Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы. Медикаментозная поддержка чрескожных коронарных вмешательств 11
1.1. Чрескожвые коронарные вмешательства у больных со стабильной стенокардией
1.2; Пероральная антиагрегантная терапия при чрескожных коронарных вмешательствах 16
1.3. Антикоагулянтная терапия во время вьшолнения чрескожного коронарного вмешательства
Глава 2. Материал и методы исследования 43
2.1. Характеристика больных 44
2.2. Методы обследования и лечения 46
2.3. Методы статистического анализа 61
Глава 3. Результаты собственных исследований 62
3.1. Длительная комбинированная антиагрегантная терапия аспирином и клопидогрелом после имплантации непокрытых металлических стентов 62
3.2 Внутривенное применение низкомолекулярного гепарина эноксапарина во время имплантации стентов с лекарственным покрытием 75
Глава 4. Обсуждение результатов 87
Выводы 102
Практические рекомендации 104
Список литературы 105
- Чрескожвые коронарные вмешательства у больных со стабильной стенокардией
- Пероральная антиагрегантная терапия при чрескожных коронарных вмешательствах
- Характеристика больных
- Длительная комбинированная антиагрегантная терапия аспирином и клопидогрелом после имплантации непокрытых металлических стентов
Введение к работе
В настоящее время чрескожные коронарные вмешательства (4KB) являются ведущей технологией реваскуляризации миокарда у больных ИБС [11]. По данным Л.А.Бокерия, представленным на XIV Ежегодном съезде сердечно-сосудистых хирургов в ноябре 2007 г, в России в 2006 году было выполнено около 16 тыс. операций коронарного шунтирования и более 22 тыс. 4KB (соотношение 4КВ:КШ«1,4:1). В течение последнего десятилетия преобладающим способом чрескожных коронарных вмешательств стало коронарное стентирование. Первоначально использовались непокрытые металлические стенты (НМС), которые широко применяются и до настоящего времени. При этом в последние 4 года при имплантациях коронарных стентов всё чаще используются стенты с лекарственным покрытием (СЛП) [10]. Высокая эффективность СЛП позволила достичь самой низкой частоты рестеноза после 4KB и уменьшить количество последующих событий (в основном за счет уменьшения количества последующих реваскуляризации) [179].
Антитромботическая терапия является главным фактором, позволяющим снизить частоту осложнений 4KB и в первую очередь — тромбоза СЛП и связанных с ним неблагоприятных событий [125]. При этом непосредственная безопасность 4KB зависит от адекватной антикоагулянтной терапии [284]. Первоначально при 4KB применялся
нефракционированный гепарин (НФГ). Этот препарат продолжает использоваться и в настоящее время.
В последние годы в кардиологической практике все шире применяются низкомолекулярные гепарины (НМГ). Простота их применения обусловлена подкожным введением, а также расчетом дозы по весу больного без строгого контроля АЧТВ или ABC. Один из НМГ эноксапарин сначала стал применяться при ОКС, затем — при остром инфаркте миокарда (ИМ) [57,58,318], а ныне и при 4KB, выполняемых у больных с ОКС, в том числе острым ИМ. При таких 4KB оцененная дозировка эноксапарина для введения внутривенно была эквивалентна дозе для подкожного введения — 1 мг/кг массы [112].
Мы предположили, что более быстрое действие эноксапарина при внутривенном введении может сопровождаться уменьшением дозы препарата без снижения терапевтической эффективности. Эту оценку эноксапарина для нас было актуально провести у больных со стабильной стенокардией, которым во время чрескожного коронарного вмешательства имплантировали стенты с лекарственным покрытием.
С целью долговременной профилактики осложнений при выполнении 4KB обязательным является проведение длительной поддерживающей комбинированной антиагрегантной терапии, которая стала стандартом медикаментозной поддержки внутрикоронарных вмешательств. Первым её компонентом является ацетилсалициловая кислота (АСК). Другим
компонентом поддерживающей антиагрегантной терапии для 4KB являются препараты из группы тиенопиридинов, влияющие на АДФ-зависимую агрегацию тромбоцитов[152]. Сначала, в середине 90-х годов при 4KB в качестве активного дезагреганта в основном применялся тиклопидин. Позднее было выявлено преимущество клопидогрела перед тиклопидином, в первую очередь в отношении безопасности при длительном применении. Потому в последние годы именно комбинированная терапия АСК и клопидогрелом стала стандартом при 4KB.
