Введение к работе
Актуальность тема. В овяая с ростом оппортунистических грибних инфекций, увеличением числа больных с кадостаточкостыз иммунной системы и псяаіеішем гоопитальяцх грибных ипфекпяР возрастает необходимость в применения системных аятимякогичео-ких средств ЛШаЛШ Ш, 1988, %цУм, 0., Нікалі Н., бШЛії Ц. . 1987/.
Известно, что системные микозы у беременных женщин протекают намного тяжелее я имеет тенденцию к более быстрому и опасному развитию /Ttidou VI]. ffl/n&m Ш bittam АР. ,шю, BwtbkDT. , 1975. ^Wwmm и., ШіА 6.1, 0>hut ШЯ. 4
d. . 1980/.
Наиболее эффективным средством лечения многих систошнх микозов до настоящего времени остается амфотврпшш В. Однако, серьезной проблемой при применении этого антибиотика является его выраженная токсичность, в тоы числе нефротоксичность, проявляющаяся даже при использовании терапевтических доз /B/UUt'
Ъщ)., uwdnfy W.% KdaytuM 5u U at., шо/.
Несмотря на более чем ЭО-летаее клиническое применение амфотерицкаа В, данных относительно результатов его иссользо-вания во время беременности надо Ккш A.W., "Jl-vttWMl P. J. , 1985/, и взгляды клиницистов на возможность его применения при беременности противоречивы. Ряд авторов /Селезнев В.Ф., 1987, Федотов В.П., Гладагаев В.В., Соловьева В.П. и др., 1987, Hn&t' fa W, QMl Ч.А. , 1985/ считают, что применение аыфотеришша В при беременности противопоказано вследствие его общей високо л токсичности. С другой стороны, было найдено, что введение аыфотеришша В беременным с дгссешшированными формами заболевшим оказывает благоприятный аффект н* течение ааболеванид
/(НшАЖ fomwiP.l, ms.lmaa 7ЇІА, 2т*ъ і A , тг,Чапа№ fijf, Чпж JR., 4>mt Я.2, , і9вз/.
Метилироазводвое амфотврюина В, как было установлено о ряде исследования, имеет несколько меньшую терапевтическую эффективность, чем амфогерпшю В, во одновременно обладает мень-вей токсичностью, в том число нефро- и гепатотоксичностьв/ВАТ-
№ Ш, їтт Н.Р іМшищ т. it at. , 1975, Htwi Ш,
ііЩ. P2.f Boon. Ш d 01. , 1Ш/, «, следовательно, может оказаться приемлемым средством для лечения кинетических инфекций у беременных.
Во ВШПЖФ синтезировало новое водорастворимое производное амфотерицина В - ыетамфощш, отличающееся до химической отруктуре от зарубежных аналогов.
Согласно данным лаборатории фармакологии ВШГШАФ, ыетам-фоцик обладает в 4 раза меньшей токсичностью по сравнению с амфотерпцином В. Действие его на воспроизводящую систему в развитие плода ранее не изучалось.
Работа выполнена в соответствии с Государственный заказом Министерства медицинской промышленности * 1691026102. Иомор государственной регистрации 01890064454.
Цели исследования. Задачами настоящее работы являлись;
сравнительное изучение выбрио/фототоксичнооти амфотерицина В и метамфоцина при различных путях введения в эксперименте;
изучение транспладентарного переноса а фармакогашетики в организме плода амфотерицина В и метамфоцина;
изучение распределения шлфогерищша В и иетамфоцина в аыаио-тической яидкосга и плодах после внутриаыняотвчвокнх инъекций;
определение взаимосвязи снижения общей токсичности при применении метамфоцина в эмбрио/фетотоксичностью;
разработка рекомендаций по применению иетамфоцина во время беременности.
Научная новизна результатов. Проведено сравнительное изучение эмбрио/фетотоксичности амфотерицина В и его нового производного в связи с особенностями их фармакокинетики и транс-плацентарного перехода. Проанализировано влияние меньшей общей токсичности метамфоцина по сравнению с исходным антибиотиком на амбрио/фетотоксичность. На основании сопоставления результатов прямого (при введении в ашиотическую полость) и опосредованного (при* введении в организм самки) действия амфотерицина В и иетамфоцина на плод и изучения их трансплацентарного перехода сделан швод об опосредованном механизме фетотоксиче-ского действия амфотерицина В и метамфоцина. Ранее аналогичные исследования нз проводкой.
Практическая значимость работы состоит в следующем:
- установлено (я эксперименте) отсутствие эглбриотоксического
действия амфотершщна В н шта!4оцшіа в дсшдплаитационный
период при шгалящкшои п внутривенном путях введения;
определены пороговые дозы по фетотоксичаскому действию при внутривенном введении амфотерицкиа В (1,7 ыг/кг) и ыетамфо-пина (2,5 ыг/кг). *
выявлена потенциальная тератогенность метамфоцина при прямой действии на плод (внутриашиотнческие инъекция);
обоснованы рекомендации по использованию ыетамфоцана во вре-ыя беременности.
Публикации и апробация работа. По теме диссертационной работы опубликовано 2 статьи и тезисы 6 докладов. Основные результаты были доложены на конференции молодых ученых БЖШАФ "Творчество молодежи - научно-техническому прогрессу" (Ленинград, 1986), конференции молодых ученых ВШПШЬ "Современные проблемы получения лекарственны* препаратов" (Ленинград, 1990), Всесоюзной конференции "Актуальные проблемы химиотерапии бактериальных инфекций" (Москва, 1991).
Структура и объем диссертации, диссертационная работа из
ложена на 164 страницах. В списке литературы 226 наименований.
Работа состоит аз введения, обзора литературы, результатов ис
следований, обсуждения полученных результатов, выводов, заклю
чения. В тексте содержатся 35 таблиц, 9 микрофотографий, 3 ри
сунка. .'