Введение к работе
Актуальность темы. Частота острых и хронических отравлений етанолом, сопровождающихся нарушением функции и структуры жизненно вакных органов и систем, в том числе сердечно-сосудистой, ставят перед экспериментаторами и клиницистами задачи поиска и разработки новых фармакотерапевтических мероприятий ургентного и лечебного характера (В.С.Моисеев, 1990; В.Г.Зилов и соавт., 1991; P.J.Meier, 1985).
В последние годы медицинская наука и практика накопила много данных, сввдетель'отвуюцих о том, что взаимодействие этилового спирта и лекарственных веществ - весьма сложный и противоречивый процесс (ІЇ.П.Скакун я соавт. 1983, Г984, 1985; Д.Станева-Стойчева, Ц.СтоЙчева, 1990; В.В.МикоЬегав, 1984; G.A.Starmer, К.D.Bird,1984; H.J.Zimmsrnian, 1986). На действии лекарств отражается многообразие фармакокинетических и фармакодинамических эффектов как самого этанола, так и продукта его метаболизма ацетальдвгида. При одновременном применении этилового спирта и лекарственных веществ их взаимодействие может проявляться в процессе всасывания, распределения и выделения, на уровне биотрансформации, в изменении кровообращения и конкуренции за рецепторы (А.Н.Олейник, 1983; L.Yaimiok 1985; S.Alt, 1990). Часто определяящее значение имеет длительность предшествовавшего злоупотребления алкогольными напитками.
Этиловый спирт, биологически активное вещество широкого » фармакологического спектра, оказывает свое действие на все оргаян и системы (D.В.Буров, Н.Н.Ведерникова, 1985). Влияете алкогольной интоксикации на систему кровообращения привлекло исследователей в связи с учащением случаев кардномиопатий - заболеваний, вызывающих метаболическую недостаточность сердца t нэкороиарного гэнеза (М.Е.Тареев, А.С.Мухин, 1977; Н.М.Мухатхлямов, I984;N.b. Potior, 1976; ч.A.Adams,м.Hirst, 1989). Удельный вес алкогольных поражений сэрд-
-Z-ца намного выше, чем до сих пор считалось. Сради них выделяет нарушения сократительной функции миокарда, его возбудимости, проводимости и автоматизма, сопровождающиеся изменением гемодинамячес-ких и биохимических показателей (Г.В.Грудцын, I99I;V.R.Khetarpal, l.Volioer.1931; A.Aigner,1982; M.Kupari, 198Э; G.Kouvarao, D.Cok-kinae, 1986; «.B.Karmel 1988).
В связи с Ешеизложегашы, возникает вопрос о рациональном режиме использования сердечных гликозидов, учитывая их взаимодействие с этанолом. Кроме того, разнообразив и выраженность метаболических сдвигов, развивающихся в органах и тканях при остром и хроническом приеме алкогольных напитков, предполагает использование в этих случаях средств мотаболитіюго типа действия (M.A.Cl&y, 1988). Участвуя на различных етапах обмэна в качестве субстратов биохимических реакций, ати соединения оказывали положительный ино-тропкый эффект за счет интенсификации энергетического гомэостаза (В.В.Гацура, А.Н.Кудрин, 1983} O.L.Gibbs, 1982). Подобное действие выявлено у производного янтарной кислоты - калиевой соли Н-сукции-М-трштофана (суфан).
Проведенные доклинические экспериментальные иссладовадая показал;!, что суфан обладает выраженной шіотроішой активностью in vivo і: to vitro, при длительном введении на оказывает неблагоприятного влхяшя на функции органов и систем организма (Н.А.Горчакова, І9Є6>. Фармакологическая комиссия Ю Украины в 1991 г.разрешила клиническую апробацию данного препарата в качества нового на-гликозидаого кардиотоника.
На ксфодра фарлвкояогии Киевского . медицинского институго в течение ряда лет проводятся исследования, направленные на изыскание и изучение механизмов действия кордиотошіческих соединений
рззличпсго химического строения. Установлены важные данные по биохимической фармакологии сердечных гликозидов и взаимодействию кар-диостероидов с различными препаратами нетпболитной и неметаболит-ной природа (А.И.Черхес,. 1976; Н.М.Дмитриева, 1970; И.Ф.Полякова, 1972,; А.П.Вккторов, 1972; Н.А.Горчакова, Р.Д.Самиловз, 1974; О.Б.Француэова, 1377? Л.Г.Голота, 1979; И.О.Чекмвн, 1982; А.И.Гри-невкч, 1985; Т.В.Кава, 1937; И.А.Борзенко, 1983; И.В.Нижонковская, 1989; В.В.Вабак, 1990; И.Ю.Мельник. 1991).
Вместе с тем, кэ разрабогяны основные пути фармакологической коррекции сердечно-сосудистой недостаточности в услоеие>: острого я хронического отравления этанолом и не вияснені» мехвнизйь. сочотакного действия гликозидного кардиотоника строфантина и суфа-на с этиловым спиртом. Поэтому приставляло интерес изучить влияний указанных препаратов пэ сократительную активность изолированной папиллярной мышца, работу сердца, системную гемодинамику я биоэнергетику миокарда в условиях экспериментальной острой и хронической интоксикации этанолом.
