Современные особенности течения, рациональная вакцинопрофилактика и терапия гриппа А у военнослужащих Гришин Игорь Станиславович

Содержание к диссертации

Введение

Глава 1. Современные данные о возбудителях гриппа А у человека, патогенезе, клинических особенностях, специфической профилактике и противовирусной терапии гриппа А (обзор литературы) 10

Глава 2. Материалы и методы исследования 33

Глава 3. Этиологическая структура и клинические особенности гриппа а вызванного различными серотипами вируса у военнослужащих

3.1. Особенности этиологической структуры гриппа А у военнослужащих 43

3.2. Клинические особенности гриппа А, вызванного различными серотипами вируса 47

Глава 4. Влияние вакцинопрофилактики на клиническое течение гриппа а у военнослужащих

4.1 Влияние вакцинопрофилактики на клиническое течение гриппа 74

4.2 Сравнительный анализ антигенного состава гриппозных вакцин и циркулировавших вирусов гриппа A(H1N1) и A(H3N2) 77

Глава 5. Оценка эффективности современных противовирусных препаратов при лечении гриппа а у военнослужащих 86

Заключение 100

Выводы 103

Практические рекомендации 105

Перспективы дальнейшей разработки по теме диссертации 106

Список сокращений 107

Список литературы 1

• Особенности этиологической структуры гриппа А у военнослужащих
• Клинические особенности гриппа А, вызванного различными серотипами вируса
• Влияние вакцинопрофилактики на клиническое течение гриппа
• Сравнительный анализ антигенного состава гриппозных вакцин и циркулировавших вирусов гриппа A(H1N1) и A(H3N2)

Введение к работе

Актуальность темы исследования. По частоте и количеству случаев грипп и острые респираторные вирусные инфекции (ОРВИ) занимают первое место среди инфекционных заболеваний [Литвинова О.М., 2001; Лобзин Ю.В. 2003; Рахманова А.Г. 2004; Лусс Л.В., 2007]. Заболеваемость гриппом до настоящего времени не имеет тенденции к снижению. Это обусловлено широкой распространенностью и быстрой изменчивостью возбудителя гриппа А с тенденцией к формированию более вирулентных штаммов. Ежегодно в мире гриппом и ОРВИ заболевают до 500 млн человек, в 3-5 млн случаев инфекция протекает в тяжелой форме с сотнями тысяч летальных исходов [Осидак Л.В., 2009; Лобзин Ю.В., Жданов КБ., 2011]. В Российской Федерации, заболеваемость гриппом за последние 10 лет в различные эпидемические сезоны у взрослого населения варьировала от 4,4 до 14,0 % от общей численности населения, а ежегодный экономический ущерб составлял 86% от экономических потерь, наносимых инфекционными заболеваниями в целом [Онищенко Г.Г., 2006].

Отличительной особенностью вируса гриппа А является его высокая антигенная изменчивость, что ведет к регулярному обновлению штаммов и развитию пандемий заболевания. Наиболее известны пандемии гриппа А вызванные вирусами подтипа A(H1N1) в 1918-1920 гг. (испанка), A(H2N2) в 1957-1958 гг. (азиатский грипп) и A(H3N2) в 1968-1969 гг. (гонконгский грипп), которые послужили причиной смерти примерно 30 млн., 1 млн. и 800 тыс. человек соответственно [Щелканов М.Ю., 2010; 2011]. Последняя пандемия гриппа A(HlNl)pdm09 (2009-2010 гг.) показала, какую опасность представляет эта инфекция для здоровья и жизни людей любого возраста (18,5 тыс. летальных случаев по официальным данным ВОЗ) [Яковлев А.А. и др., 2010].

Высокий уровень заболеваемости гриппом отмечается и в Вооруженных Сил Российской Федерации, где в условиях организованного коллектива активно реализуется воздушно-капельный механизм передачи инфекции [Недоборский КВ. и др., 2001]. По данным медицинской службы Министерства обороны Российской Федерации именно эпидемические подъемы заболеваемости гриппом определяют высокий показатель пневмоний у военнослужащих [Гучев И.А., 2003; Богомолов А.Б., 2010]. Грипп и связанные с ним осложнения - одна из причин временной негодности к военной службе, снижения боеготовности [Лобзин Ю.В., Жданов КВ., 2011].

Вариабельность эпидемических процессов при гриппе А с преобладанием различных его подтипов определяет неоходимость мониторинга циркулирующих респираторных вирусов, как основы планирования лечебно-профилактических мероприятий в организованных коллективах. Более того, проведение эффективной специфической профилактики гриппозными вакцинами возможно только при совпадении их штаммового состава с циркулирующими штаммами вируса. [Григорьева Е.П. и др., 2005; Nekrasova

L.S. et al., 2007; Некрасов A.B. и др., 2008; Брико Н.И., 2011; Костинов М.П. и др., 2011].