Однако в вопросе комбинированной антиагрегантной терапии остается немало спорных вопросов. Одним из открытых вопросов остаётся длительность проведения поддерживающей комплексной антиагрегантной терапии после 4KB. Широкое применение стентов с лекарственным покрытием не закрыло этот вопрос, поскольку появились данные о возможности развития их отдаленного тромбоза. В связи с этим для СЛП постепенно стали увеличивать сроки поддерживающей терапии аспирином и клопидогрелом сначала с одного до 6 мес, а затем и до 12 мес.
В тоже время основанием для продления терапии после имплантации НМС остается только исследование CREDO (The Clopidogrel for the Reduction of Events During Observation), в котором сравнивались 4 недели с 1 годом поддерживающей антиагрегационной терапии (АСК+клопидогрел).
В настоящем исследовании мы сравниваем эффективность двух разных по длительности курсов комбинированной антиагрегационной терапии после имплантации непокрытых металлических стентов (4 недели и 6 мес) без предварительных нагрузочных доз клопидогрела у пациентов со стабильной стенокардией.
Целью исследования является оценка роли длительной до полугода комбинированной антитромботической терапии аспирином и клопидогрелом после имплантации непокрытых металлических стентов, и анализ возможности внутривенного применения низкомолекулярного гепарина эноксапарина при имплантации стентов с лекарственным покрытием.
Задачи исследования
1. Изучить ближайшие (4 недели) исходы имплантации непокрытых
металлических стентов в нативные коронарные артерии у больных со
стабильной стенокардией.
Изучить отдаленные (6 месяцев) результаты длительной комбинированной дезагрегантной терапии аспирином и клопидогрелом и ее роль в клинических исходах имплантации непокрытых металлических стентов.
Оценить непосредственную эффективность и безопасность внутривенного применения эноксапарина при имплантации стентов с лекарственным покрытием у больных со стабильной стенокардией.
4. Сопоставить непосредственные и госпитальные результаты имплантации стентов с лекарственным покрытием при применении эноксапарина с результатами использования нефракционированного гепарина.
Научная новизна
Впервые показано, что после чрескожного коронарного вмешательства с применением непокрытых металлических стентов у больных со стабильной стенокардией продолжительный 6-месячный прием комбинации дезагрегантов аспирина и клопидогрела снижает частоту неблагоприятных сердечных событий. При имплантации стентов с лекарственным покрытием внутривенное применение низкомолекулярного гепарина эноксапарина в дозе 0,5 мг/кг более безопасно в отношении неблагоприятных госпитальных событий, чем применение нефракционированного гепарина в стандартной дозе 70-100 МЕ/кг.
Практическая значимость
В работе показано, что при проведении чрескожного коронарного
вмешательства с помощью стентов с лекарственным покрытием
использование низкомолекулярного гепарина эноксапарина
предпочтительнее, чем нефракционированного гепарина. Применение эноксапарина уменьшает риск геморрагических осложнений и не требует контроля коагуляции. После установки коронарных стентов необходимо проводить длительную комбинированную дезагрегантную терапию,
(аспирин + клопидогрел), для непокрытых металлических стентов — не менее полугода.
1«
Чрескожвые коронарные вмешательства у больных со стабильной стенокардией
Аспирин снижает частоту ишемических осложнений после 4KB. Хотя минимальная эффективная дозировка аспирина при 4KB точно не определена, пациентам, не находящимся на постоянной ежедневной терапии аспирином (от 75 до 162 мг в день), традиционно рекомендуется эмпирически подобранная доза аспирина (от 300 до 325 мг), по крайней мере, за 2 часа, а предпочтительно — за 24 часа перед процедурой 4KB [324,265,289,219,251].
Несмотря на то, что другие антиагрегантные препараты имеют схожую с аспирином антитромботическую активность [303], только производные тиенопиридина тиклопидин и клопидогрел [192] рутинно используются во время коронарной ангиопластики в качестве альтернативы аспирину, если имеется повышенная к нему чувствительность.
