Содержание к диссертации
Введение
Глава I. Обзор литературы 15
1.1. Факторы риска развития артериальной гипертонии 15
1.1.1. Артериальная гипертония как фактор риска развития коронарной болезни сердца и других сосудистых осложнений 17
1.1.2. Значение ожирения в развитии артериальной гипертонии и её осложнений 20
1.2. Лечение артериальной гипертонии и профилактика её сердечно сосудистых осложнений 23
1.2.1. Амлодипин и его клиническая эффективность 24
1.2.2. Карведилол и его клиническая эффективность 30
1.2.3. Лизиноприл и его клиническая эффективность 35
1.2.4. Комбинированная терапия: преимущества и недостатки 38
1.2.5. Контроль артериального давления при ожирении 41
Глава II. Материалы и методы 46
11.1. Клиническая характеристика больных 46
11.2. Методы исследования 53
11.3. Статистическая обработка данных 56
Глава III. Результаты собственных исследований 59
III.1. Сравнение антигипертензивного эффекта двух препаратов амлодипина в виде монотерапии у больных артериальной гипертонией и ожирением 59
111.1.1. Динамика показателей «офисного» артериального давления и частоты сердечных сокращений 59
111.1.2. Динамика показателей артериального давления при суточном мониторировании 62
111.1.3. Динамика артериального давления и частоты сердечных сокращений в условиях ручной изометрической физической нагрузки 62
111.2. Сравнение антигипертензивного эффекта комбинаций амлодипина с лизиноприлом и карведилолом у больных артериальной гипертонией и ожирением 67
111.2.1. Динамика показателей «офисного» артериального давления и частоты сердечных сокращений 67
111.2.2. Динамика показателей артериального давления при суточном мониторировании 73
111.2.3. Динамика артериального давления и частоты сердечных сокращений в условиях ручной изометрической физической нагрузки 79
111.2.4. Взаимосвязь уровней «офисного» и суточного артериального давления, метаболических факторов с выраженностью гипертензивной реакции при изометрической нагрузке 85
111.3. Плейотропные эффекты терапии амлодипином и его комбинации с лизиноприлом и карведилолом у больных артериальной гипертонией и ожирением 91
111.3.1. Динамика параметров ожирения 92
111.3.2. Динамика показателей липидного и углеводного обменов 92
111.3.3. Динамика спонтанной и индуцированной агрегации тромбоцитов 95
111.4. Влияние моно- и комбинированной антигипертензивной терапии на качество жизни и психологической статус пациента 99
111.4.1. Качество жизни пациентов 99
111.4.2. Динамика показателей психологического статуса пациентов 100
111.5. Переносимость монотерапии амлодипином и в комбинации с лизиноприлом и карведилолом у больных артериальной гипертонией и ожирением 102
Глава IV. Обсуждение 104
Выводы 122
Практические рекомендации 123
Список литературы 125
- Амлодипин и его клиническая эффективность
- Контроль артериального давления при ожирении
- Динамика артериального давления и частоты сердечных сокращений в условиях ручной изометрической физической нагрузки
- Динамика спонтанной и индуцированной агрегации тромбоцитов
Амлодипин и его клиническая эффективность
Амлодипин относится к группе АК, или блокаторов медленных кальциевых каналов. Основной механизм их действия – уменьшение поступления Са++ через кальциевые L-каналы, чувствительные к ним. Все АК вызывают расширение артериол и коронарных артерий. В большей степени это свойство присуще препаратам подгруппы дигидропиридинов (нифедипин, амлодипин, фелодипин и др.). Характерным для них является также отсутствие или слабое влияние на сократимость и функцию проводимости сердца.
Особенного внимания заслуживают препараты с длительным периодом действия, в первую очередь, амлодипин. Он снижает АД, ОПСС, увеличивает сердечный индекс и не влияет на ЧСС при длительном применении. По результатам нескольких исследований, в которых лечение амлодипином в суточной дозе 5-10 мг продолжалось от 4 нед до 27 мес., существенных изменений ЧСС не зафиксировано [86, 108,141, 154, 168, 282]. Отрицательный инотропный эффект на фоне приема амлодипина отсутствует или менее выражен, чем у нифедипина [1].
Влияние амлодипина (в виде блокирования медленных кальциевых каналов и снижения внутриклеточной концентрации кальция) в 80 раз более выражено в отношении гладко-мышечных клеток сосудов в сравнении с сократительным миокардом. Снижение АД под действием амлодипина происходит именно вследствие периферической вазодилатации [70].
