
Пациенты обеих групп в период пребывания в стационаре получали комбинированную коронароактивную, бета-адреноблокаторы, ингибиторы АПФ, антиангинальные препараты, статины в соответствии со стандартной практикой. Группа пациентов аспиринотерапии принимала аспирин до КШ в дозе 75–100 мг/сутки и в первые 7 суток после операции в дозе 325 мг/сутки. Группа сравнения перед проведением КШ аспирин не получала, после операции – по той же схеме, что и группа аспиринотерапии.
Всем пациентам проведено плановое первичное КШ в условиях ИК. По характеру оперативного вмешательства исследуемые группы пациентов были сопоставимы (p 0,05) по каждому из показателей: время операции, ИК, пережатия аорты (мин), количество шунтируемых артерий, температура во время ИК (С), среднее значение Ht во время ИК.
Клиническая и функциональная характеристика двух групп сравнения перед проведением операций КШ приведена в таблице 8.
При проведении анализа периоперационной кровопотери установлено, что в группе аспиринотерапии объем геморрагического отделяемого статистически значимо превышал аналогичный показатель в группе сравнения на интраоперационном этапе КШ, а также через 6, 12 и 24 часа после операции (на 12,5 %, 24,2 %, 27,1 % и 20,5 %, соответственно) (рисунок 3).
В целом, периоперационная кровопотеря была статистически значимо выше (на 14,7 %) в группе аспиринотерапии. При этом показаний для проведения гемотрансфузий с целью коррекции кислородтранспортной функции крови и гемостазиологических нарушений у пациентов данной группы не возникало.
Острый инфаркт миокарда в интра- и раннем послеоперационном периодах КШ развился у пациентов в группе аспиринотерапии - в 2 случаях (2 %) и в 1 случае (3,3 %) в группе сравнения. Острое нарушение мозгового кровообращения по ишемическому типу развилось только у двух пациентов (2 %) группы аспиринотерапии (рисунок 4).
Ни в одной из исследуемых групп не зарегистрировано желудочно-кишечных кровотечений, острого нарушения мозгового кровообращения по геморрагическому типу, стенокардии, ТЭЛА, летальных исходов по сердечнососудистым причинам в интра- и раннем послеоперационном периодах КШ. Итак, в интра- и раннем послеоперационном периодах КШ неблагоприятные клинические события развились у 4 (4 %) пациентов группы аспиринотерапии и только у 1 пациента (3,3 %) в группе сравнения (р=0,072).
Таким образом, пациенты со стабильной ИБС, получающие пролонгированную аспиринотерапию, чаще, чем пациенты группы сравнения, имели факторы сердечно-сосудистого риска, такие как курение, ожирение, нарушение толерантности к углеводам/сахарный диабет II типа, АГ, гиперхолестеролемия. В группе аспиринотерапии чаще встречались пациенты со стенокардией III, ФП/ТП (пароксизмальная, персистирующая/постоянная формы), ХСН III ФК, церебральным атеросклерозом, ишемическим инсультом, клинически значимым атеросклерозом сосудов нижних конечностей.
В периоперационном периоде КШ в условиях ИК в группе аспиринотерапии не выявлено статистически значимых различий по неблагоприятным сердечнососудистым событиям с группой сравнения, отмечается клинически незначимое увеличение объема геморрагических потерь по дренажам.
Влияние тромбоцитного концентрата на гемостаз у пациентов со стабильной ишемической болезнью сердца в зависимости от объема геморрагического отделяемого по дренажам
До сих пор данные, касающиеся клинического применения трансфузии донорских тромбоцитов, вызывают активную дискуссию. При этом весьма обсуждаемым моментом является относительная безопасность лечебной трансфузии по сравнению с профилактической.
Предыдущие разделы нашей работы продемонстрировали нецелесообразность профилактической стратегии назначения ТК пациентам с КШ на фоне пролонгированной аспиринотерапии. С 2016 года трансфузии донорских тромбоцитов осуществлялись при повышенной кровопотере и наличии гипоагрегации со всеми индукторами по данным световой оптической агрегометрии.