Обобщенный анализ 9 рандомизированных исследований с участием в совокупности 3212 больных показал, что сумма случаев сосудистой смерти, несмертельного ИМ и несмертельного мозгового инсульта (МИ) после коронарной ангиопластики без антитромбоцитарного лечения составляет 5,5%, при использовании дезагреганта — 2,7%, что соответствует высоко достоверному уменьшению риска на 53% (р 0,0002) [55]. Согласно современным представлениям больные с коронарным атеросклерозом должны неопределенно долго (пожизненно) принимать АСК. В клинических исследованиях при 4KB назначались дозы 80-325 мг/сут, первая доза препарата составляла около 325 мг. Для обеспечения достаточного антитромбоцитарного эффекта ее рекомендуют принять как минимум за 2 часа до вмешательства [40]. В случаях, когда применение АСК невозможно из-за аллергии или непереносимости, предлагают назначать производные тиенопиридина (клопидогрел или тиклопидиы) [40]. 1.2.2. Сочетание АСК и тиклопидина после стентирования КА В ряде проспективных, рандомизированных исследований было показано, что сочетание АСК с тиклопидином в дозе 250 мг 2 раза/сут в течение 1 месяца после коронарного стентирования превосходит изолированное использование АСК и ее сочетания с непрямыми антикоагулянтами в предупреждении подострого тромбоза стента. Преимущество такого сочетания антитромботических средств отмечено в рандомизированных, контролируемых исследованиях при всех степенях риска и независимо от типа стента, хотя чаще применялась конструкция Palmaz-Schatz [164,274,204,311,80]. Частота кровотечений и осложнений при пункции артерии при сочетании ацетилсалициловой кислоты с тиклопидином была меньше, чем при добавлении к ней непрямых антикоагулянтов. Частоту побочных эффектов, свойственных тиклопидину, можно уменьшить, сократив длительность его применения до 2 недель без заметного снижения эффективности профилактики [296,74].
Результаты первых рандомизированных исследований в середине 90-х годов сделали сочетанное назначение АСК и тиклопидина после стентирования КА стандартным подходом и эталоном для сравнения [118]. Обычная продолжительность применения тиклопидина после стентирования составляла 2-4 недели.
К недостаткам проведенного изучения относится назначение тиклопидина после стентирования КА без использования нагрузочных доз. Наиболее выраженная активация тромбоцитов ожидается через 2-3 суток после стентирования, в то время как дезагрегантный эффект производных тиенопиридина достигает максимума позже, примерно, через 3-5 суток после начала приема поддерживающих доз [118]. В результате во время вмешательства и некоторое время после него положительное влияние комбинированной антитромбоцитарной терапии отсутствует. Преодолеть этот недостаток можно, если начинать принимать тиклопидин за некоторое время до планируемой процедуры — от нескольких суток до нескольких часов; часто в качестве нагрузочной дозы рекомендуют начальную дозу 500 мг. Однако такая практика во многом является эмпирической.
Пероральная антиагрегантная терапия при чрескожных коронарных вмешательствах
В рандомизированном, открытом исследовании, выполненном C.Muller et al. [228] в одном лечебном учреждении, 700 больных сразу после успешного коронарного стентирования начинали получать клопидогрел в дозе 75 мг/сут или тиклопидин (нагрузочная доза 500 мг, затем по 250 мг раза/сут). Все больные принимали АСК, и значительная часть из них имела высокий риск тромботических осложнений во время и после вмешательства. Примерно у половины больных имело место обострение ишемической болезни сердца, появились ангиографические признаки осложненной атеросклеротической бляшки. Блокаторы гликопротеиновых рецепторов IJb/UIa тромбоцитов использовались редко (около 10% случаев). Длительность сравнения составляла 4 недели.
Частота кардиальных конечных точек: сердечная смерть, неотложное повторное вмешательство на стентированном сосуде, документированная тромботическая окклюзия стента, несмертельный ИМ в течение 30 суток в группе клопидогрела составила 3,1%, в группе тиклопидина — 1,7% (р=0,2). Основной причиной различия стало более частое развитие тромботической окклюзии стента в первые двое суток в группе клопидогрела.
Частота некардиальных конечных точек: несердечная смерть, МИ, тяжелые кровотечения или осложнения в месте пункции артерии, любое побочное проявление, приведшее к отмене препарата, в течение 30 суток у получавших клопидогрел была достоверно ниже (4,5% против 9,6% в группе тиклопидина, р=0,01). Преимущество было достигнуто в основном за счет более редкого прекращения приема клопидогрела из-за непереносимости, как правило, аллергических высыпаний и поноса, а также - более редкого возникновения гематологических осложнений в группе клопидогрела. Частота геморрагических осложнений у получавших клопидогрел и тиклопидин практически одинаковая.