Монотерапия дигидропиридиновыми АК в равной степени эффективна при любой степени повышения АД [14]. Они снижают АД столь же эффективно, как БАБ, диуретики и ИАПФ [169, 200, 229, 248]. Амлодипин эффективно снижает уровни САД и ДАД, как при монотерапии, так и в составе комбинированной АГТ [86, 108, 141, 154, 168, 187, 199, 282]. По данным разных авторов, степень снижения АД различается: в исследовании Horwitz L.D. et al. [168] при применении 5-10 мг амлодипина в течение 10 нед. снижение САД составило 13,1 мм рт.ст. и ДАД - 12,2 мм рт.ст., а в исследовании Habeler G. et al. [154] при применении такой же дозы амлодипина в течение 27 мес. САД понизилось на 30,5 мм рт.ст., а ДАД на 20,7 мм рт.ст.
В крупном исследовании ALLHAT (Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial) амлодипин продемонстрировал равную антигипертензивную активность при сравнении с хлорталидоном и лизиноприлом [229]. При этом профиль снижения АД в группе амлодипина оказался более приемлемым: число случаев повышения или чрезмерного снижения АД в ней было меньше, чем при приеме других АГП В двух сравнительных исследованиях у амлодипина был зафиксирован более длительный антигипертензивный эффект, чем у лизиноприла и периндоприла [212, 322]. Мета-анализ 2014 г. (n=87 257) продемонстрировал преимущество применения амлодипина при длительном лечении АГ в сравнении с лечебными схемами без использования этого препарата [202].
Способность АГП при длительном применении уменьшать ГЛЖ – важный признак их эффективности, и в этом отношении АК и, в частности амлодипина проявили себя достаточно убедительно [121, 235]. В исследовании TOMHS (Treatment of mild hypertension study) при сравнении 5 АГП (хлорталидона, ацебутолола, амлодипина, эналаприла и доксазозина) было выявлено наиболее выраженное снижение массы миокарда ЛЖ в группах амлодипина и хлорталидона [70]. Вместе с тем, отмечается, что АК могут по-разному влиять на диастолическую функцию ЛЖ [14]. Например, у больных АГ и КБС наполнение и сокращение ЛЖ могут улучшаться за счет уменьшения зон дискинезии вследствие антиишемического действия и снижения постнагрузки при лечении дигидропиридинами длительного действия (амлодипина и др.).
АК благотворно влияют на микроциркуляторное русло при АГ, уменьшая величину отношения «толщина стенки/диаметр просвета» и увеличивая плотность капилляров, и препятствуя, тем самым ремоделированию сосудов. Применение дигидропиридиновых АК у больных АГ сопровождается значительным снижением жесткости сосудистой стенки, улучшением эндотелий-зависимой вазодилатации за счет увеличения выработки окстда азота [127, 232, 260, 278, 321]. Клинические и гемодинамические эффекты вазоселективных дигидропиридинов III поколения, в частности, амлодипина, связаны с их способностью расширять коронарные артерии и периферические сосуды, и это является основой их успешного применения при стенокардии, ИМ, легочной гипертензии, ХСН и синдроме Рейно [75]. В экспериментальных исследованиях дигидропиридиновые АК пролонгированного действия, в первую очередь амлодипин, ограничивали сосудосуживающее влияние вазоконстрикторных факторов путем уменьшения пула внутриклеточного Са2+[164]. В исследовании Chahine R.A. et al. у пациентов со вазоспастической стенокардией на лечении амлодипином отмечалось значительное уменьшение эпизодов стенокардии и частоты дополнительного приема нитроглицерина [115]. В многоцентровом исследовании САРЕ (Circadian Antiischemia Program in Europe) по данным 48-часового мониторирования электрокардиограммы (ЭКГ) амлодипин значимо снижал частоту эпизодов депрессии сегмента ST и болевой ишемии, общее время ишемии, прием короткодействующих нитратов без увеличения эпизодов аритмий [207].
Антиишемические эффекты амлодипина подтверждены многочисленными исследованиями [157, 191, 250, 268, 287, 294, 306]. Протективное влияние амлодипина на ишемизированный миокард реализуется через его способность снижать кальциевую перегрузку клеток, являющуюся причиной миокардиального повреждения [147]. В одном сравнительном исследовании у пациентов со стенокардией напряжения в ответ на нагрузочную ишемию признаки миокардиального повреждения фиксировались в 82% случаев при применении мононитратов и лишь в 48% при использовании амлодипина [268]. Многочисленные исследования показали, что АК снижают частоту приступов стенокардии и уменьшают или задерживают появление ишемической депрессии сегмента ST при физической нагрузке [14, 305].