Следующим этапом исследования явилась оценка эффективности лечебной стратегии назначения ТК. В данный раздел работы включены 28 пациентов, прооперированных на фоне пролонгированной аспиринотерапии, у которых в раннем послеоперационном периоде наблюдалось избыточное поступление геморрагического отделяемого по дренажам (более 1,5 мл/кг/ч или 100 мл/ч).
Клиническая и функциональная характеристика двух групп пациентов перед проведением операций КШ приведена в таблице 22.
В группе пациентов с избыточной кровопотерей чаще, чем среди лиц с умеренной кровопотерей, встречались женщины (32,1 % против 25 %, р=0,03), средний возраст которых был выше, чем в группе сравнения (66,9 лет против 57,3 лет, соответственно, р=0,001). Средние значения массы тела и ИМТ были значимо ниже в группе пациентов с избыточной кровопотерей (71,2 кг и 25,5 кг/м2 против 85,3 кг и 27,4 кг/м2, соответственно, р=0,01,р=0,011), кроме того, у них была меньше ППТ и ОЦК (1,78 м2 и 5402 мл против 1,87 м2 и 5689 мл, соответственно, р=0,02, р=0,03).
В анамнезе у пациентов с избыточной кровопотерей чаще, чем в группе с умеренной, встречались артериальная гипертензия (100 % и 89 %, соответственно, р=0,002), нарушение толерантности к углеводам/СД II типа (60,7 % и 41 %, соответственно, р=0,001), хроническая болезнь почек (42,9 % и 32 %, соответственно, р=0,03), ХПН I ст. (17,9 % и 3 %, соответственно, р=0,01). При оценке лабораторных показателей выявлено, что средний уровень креатинина до КШ был значимо выше (101,4 мкмоль/л и 90,8 мкмоль/л, соответственно, р=0,02), а СКФ ниже (75,3 мл/мин/1,73 м2 и 94,6 мл/мин/1,73 м2, соответственно, р=0,04) в группе пациентов с избыточной кровопотерей. Кроме того, отмечались более низкие предоперационные уровни гемоглобина (112,0 г/л и 137,4 г/л, соответственно, р=0,003), гематокрита (35 % и 43 %, соответственно, р=0,01) и количество эритроцитов (3,7 1012/л и 4,5 1012/л, соответственно, р=0,03).
Пациенты обеих групп в период пребывания в стационаре получали аспирин в дозе 75 мг/сутки, комбинированную коронароактивную, бета-адреноблокаторы, ингибиторы АПФ, антиангинальные препараты, статины в соответствии со стандартной практикой.
По характеру оперативного вмешательства сравниваемые группы пациентов были сопоставимы (p 0,05) по каждому из показателей: время операции, ИК, пережатия аорты (мин), количество шунтируемых артерий, температура во время ИК (С), среднее значение Ht во время ИК.
Всем пациентам группы аспиринотерапии с избыточным поступлением геморрагического отделяемого проводилось исследование системы гемостаза с последующей трансфузией ТК в раннем послеоперационном периоде.
Таким образом, повышенная интра- и послеоперационная кровопотеря чаще наблюдалась у пациентов старше 70 лет с низкой массой тела и предоперационной анемией, имеющих в анамнезе нарушение толерантности к углеводам/сахарный диабет II типа, артериальную гипертензию и хроническую болезнь почек. Средний уровень креатинина в группе с избыточной кровопотерей был выше, а СКФ ниже, чем в группе с умеренным поступлением геморрагического отделяемого по дренажам.