Таким образом, полученные результаты свидетельствуют о лучшей переносимости клопидогрела. Более высокая частота тромботических осложнений в первые двое суток после его назначения, скорее всего, отражает не различия в эффективности двух производных тиенопиридина, а свидетельствует о важности достаточно быстрого наступления эффекта и целесообразности использования нагрузочной дозы (ее назначали только в группе тиклопидина).
В рандомизированное открытое исследование TOPPS (Ticlid or Plavix Post-Stent) [298], выполненное в одном лечебном учреждении, были включены 1016 больных после успешного коронарного стентирования. Часть из них имела высокий риск тромботических осложнений: ИМ в предшествующую неделю в 41% случаев; тромб в коронарной артерии, обнаруженный при ангиографии, в 21%; угроза острой окклюзии сосуда в 3,6%. Внутривенное введение блокаторов гликопротеиновых рецепторов Ilb/IIIa тромбоцитов осуществлялось у 48%. В пределах 1 часа после процедуры назначался клопидогрел (нагрузочная доза 300 мг, затем 75 мг/сут) или тиклопидин (нагрузочная доза 500 мг, далее 250 мг 2 раза/сут); все больные до вмешательства начинали принимать АСК. Лечение продолжалось в течение 2 недель. К окончанию этого срока 1,6% больных в группе клопидогрела и 3,6% в группе тиклопидина были вынуждены прекратить прием исследуемых препаратов (р=0,043).
Характеристика больных
У всех пациентов были собраны данные об интенсивности стенокардии, наличии предшествующих инфарктов миокарда, количестве предшествующих коронарных вмешательств, наличии факторов риска атеросклероза и рестеноза.
Артериальную гипертонию (АГ) считали фактором риска, если пациент находился на гипотензивной терапии или имел в анамнезе повышение систолического АД более 140 мм.рт.ст. или диастолического АД — более 90 мм.рт.ст.
Сахарный диабет рассматривался в качестве фактора риска, если больной получал препараты инсулина или принимал гшюгликемические препараты перорально. Ожирением считали увеличение индекса массы тела более 27 кг/м2. Курильщиками считали лиц, куривших в течение 6 месяцев перед 4KB.
К гиперлипидемиям относили уровень общего холестерина (ОХ) более 5.2 ммоль/л, липопротеинов низкой плотности (ЛНП) более 3.4 ммоль/л, липопротеинов высокой плотности (ЛВП) менее 0.9 ммоль/л, триглицеридов более 2.3 ммоль/л.
Всем пациентам проводилось общеклиническое обследование с верификацией диагноза ИБС и определением тактики лечения. Диагноз стабильной стенокардии устанавливался по общепринятым критериям на основании данных клиники, ЭКГ в покое, нагрузочных проб (велоэргометрия или тредмил), эхокардиографии с определением фракции выброса левого желудочка по методу L.Teicholz и соавт. [300], суточного мониторирования ЭКГ по Holter [3].
При формировании групп больных из исследования исключали пациентов с НС и ИМ. Нестабильную стенокардию определяли согласно рекомендациям Американской коллегии кардиологов и Американской ассоциации сердца (АСС/АНА, 2001). Острый инфаркт миокарда согласно рекомендациям АСС/АНА [231] определялся по наличию, по крайней мере, двух из трех критериев: длительному болевому синдрому в грудной клетке, элевации сегмента ST на 0,1 мм и более в двух смежных отведениях ЭКГ, и повышению кардиоспецифических ферментов не менее чем в 2 раза выше верхнего предела нормы.
Ацетилсалициловая кислота (аспирин) в дозе от 75 мг до 162 мг в сутки назначалась всем пациентам с момента поступления в клинику. После ! і 4KB аспирин продолжали назначать постоянно в суточной дозе 75-162 мг. После выписки из стационара всем больным был рекомендован его постоянный прием в той же суточной дозе.
В дополнение к АСК все пациенты получали антиагрегантную терапию клопидогрелом — препаратом из группы тиенопиридинов. В зависимости от типа имплантированного стента и протокола исследования терапия клопидогрелом назначалась от 28 суток (4 недели) до 6 месяцев (для непокрытых стентов) или до 1 года (для стентов с лекарственным покрытием).
В первой части исследования (глава 3.1), в которой изучалась длительная комбинированная антиагрегантная терапия, клопидогрел в суточной дозе 75 мг все больные получали за двое-четверо суток до проведения стентирования.