Рефлекторная активация САС - один из побочных эффектов дигидропиридинов I поколения. По результатам нескольких исследований в ответ на снижение АД в результате терапии амлодипином не наблюдалось активации САС и РААС, а уровни норадреналина и ренина плазмы оставались на уровни исходных значений [125, 231, 286, 297].
Имеются сообщения о благоприятном влиянии амлодипина на функцию эндотелия сосудов и их структуру, агрегацию тромбоцитов [4,232, 278, 321]. Одним из механизмов такого позитивного влияния считают его способность угнетать синтез тромбоксана А, а также стимулировать активность эндотелиальной синтазы оксида азота и его продукцию [321].
В клиническом исследовании CAMELOT (The Comparison of Amlodipine vs Enalapril to Limit Occurrence of Thrombosis) у больных КБС на фоне терапии амлодипином (в отличие от эналаприла и плацебо) отмечалось достоверное замедление роста атеросклеротической бляшки в коронарных артериях и снижение ССО на 31% [239]. Торможение процессов атерогенеза возможно через антиоксидантный (подавление окисления липопротеидов низкой плотности, ЛНП) и противоатерогенный (уменьшение захвата эфиров холестерина макрофагами и снижение внутриклеточной аккумуляции липидов) механизмы [4].
Ценными свойствами АК являются диуретический и натрийуретический эффекты, связанные с увеличением почечного плазмотока и непосредственным воздействием препаратов на канальцевую экскрецию натрия [1].
Микроальбуминурия (МАУ) расценивается как один из ранних неблагоприятных прогностических признаков и ФР ПОМ при АГ и СД, и, соответственно, ее уменьшение – как один из главных промежуточных критериев эффективности АГТ и профилактики почечной недостаточности. По результатам разных исследований прием дигидропиридиновых АК, в том числе и амлодипина, у больных АГ сопровождается достоверным снижением МАУ, сравнимым с аналогичным эффектом при лечении ИАПФ и БАБ. По другим данным амлодипин не проявлял данного свойства [85].
В последние годы целый ряд крупных клинических испытаний, таких как ALLHAT (Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial) [301], VALUE (Valsartan Antihypertensive Longern Use Evaluation) [178], ASCOT-BPLA (the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Blood Pressure Lowering Arm) [123], ACCOMPLISH (Avoiding Cardiovascular events through COMbination therapy in Patients Living with Systolic Hypertension) [172], подтвердил клинический эффект терапии, основанной на АК. В этих исследованиях было продемонстрировано, что лечение амлодипином было не менее, а в ряде случаев даже более эффективным в снижении АД и предупреждения ПОМ, чем АГТ, основанная на применении диуретиков, БАБ и блокаторов РААС [10]. В метаанализе Kloner R.A. с соавт. установлено, что у больных, получавших амлодипин, общая сердечно-сосудистая летальность, частота развития острого ИМ и прогрессирования КБС была значительно ниже, чем при использовании других АК [190].
Контроль артериального давления при ожирении
АГ при ожирении имеет свои особенности, как в отношении профиля гемодинамических и метаболических изменений, так и тактики лечения. При ожирении в патогенезе АГ играют существенную роль три основных механизма: активация РААС, САС и чрезмерная задержка натрия и жидкости в организме [158]. При ожирении, наблюдается увеличение объема циркулирующей крови, ударного объема и сердечного выброса при относительно нормальном сосудистом сопротивлении [88, 257].
Считается, что высокое АД у пациентов с ожирением обусловлено, главным образом, увеличенным сердечным выбросом [89, 257]. При этом наблюдается стимуляция регуляторных систем, контролирующих объем крови и периферическое сопротивление - РААС и системы натриуретических пептидов сердца. Эти регуляторные системы участвуют также в метаболических изменениях, связанных с избыточной массой тела при ССЗ [131, 195]. Как отмечалось ранее, ожирение, в первую очередь АО, в сочетании с АГ и метаболическими нарушениями – главные составляющие "МС", обуславливающего высокий риск развития СД, ССЗ и смертности [19, 37, 196, 221, 267, 279].