Квстоящап работа является «їрогментом плановой КИР кафадрк фармакологии Киевского медицинского института ( N госрагистроцин 8ICS2402), а также продолжением развития исследований, выполняемых в рамках целевой программы "Фармакология кордаотоїпіческш: срэдстсвЧ
Цель и задачи исследований. Основной цальо работы явилось изучение особенностей фармвкодлнамияи строфантина и суфана в условиях острой и хронической интоксикации этиловнм спиртом,-
Для реализации указанной цели 'били поставлены следующие
задачи:
I. Исследовать особешгости влияния этилового спирта и его
-4- '-'' сочетаний со строфантином, суфаном и новым кардиотоническим соединением на сократительную активность изолированной папиллярной мышцы миокарда белых крыс.
-
Выяснить особенности влияния строфантина и суфана в условно-терапевтических дозах на деятельность сердца и состояние системной гемодинамики у интактных кроликов и у животных при предварительном введении этанола (острый и хронический опыт), а также установить влияние этилового спирта на токсичность кардиотоников.
-
Изучить биохимическую фармакодинамику взаимодействия глікозидних и негликозидаих кардиотонических веществ с этанолом в плане виявлення их влияния на основные показатели энергетического обмена (уровень нмкотдаамидшх коферментов, вдениловых нуклеотидов и неорганического фосфора).
Научная новизна исследований и подученных результатов. В работе впервне изучено действие гликозидных и негликозидшх кардиотоников при остром и хроническом отравлении этиловым спиртом На сократительную активность изолированных препаратов' сердечной мышцы, деятельность сердца и системну» гемодинамику, основные показатели энергетического обмана миокарда. Выявлены существенные различил дайствия строфантина н суфана на рэализацш'положительного шютрогоіого эффекта на фоке этанола. Показано даффэрэнцзрован-ноо влияние вышеуказанных препаратов на работу сердца и системную гемодинамику при острой и хрокачзскол алкогольной интоксикации. Установлены кардашротэктрряыэ свойства нового пэгдикозпдного соединения ПКВ при отравлении этиловым спиртом. Представлены данные, СЕндотольстэущяо о повніении токсичиоста строфантина при остром отравлении кивохныг этанолом.
Впервые на основе комплексного изучения гвмодннамичэских и
-5-биовнэргетических аспектов фармакодішамики в условиях острого и хронического введения этилового спирта выявлен кардиопротекторный эффект суфона.
Теоретическая значимость работы. Проведенные исследования расширяют существующие представления о взаимодействии лекарственных средств с этанолом и фармакодинамике строфантина и суфана в условиях нарушения сократительной способности миокарда и изменения энергетического обмена.при острей и хронической алкогольной интоксикации, являясь теоретическим обоснованием для разработки рекомендаций к применению кардиотоников в клинической практике.
Практическая ценность работы. Полученные результаты свидетельствуют о целесообразности использования негликозидного соединения суфана в качестве фармакологического препарата с кардиотони-ческим и протекторным эффектами при остром и хроническом поражении миокарда этанолом, сопровождающимся нарушением его сократительной способности и электролитным дисбалансом.
Использование малотоксичного соединения метаболитного типа действия суфана для лечения алкогольного поражения сердца будет способствовать оптимизации проводимой терапии и позволит избегать нежелательных эффектов,возникающих при применении кардиостероидов.
Проведенный поиск в ряду новых соединений негликозидной природы, производных никотиновой кислоты, позволил выявить наибо- а лее эффективное из них с положительным инотропным действием.
Основные полокения. выносимые на зашиту.
-
Этанол повышает токсичность строфантина.
-
Суфан обладает кврдиопротекторным действием при отравлении этиловым спиртом в опытах на изолированных препаратах миокарда и в условиях целостного организма.
3. В экспериментах на крысах суфан при острой и.хронической алкогольной интоксикации сопоставимо и одноналравленно восстанавливает показатели энергетического обмена' (уровень никотннвмидных коферментов, аденшювых нукл&отидов и неорганического фосфора).
Апробация работы. Материалы диссертации доложены на научно-методических конференциях кафедры фармакологии Киевского медицинского института (1989 - 1992 г.г.), VI съезде фармакологов Украины (1990).
Публикации. По теме диссертационной работы обубликовано 5 научных работ.
Внедрение, .результатов ИРР-ШдванЖД.ЛВантлкУ.' Результаты диссертационной работы использованы при составлении информационного письма "Взаимодействие етилового спирта с сердечно-сосудистыми средствами"(г.Киев, 1992), отражены в материалах по доклиническому изучению суфана, представляемых в Фармакологический комитет МЗ Украины. Изложенные положения и полученные экспериментальные разработки внедрены в учебный процесс кафедр фармакологии медицинских институтов.
Объем и структура работы. Диссертация изложена на 165 страницах машинописного текста,иллюстрирована 24 таблицами и II рисунками. Состоит из введения, обзора литературы,описания материалов и методов исследования, 3-х глав собственных исследований,обсуждения результатов, выводов,практических рекомендаций и библиографического указателя, включающего 279источников, в том числе 154 отечественных и 125 зарубежных.