Все пациенты во время 4KB получали НФГ по стандартной схеме. НФГ вводили перед началом 4KB внутривенно под контролем ABC в дозе 70-100 МЕ/кг массы тела (целевое ABC = 300-350 с) и продолжали контроль ABC ежечасно до окончания 4KB, повторяя при необходимости введение НФГ в дозе 15-40 МЕ/кг массы.
Длительная комбинированная антиагрегантная терапия аспирином и клопидогрелом после имплантации непокрытых металлических стентов
В исследование вошли 296 больных со стабильной стенокардией напряжения 11-1V ФК (по Канадской классификации). У всех больных при коронарной ангиографии был выявлен один или более гемодинамически значимый стеноз ( 50% диаметра сосуда) в одной или нескольких коронарных артериях (КА).
Критерии исключения из настоящего наблюдения были следующими: нестабильное состояние больного на момент 4KB; предшествующая операция коронарного шунтирования или 4KB в течение последних 6 месяцев, острое нарушение мозгового кровообращения в течение последних месяцев. Кроме того, в исследование не включали больных с непереносимостью аспирина или клопидогрела.
Ангиографическими критериями исключения из исследования были стеноз ствола левой КА, должный диаметр сосуда (ДДС) в месте стеноза менее 2,5 мм или более 4,5 мм, длина поражения более 28 мм (требующая имплантации более одного стента), изгиб проксимальнее поражения или в месте стеноза более 60, любая (хроническая или острая) окклюзия.
Клинические показатели пациентов приведены в таблице 3.1. Большинство пациентов (69%) в исследовании составили мужчины. Возраст больных колебался от 32 до 78 лет (в среднем 55±9 лет): Более трети больных (37-40%) имели повышенный уровень холестеринам крови: Почти каждый десятый пациент (9-10%) страдал сахарным диабетом и получал специфическую терапию перорально или инсулин подкожно. Почти треть пациентов (24-29%) до выполнения настоящего вмешательства перенесли ИМ. До 4KB длительно двойную антитромботическую терапию (аспирин + клопидогрел) получали от 19 до 22% больных (рис. 3.1).
Следует отметить, что более половины пациентов в обеих группах имели на момент обследования и вмешательства артериальную гипертензию. При этом до настоящей госпитализации среди больных, имевших повышенное артериальное давление, о своем высоком АД знали лишь 42-44%, а гипотензивную терапию получали только 29-33%. В основном больным назначались препараты из групп ингибиторов АПФ, бета-блокаторов, антагонистов кальция, тиазидных диуретиков. На момент настоящей госпитализации гипотензивная терапия была адекватной с нормальными показателями артериального давления у 22-23% больных.
Все 4 случая тромбоза сопровождались клиникой острого коронарного синдрома (ОКС). Среди подострых осложнений 3 случая тромбоза произошли в стационаре на 4, 6, 7 сутки, а один случай тромбоза развился уже после выписки из клиники.
Больной 59 лет был госпитализирован повторно с отрицательной динамикой на ЭКГ по задне-боковой области. У него была стентирована правая коронарная артерия с хорошим непосредственным результатом, но сохранялись гемодинамически незначимые дистальные стенозы в заднее-боковых ветвях ниже «креста». При контрольной ангиограмме у этого больного через 4 часа от начала болевого синдрома был выявлен выраженный тромбоз всего стентированного сегмента ПКА. Дистальнее стента коронарное русло визуализировалось, слабо. Клиническая картина тромбоза проявлялась интенсивными болями в грудной клетке и в эпигастральной области, снижением АД до 100/60 мм.рт.ст. и слабостью.
Кроме того, в первой группе (4 недели 2хАТТ) у одного пациента на 19 сутки после 4KB развился острый коронарный синдром в нестентированном сегменте. Все случаи ОКС были повторно катетеризированы в рентгенооперационной, и в ходе повторного вмешательства симптом-связанные поражения были успешно устранены.
Выраженные кровотечения были редкими, они отмечались в обеих группах с одинаковой частотой. Как правило, это были кровотечения из места пункции без формирования забрюшинных скоплений крови; Необходимость гемотрансфузии при кровотечении определялась по уровню гемоглобина и величине гематокрита, поэтому частота гемотрансфузии была чуть меньше частоты кровотечений. Ни одно из осложнений в течение 28 суток после 4KB не привело к летальному исходу (рис. 3.2).