Особенности патогенеза, гемодинамического профиля АГ и метаболических нарушений существенно влияют на выбор АГП, а повышенный риск ПОМ у лиц с АГ и ожирением на тактику лечения [42, 91, 255]. Требования к АГП при ожирении сформулированы достаточно точно. Они должны обеспечить [48]: достижение целевого АД (чаще всего посредством комбинированной АГТ) и улучшение прогноза; уменьшение гиперволемии; выраженную кардио-, нефро- и ангиопротекцию; стабилизацию МТ; коррекцию метаболических нарушений; снижение частоты эпизодов спонтанного ночного обструктивного апноэ; уменьшение ИР, гиперактивации САС и РААС; хорошую сочетаемость с терапией статинами и препаратами для снижения веса.
Таким образом, при выборе АГП для лечения АГ у пациентов с ожирением учитываются как патогенетические механизмы и особенности клинического течения, так и их влияние на углеводный и липидный обмен, а также ФР и прогноз. Основными компонентами такой терапии должны быть АГП, снижающие активность РААС (ИАПФ и БРА) и активность СНС (БАБ и недигидропиридиновые АК), и диуретики.
Высокая эффективность использования препаратов, блокирующих РААС, при ожирении показана во многих исследованиях [7, 237, 264]. Поэтому (и в силу других причин) препаратами выбора у таких больных являются ИАПФ. Помимо выраженного антигипертензивного действия, их преимуществом является нейтральное действие на углеводный и липидный обмен [27]. Важное значение имеет также их независимый от антигипертензивного действия нефро- и кардиопротективный эффекты [193]. Кроме того, обнаружена способность ИАПФ повышать чувствительность тканей к инсулину, и ряд исследователей доказали их прямое гипохолестериновое действие [42]. Свою эффективность при лечении больных АГ и ожирением, в частности, в исследовании TROPHY показал лизиноприл [264]. По данным исследовании EUCLID [302] лизиноприл замедлял прогрессирование нефропатии у больных АГ с повышенной МТ и СД.
АК пролонгированного действия наряду с ИАПФ наиболее часто применяются в лечении АГ. Их также можно применять для лечения больных АГ с ожирением и МС, поскольку доказаны их метаболически нейтральное действие на углеводный и липидный обмены, а также кардио- и ренопротективный эффекты [42]. Из препаратов этой группы хорошо зарекомендовали себя амлодипин и верапамил. Последний, что важно, уменьшает также активность СНС [102, 204]. В свою очередь, амлодипин, помимо выраженного антигипертензивного действия, оказывает антиоксидативное действие [227], снижает риск развития атеросклероза и КБС.
Учитывая весь спектр полезных эффектов, сочетание АК и, в частности, амлодипин с ИАПФ представляется комбинацией выбора. Другими словами, из всех рациональных комбинаций наиболее предпочтительной является комбинация ИАПФ и АК [48]. В исследованиях ASCOT-BPLA и EUROPA установлено, что терапия амлодипином в сочетании с периндоприлом по сравнению с другими препаратами привела к снижению риска развития новых случаев СД на 30%, а также риска ССО [100, 123]. В крупном исследовании ACCOMPLISH (n=11506) оценивалась эффективность двух комбинаций АГП (ИАПФ – беназеприл и амлодипин или гидрохлортиазид) у больных АГ, половина из которых имела ИМТ выше 30 кг/см2 и более половины (60,4%) страдали СД [172]. В ходе испытания участники достигли примерно одинакового уровня АД: 131,6/73,3 мм рт. ст. в группе ИАПФ+АК и 132,5/74,4 мм рт.ст. в группе ИАПФ+ гидрохлортиазид, хотя статистические различия по САД и ДАД были в пользу первой комбинации. Это исследование убедительно показало преимущество комбинации ИАПФ и АК над комбинацией ИАПФ и диуретика в снижении риска сердечно-сосудистых событий и смерти от сердечно-сосудистых причин у пациентов АГ высокого риска, несмотря на исходное снижение АД.
Снижения активности САС, наблюдающейся при АГ и ожирении, можно добиться с помощью БАБ. На протяжении длительного времени до появления новых селективных БАБ их применение у больных АГ с нарушением углеводного обмена было ограничено. И хотя группа БАБ не рассматривается в качестве препаратов первой линии при АГ и ожирении, однако они показаны в тех случаях, когда не удается добиться целевого уровня АД из-за выраженной активации САС и тахикардии [131, 228, 316].