Периоперационная кровопотеря в зависимости от темпа геморрагического отделяемого. При анализе показателей периоперационной кровопотери у пациентов с избыточным поступлением геморрагического отделяемого установлено, что на интраоперационном этапе и через 2 после КШ объем кровопотери был статистически значимо (р 0,05) выше аналогичных показателей пациентов с умеренным темпом отделяемого (на 22,6 % и 88,0 %, соответственно) (таблица 23). После трансфузии ТК поступление геморрагического отделяемого по дренажам снизилось, в последующие 2 часа и суммарный объем кровопотери был (на 41,4 % и на 35,7 %, соответственно) выше аналогичных показателей группы с умеренным поступлением геморрагического отделяемого.
Таким образом, у пациентов группы аспиринотерапии с избыточным поступлением геморрагического отделяемого в первые 2 часа после КШ отмечалось более выраженное, чем в группе пациентов с умеренной кровопотерей.
Трансфузия ТК способствовала уменьшению темпа поступления геморрагического отделяемого по дренажам, в целом суммарная периоперационная кровопотеря у пациентов с избыточным геморрагическим отделяемым на 35,7 % превысила аналогичный показатель в группе пациентов с умеренным поступлением геморрагического отделяемого.
Показатели сосудисто-тромбоцитарного звена в зависимости от темпа геморрагического отделяемого. В ходе наблюдения за пациентами с избыточным поступлением геморрагического отделяемого по дренажам в раннем послеоперационном периоде установлено, что в первые 2 часа после КШ функциональная активность тромбоцитов (таблица 24) была статистически значимо (р 0,05) угнетена по сравнению с контролем с индукторами: АДФ (1,25 и 2,5 мкмоль/мл), адреналин (5 мкг/мл), коллаген (100 мкг/мл) (на 81,2 % и 85,2 %, 85,6 %, 75 %, соответственно). Трансфузия ТК пациентам с избыточным поступлением геморрагического отделяемого в раннем послеоперационном периоде способствовала статистически значимому относительно предтрансфузионного уровня увеличению агонист-индуцированной агрегации тромбоцитов (на 192,6 %, 397,5 %, 289,2 %, 202,5 %, соответственно), не достигнув при этом контрольного уровня (таблица 24).
Уровень тромбоцитов у пациентов с избыточным поступлением геморрагического отделяемого по дренажам в раннем послеоперационном периоде был ниже аналогичного показателя в группе контроля (241,3 (198,6; 301,4) 109/л) и в группе пациентов с умеренным поступлением геморрагического отделяемого (211,3 (168,1; 299,1) 109/л) (на 31,9 % и на 8,3 %, соответственно), составляя 164,3 (95,1; 202,9) 109/л. Трансфузия ТК способствовала статистически значимому увеличению числа тромбоцитов относительно предтрансфузионного уровня на 26,6 %, оставаясь ниже контроля на 5,3 % (рисунок 13).
Влияние трансфузии тромбоцитного концентрата на состояние системы гемостаза крови пациентов со стабильной ИБС после коронарного шунтирования с искусственным кровообращением
Одной из ведущих проблем в кардиохирургии остается профилактика и лечение периоперационных кровотечений, обусловленных в 30 % случаев различными нарушениями тромбоцитарного звена гемостаза [25]. Увеличение объема периоперационной кровопотери ассоциируется не столько со снижением количества тромбоцитов, сколько с развитием дисфункции тромбоцитов [24, 195].
В основе патогенетической терапии и профилактики геморрагических осложнений, связанных с нарушением первичного звена гемостаза, лежит стратегия назначения тромбоцитного концентрата. Вопрос выбора профилактической или лечебной стратегии трансфузии тромбоцитов продолжает активно обсуждаться [31, 86]. Кроме того, эффект трансфузии ТК для остановки кровотечения, развившегося на фоне аспиринотерапии, до сих пор не изучен. Существует мнение, что если трансфузия ТК осуществляется в период действия аспирина, то функция донорских тромбоцитов также угнетается [128].
Оптимальными критериями необходимости включения ТК в трансфузионную программу является клиническая картина и оценка количества и функциональной активности тромбоцитов пациента. В настоящем исследовании первым этапом была оценка гемостаза и объема периоперационной кровопотери в периоперационном периоде КШ при профилактическом введении ТК пациентам группы аспиринотерапии при наличии гипоагрегации по данным световой агрегатометрии.