У больных с метаболическими нарушениями и СД эффективным БАБ считается небиволол, который помимо высокой кардиоселективности обладает свойством стимулировать выработку оксида азота, являющегося мощным вазодилататором, и не оказывает влияния на углеводный и липидный обмены [42]. В этом отношении, по-видимому, ему не уступает карведилол. Эффективность карведилола была продемонстрирована в исследовании, посвященном лечению молодых пациентов с АГ 1-2 ст. и ожирением [49].
Показано, что карведилол обладает выраженным антиоксидантным действием [111, 114, 319, 233], что, в частности, имеет прямое отношение к процессам атерогенеза. Кроме того, он повышает чувствительность тканей к инсулину [19, 145]. Имеются сообщения, что карведилол оказывает даже положительное влияние на липидный обмен, выгодно отличаясь в этом аспекте от других БАБ [39, 99]. Таким образом, при выборе БАБ у больных АГ и ожирением, в том числе при наличии метаболических нарушений и СД, карведилол имеет определенные преимущества и наряду с небивололом может считаться препаратом выбора. [40, 48].
В связи с участием в патогенезе АГ при ожирении задержки натрия и гиперволемии показано применение диуретиков. Однако не все диуретики безопасны и эффективны у больных с метаболическими нарушениями. Применение тиазидовых, петлевых и калийсберегающих диуретиков нежелательно в связи с их неблагоприятным влиянием на углеводный и липидный обмен. В настоящее время широкое применение получили новые тиазидоподобные препараты, такие как индапамид и хлорталидон, существенно отличающиеся от тиазидовых диуретиков по своим свойствам [42].
С учетом достижения хорошего метаболического контроля рациональным комбинациями АГП при ожирении признаны сочетания: ИАПФ (БРА) и АК, ИАПФ (БРА) и тиазидоподобного диуретика, а также дигидропиридинового АК и БАБ [22]. При этом для практикующего врача проблема выбора той или иной комбинации в каждой конкретной ситуации является реальной. В связи с этим изучение влияния комбинаций АГП, в частности, ИАПФ и АК, а также БАБ и АК на гемодинамические параметры, включая АД и ЧСС, наличие и сохранение эффекта в течение суток, реакцию на стрессовое воздействие, а также влияние на метаболические параметры, является актуальной задачей.
Динамика артериального давления и частоты сердечных сокращений в условиях ручной изометрической физической нагрузки
У больных АГ и ожирением в сравнении изучалась способность двух препаратов амлодипина контролировать ЧСС и уровни АД в условиях ручной ИФН (табл.6). Как уже отмечалось, при ожирении, особенно при АО его варианте, наблюдается активация САС [89, 219, 299]. Известно, что физиологическая активация САС происходит и в условиях физического стресса. У больных с сочетанием АГ и ожирения уже в условиях покоя выявляется повышенная активность САС, которая существенно усиливается в условиях психоэмоционального стресса и стресс-тестирования, моделирующего гипертензивную реакцию. Это сопровождается значительным, неадекватным и относительно устойчивым приростом АД и ЧСС. Транзиторное повышение АД является типичным проявлением острой стрессовой реакции [2].
Исходно и через 6 недель терапии препаратами амлодипина пациентам выполнялась ручная ИФН, при которой оценивались уровни ЧСС, САД, ДАД и ДП в покое (перед нагрузкой) и на ее пике (табл.6). Через 6 недель приема А-оригинал средняя ЧСС, измеренная перед и на пике ИФН, достоверно уменьшилась, соответственно, на 3,3±6,5 уд/мин. (-4,4%, р=0,009) и 4,2±6,6 уд/мин. (-4,6%, р=0,002). Какой-либо разницы в реакции ЧСС на ИФН до и после приема А-оригинал не выявлялось (рис.3). После приема А-генерика также произошло уменьшение средней ЧСС как перед ИФН на 2,8±4,5 уд/мин. (-3,8%, р 0,01), так и на ее пике на 3,9±5,9 уд/мин. (-4,4%, р=0,0004) без изменения относительной величины прироста ЧСС в ответ на ИФН (рис.3). Тем не менее, в абсолютном выражении значение ЧСС на пике нагрузки достоверно уменьшилось в результате терапии обоими препаратами примерно в равной степени.
Прием А-оригинал в течение 6-ти недель привел к достоверному снижению среднего преднагрузочного уровня САД на 19,3±7,4 мм рт.ст. (-12,8%, р 0,001) и пикового уровня САД на 20,2±11,6 мм рт.ст. (-11,9%, р 0,001) (рис.3). Такая же позитивная направленность имелась и в отношении динамики средних уровней ДАД: после терапии снижение преднагрузочного ДАД составило 12,9±3,9 мм рт.ст. (-13,6%, р 0,001) и пикового ДАД 10,2±5,2 мм рт.ст. (-10,0%, р 0,001).
На фоне приема А-генерик также наблюдалось достоверное снижение средних преднагрузочных уровней САД на 16,8±5,0 мм рт.ст. (-11,3%, р 0,001) и ДАД на 11,8±4,9 мм рт.ст. (-12,6%, р 0,001), а также пиковых нагрузочных уровней САД на 14,7±9,7 мм рт.ст. (-8,8%, р 0,001) и ДАД на 9,2±11,6 мм рт.ст. (-10,1%, р 0,001) (табл.6, рис.3).
Анализ динамики прироста уровня САД в ответ на ИФН до и через 6 недель приема пациентами А-оригинала показал отсутствие разницы (рис.4). В тоже время было обнаружено достоверное снижение прироста ДАД в ответ на нагрузку: если на 1-ом визите прирост ДАД составил 9,7±4,1 мм рт.ст., то через 6 недель терапии - 7,0±3 мм рт.ст. (р=0,012 между визитами).
При анализе динамики уровней АД в ответ на ИФН после 6-ти недель приема А-генерика был выявлен достоверно больший прирост САД (на 20,0±6,4 мм рт.ст. против 17,9±6,4 мм рт.ст. на 1-ом визите, р 0,05) и ДАД (8,9±11,2 мм рт.ст. против 6,2±3,8 мм рт.ст., р 0,05) (рис.4).
Благоприятное снижение средних нагрузочных величин САД и ЧСС после 6-ти недель лечения привело к уменьшению средней пиковой величины «ДП» в большей степени на А-оригинал (на 30,2%, р 0,05), чем на А-генерике (на 12,4%, р 0,05; разница между группами р 0,05) (табл.6). При этом благоприятное снижение прироста величины «ДП» в ответ на ИФН наблюдалось только на А оригинал (до лечения прирост был на 35,4%, а после терапии достоверно меньше - на 13,5%, р 0,05), но не на препарате А-генерик (рис.4).
Итак, в ответ на ручную ИФН после курса терапии именно референтным (оригинальным) амлодипином наблюдалось достоверное выраженное снижение среднего пикового уровня САД (на 5,5 мм рт.ст., р 0,05) при сравнении с приемом А-генерика, и прироста уровня ДАД (на 2,7 мм рт.ст. р=0,012) на фоне благоприятного снижения величины «ДП» (при отсутствии такового на А-генерике). Очевидно, что воспроизведенный амлодипин уступал в своем гипотензивном эффекте при ИФН референтному (оригинальному) амлодипину.
Определение зависимости «доза-эффект» для изучаемых АГП позволило рассчитать дозу воспроизведенного амлодипина, дающую равнозначный с референтным амлодипином антигипертензивный эффект (по методике Кутишенко Н.П. [33]). Так, для достижения аналогичного с оригинальным амлодипином антигипертензивного эффекта - снижения уровня «офисного» САД сидя коэффициент соответствия дозы воспроизведенного амлодипина составляет 1,2, а для достижения аналогичного снижения уровня САД на пике ИФН - 1,4.
Динамика спонтанной и индуцированной агрегации тромбоцитов
Известно, что у больных АГ, особенно с абдоминально-висцеральным распределением подкожно-жировой клетчатки, а также с морбидным ожирением в наибольшей степени повышается агрегационная активность тромбоцитов. Важная роль в этом отводиться повышенной активации САС, вследствие которой увеличивается чувствительность тромбоцитов к гуморальным вазоконстрикторам (адреналину) и активность их взаимодействия с другими индукторами. Сегодня тромбоцитарная дисфункция, рассматривается в качестве одного из механизмов формирования и прогрессирования атеротромбогенеза при АГ, ожирении и МС. Поскольку больные с АГ вынуждены пожизненно принимать разные АГП, важно понимать эффекты их воздействия на функциональную активность тромбоцитов.