Полученные данные свидетельствовали об активации тромбоцитарного звена после трансфузии ТК, что совпадает с данными литературы [22, 31]: увеличивалась по данным световой агрегатометрии функциональная активность тромбоцитов - значимо возрастал процент максимального светопропускания с индуктором агрегации АДФ 1,25 и 2,5 мкмоль/мл, достигая при этом дооперационных значений; а с индукторами коллаген и адреналин достоверно превышал дооперационные значения аналогичных показателей. Кроме того, увеличивалось среднее количество тромбоцитов на 18 % относительно группы пациентов без трансфузии ТК, при этом данный показатель оставался на 12,4 % меньше контрольной группы. Данные ТГТ также указывали на активацию тромбоцитарного звена, о чем свидетельствовало уменьшение на 12,2 % по сравнению с интраоперационными значениями времени запаздывания в ОТП. При сравнительном анализе в раннем послеоперационном периоде установлено, что после трансфузии ТК функциональная активность тромбоцитов в группе аспиринотерапии была выше, чем у пациентов без трансфузии ТК.
Согласно данным литературы (S. E. Schols, 2008), тромбоциты частично компенсируют гемостатический дефект плазмы [93]. Активированные тромбоциты, являясь главными участниками процесса тромбообразования, оказывают существенное влияние и на другие звенья гемокоагуляции: высвобождают из альфа-гранул ряд коагуляционных факторов свертывания (ф.V, ф.VIII, ф.XIII, тканевой фактор), которые способствуют активации протромбиназного комплекса и увеличению концентрации тромбина; предоставляют активированные фосфолипидные поверхности, необходимые для реализации процессов плазменного гемостаза (ф.V, ф.X, ф.VIII, ф.IX, ф.XI, протромбин, фибриноген), что также способствует генерации тромбина; защищают активированные факторы свертывания от разрушения ингибиторами; подавляют процесс фибринолиза, являясь источником ингибитора тканевого активатора плазминогена и альфа2-антиплазмина [8, 55]. По результатам настоящего наблюдения трансфузия тромбоцитов после ИК способствовала не только нормализации функциональной активности тромбоцитарного звена, но и увеличивала тромбиновую активность, о чем свидетельствовали более высокие количественные показатели ТГТ на фоне уменьшения временных параметров по сравнению с пациентами без трансфузии ТК и контролем.
Образовавшийся тромбин, в свою очередь, связываясь с рецепторами PAR-1 и PAR-4 тромбоцитов, которые сопряжены с белками Gi GqG12/13b, активирует синтез тромбоксана А2, активацию интегринов, увеличивает концентрацию внутриклеточного кальция, стимулируя агрегацию тромбоцитов, и повышает прокоагулянтные свойства мембран активированных клеток, а также активирует целый ряд коагуляционных факторов свертывания крови [19]. Таким образом, трансфузия тромбоцитного концентрата, повышая функциональную активность тромбоцитарного звена и, дополнительно стимулируя гемостатический потенциал крови, замыкает «порочный круг» взаимной активации тромбоцитарно-коагуляционного гемостаза, что в конечном итоге может спровоцировать развитие негативных тромбоишемических событий в периоперационном периоде у пациентов с КШ.