В настоящем исследовании в сравнении оценивалось влияние двух препаратов амлодипина, а также комбинации амлодипина с лизиноприлом и карведилолом на агрегацию тромбоцитов спонтанную, индуцированную АДФ и адреналином в разных концентрациях.
I часть исследования. Спонтанная агрегация тромбоцитов у пациентов, получавших А-оригинал, составляла исходно 1,2±0,2% и через 6 недель 1,2±0,2% (р 0,05 между визитами), а у пациентов на препарате А-генерик 1,2±0,3% и 1,3±0,3% соответственно (р 0,05 между визитами). При приеме А-оригинала отмечалась позитивная направленность в снижении агрегационной активности тромбоцитов под воздействием индуктора АДФ в концентрациях 0,5 мкМ (исходно 3,0±0,7% и через 6 недель 1,9±0,6%, р 0,05) и 2,0 мкМ (32,5±22,1% и 23,9±13,8%, р 0,05, соответственно). При приеме воспроизведенного амлодипина, напротив, выявлялось нежелательное усиление агрегации тромбоцитов: при АДФ 0,5 мкМ исходно 1,8±0,7% и через 6 недель 2,2±0,7% (р=0,048), а при АДФ 2,0 мкМ 26,0±17,5% и 36,4±18,1%, соответственно (р=0,047) (рис.16). Это привело к тому, что величина агрегации тромбоцитов при использовании индуктора АДФ 0,5 и 2,0 мкМ на препарате А-генерик достоверно превышала (на 15,7%, р=0,04 и 34,3%, р=0,03) таковую на препарате А-оригинал. Процент изменений агрегационной способности тромбоцитов после монотерапии представлен на рис. 15.
Следует отметить, отсутствие отрицательного влияния курса терапии препаратом А-оригинал на динамику агрегационной кривой тромбоцитов, стимулируемых раствором адреналина в разных концентрациях: 0,5 мкМ -исходно 1,4±0,4% и через 6 недель 1,6±0,9% (р 0,05), 2,5 мкМ - 18,9±23,5% и 17,4±18,4% (р 0,05), соответственно и 5 мкМ - 35,6±27,4% и 26,5±21,9% (р 0,05), соответственно. Напротив, после приема А-генерика произошло усиление агрегации тромбоцитов под воздействием адреналина 2,5 мкМ (с 22,1±10,4% исходно до 26,9±11,0% через 6 недель, р=0,048) и 5,0 мкМ (с 25,8±24,0% исходно до 39,7±22,3% через 6 недель, р=0,047). В итоге агрегация тромбоцитов, индуцированная адреналином в концентрации 2,5 и 5 мкМ, после приема А-генерика была выше на 51,1% и 33,5%, чем на препарате А-оригинал (р=0,043 и р=0,045, соответственно).
Во II части исследования оценивалось влияние комбинированной терапии на агрегацию тромбоцитов, индуцированную разными индукторами. Одним из составляющих такой комбинированной терапии являлся воспроизведенный амлодипин, но назначался он в меньших дозах, чем при монотерапии (табл.16).
У пациентов с АГ и ожирением спонтанная агрегация тромбоцитов и индуцированная адреналином в концентрации 0,5 мкМ после лечения двумя схемами комбинированной терапии не изменялась. Обращает внимание установленный в исследовании факт повышения агрегации тромбоцитов под воздействием индукторов АДФ (0,5 и 2 мкМ) и адреналина (2,5 и 5 мкМ) на терапии воспроизведенным амлодипином (табл.16, рис.16,17).
В тоже время переход на комбинированную терапию, состоящую из уменьшенной дозы воспроизведенного амлодипина и лизиноприла или карведилола, нивелировал индуцированную воспроизведенным амлодипином повышенную активность тромбоцитов. При этом между двумя схемами комбинированной терапии отсутствовали какие-либо достоверные различия.
Итак, в исследовании были обнаружены различия во влиянии референского и воспроизведенного амлодипина на агрегацию тромбоцитов: первый имел позитивный эффект и снижал её, а второй, напротив, усиливал активность тромбоцитов. После двух схем комбинированной терапии произошло снижение агрегации тромбоцитов до исходных значений (до монотерапии). Одним из объяснений может быть уменьшение в два раза доз воспроизведенного амлодипина в составе комбинаций. В целом комбинированная терапия, состоящая из низких и средних доз воспроизведенного амлодипина в сочетании с лизиноприлом или карвелилолом, имела нейтральный эффект на функциональную активность тромбоцитов у больных АГ и ожирением.