При анализе показателей периоперационной кровопотери у пациентов с трансфузией ТК установлено, что суммарный объем был статистически значимо на 12,8 % меньше аналогичного показателя у пациентов без трансфузии ТК. Однако, с учетом того, что коррекция кислородтранспортной функции крови и системы гемостаза, несмотря на больший объем периоперационной кровопотери, в группе пациентов без трансфузии ТК не потребовалась, профилактические трансфузии ТК можно считать нецелесообразными. Полученные результаты согласуются с данными других авторов. Так, по мнению M. Makris (2013) трансфузии тромбоцитов для нивелирования эффекта аспирина при хирургических операциях обычно не требуются, поскольку при этом хотя и увеличивается риск кровотечения в 1,5 раза, но не увеличивается объем кровопотери при большинстве оперативных вмешательств [128]. Результаты более ранних исследований (D. L. Reich с соавт., 1994) указывали на значительно больший объем кровопотери (на 27 %) в группе аспиринотерапии, что не повлияло на последующие трансфузии донорской крови. K. J. Tuman с соавторами (1996) не выявили существенных различий между группами аспиринотерапии и контрольной в отношении послеоперационного гематокрита, объема отделяемого по дренажам, частоты рестернотомии, количества аллогенной эритроцитарной массы, свежезамороженной плазмы, концентрата тромбоцитов, криопреципитата, а также доли пациентов, получивших трансфузии аллогенных компонентов донорской крови. По мнению авторов, сохранение аспиринотерапии перед операцией не является ведущим фактором, предрасполагающим к повышенной кровопотери или гемотрансфузии даже после повторных операций АКШ, а именно хирургические аспекты и клиническая характеристика пациента являются более важными предикторами этих осложнений [69].
На сегодняшний день отсутствует четкое мнение относительно выбора профилактической или лечебной стратегии трансфузии тромбоцитов [31, 86]. Одни клиницисты в случае необходимости хирургического вмешательства проводят пациентам, принимающим антитромбоцитарные препараты, профилактические трансфузии тромбоцитов, другие используют ТК только для лечения чрезмерного кровотечения [133]. Однако, эмпирический подход к трансфузии ТК может привести к усугублению гемостазиологических нарушений. В литературе встречаются данные об увеличении риска артериального тромбоза при переливании тромбоцитов у пациентов, принимающих аспирин [128]. В настоящем исследовании не обнаружено различий в неблагоприятных клинических событиях.
Следующим этапом исследования явилось изучение состояния гемостаза и объема периоперационной кровопотери при лечебной стратегии трансфузии ТК пациентам группы аспиринотерапии с избыточным поступлением геморрагического отделяемого в интра– и послеоперационном периоде КШ.
В первые 2 часа после КШ в группе аспиринотерапии с повышенным темпом геморрагического отделяемого было выявлено снижение функциональной активности и числа тромбоцитов относительно аналогичных показателей в группе пациентов с умеренным темпом геморрагического отделяемого. Уровень фактора Виллебранда статистически значимо не различался между группами, тогда как содержание фибронектина статистически значимо превышало контроль, но было меньше, чем в группе пациентов с умеренным отделяемым.
Результаты показателей коагулограммы свидетельствовали о состоянии гипокоагуляции: статистически значимо ниже группы с умеренным темпом геморрагического отделяемого был уровень фибриногена, протромбина по Квику и фактора VIII, при этом, показатели АЧТВ, ТВ и МНО были увеличены. Статистически значимое снижение фибриногена при развитии кровотечения также отмечали в своей работе Y. Вosch с соавторами (2013), при этом М. Сoakley (2011) не выявил достоверного различия в группах пациентов с кровопотерей 1 литр и менее 1 литра после КШ [71, 148].
Со стороны системы физиологических антикоагулянтов в исследуемой группе наблюдалось статистически значимое снижение АТ-III и протеина С по сравнению с контролем, при этом с показателями группы с умеренным темпом отделяемого достоверных различий не выявлено. Генерация тромбина снижена как в обогащенной, так и в бедной тромбоцитами плазме: снижалась его пиковая концентрация на фоне увеличения времени его образования и замедлении фазы инициации, интегральный показатель ЕТР снижался. Одновременно наблюдалась активация фибринолиза за счет повышения активности плазминогена, тканевого активатора плазминогена, ингибитора активатора плазминогена. Д-димер, превышая контрольный уровень, значимо не различался с аналогичным показателем группы с умеренным отделяемым. Объем геморрагического отделяемого по дренажам превышал аналогичный показатель в группе сравнения в интраоперационном периоде и через 2 часа после КШ.