Степень разработанности темы исследования

Изучению различных аспектов гриппа А в нашей стране посвящены исследования Л.В. Осидак, В.П. Дриневского, Ю.В. Лобзина, К.В. Жданова, Н.И. Львова, В.П. Лихопоенко, Е.И. Бурцевой, И.А. Леневой, О.И. Киселева, О.И. Афанасьевой, Л.В. Колобухиной, А.А. Смородцева и множеством других авторов. В зарубежной литературе грипп А описан R.A. Brigth, F.S. Dawood, J. Hsu, S.M. Zimmer, A. Moeller. Однако имеющиеся исследования не позволяют сделать однозначные выводы на ряд особенностей клинических проявлений и течения заболевания [Киселев О.И. и др., 2007; Бондаренко А.Л. и др., 2012]. Несомненный интерес представляет выявление таких особенностей у военнослужащих с учетом влияния процессов адаптации к различным условиям военной службы [Рахманов Р.С, 2000].

Существенной проблемой является повышения эффективности профилактики и терапии в связи с постоянной сменой возбудителя и резистентности вирусов гриппа А к ряду противовирусных химиопрепаратов [Бектемиров Т.А., 2003; ЛеневаИ.А. и др., 2004; Brigth R.A. et al., 2005; 2006].

Попытка решения некоторых вышеуказанных проблем гриппа А послужило стимулом к проведению настоящего исследования.

Цель исследования. Изучить современные особенности течения, эффективность вакцинопрофилактики и противовирусной терапии гриппа А у военнослужащих.

Задачи исследования

1. Изучить этиологическую структуру гриппа А у военнослужащих за 2001-2013 гг.

2. Определить клинические особенности гриппа А, вызванного различными серотипами вируса у военнослужащих.

3. Выявить влияние специфической профилактики на характер течения гриппа А у военнослужащих.

4. Дать сравнительную оценку клинической эффективности современных противовирусных препаратов в терапии гриппа А.

Научная новизна

Особенности военной службы и широкое внедрение специфической профилактики военнослужащих изменяют этиологическую структуру гриппа А у лиц молодого возраста из организованных коллективов.

Клинические особенности гриппа A(HlNl)pdm09 характеризуются высокой частотой развития среднетяжелых и тяжелых форм (90,3%), меньшей продолжительностью основных респираторных синдромов (ринита 4,6+0,24 дней, р<0,05, бронхита 6,0+0,42 дней, р<0,05, кашля 5,4+0,29 дней, р<0,05) и меньшей частотой осложнений (10,8%). Осложнения (пневмонии) протекают более тяжелее - характерны полисегментарные (66,6%), двухсторонние (50%), пневмонии с развитием дыхательной недостаточности.

Сезонная специфическая профилактика оказывает положительный клинический эффект только при полном совпадении вакцинальных штаммов с циркулирующими уменьшая общую продолжительность лихорадки (2,6+0,31 дней, р<0,05), продолжительность фебрильной лихорадки (0,9+0,15 дней, р<0,05), синдрома общей инфекционной интоксикации (4,5+0,41 дней, р<0,05) и меньшего количества осложнений (6,8%).

Противовирусные препараты с прямым механизмам действия более клинически эффективны в терапии гриппа А, чем с непрямым, в частности озельтамивир, который уменьшал общую продолжительность лихорадки (2,6+0,30 дня, р<0,05), продолжительность фебрильной лихорадки (1,6+0,20 дня, р<0,05), ринита (4,5+0,62 дня, р<0,05), кашля (3,8+0,56 дня, р<0,05), общее количество осложнений (5%) и частоту пневмоний (0%).

Препараты с опосредованным противовирусным действием в терапии гриппа А, уменьшают частоту развития осложнений при приеме 1-2 день болезни в 2 и 3 раза по сравнению с базисной терапией (интерфероны - 13%, индукторы интерферона - 5,8% против 25,5%, р<0,05), при приеме препаратов на 3-5 день болезни в 2 и 4,5 раза соответственно (интерфероны - 14,2%, индукторы интерферона - 2,9% против 24,6%, р<0,05).

Теоретическая и практическая значимость

Мониторинг циркулирующих респираторных вирусов в организованных коллективах позволяет определять актуальные возбудители с целью планирования лечебно-профилактических мероприятий.

При развития двухсторонней, полисегментарной пневмонии, рекомендуется проводить диагностику на пандемический штамм вируса гриппа А.

Вакцинация оказывает клинический эффект только при полном совпадении вакцинальных штаммов с циркулирующими штаммами вируса гриппа А.

При лечении больных с гриппом А средней степени тяжести и неосложненным течением препаратами выбора являются противовирусные средства прямого действия (осельтамивир, умифеновир).

Препараты интерферона и индукторов раннего интерферона в монотерапии уменьшают частоту развития осложнений, что позволяет рекомендовать их использование в комбинации с препаратами прямого противовирусного действия.

Методология и методы исследования

Методологической основой диссертационного исследования явилось последовательное применение методов научного познания. Работа выполнена в дизайне ретроспективного сравнительного открытого исследования и проспективного обследования с использованием клинических, лабораторных, аналитических и статистических методов.

Положения, выносимые на защиту

5. Этиологическая структура гриппа А у военнослужащих отличается от этиологической структуры гражданских лиц.

6. Клиническое течение гриппа А у военнослужащих зависит от серотипа вируса.

3. Специфическая профилактика гриппозными вакцинами облегчает
течение гриппа А при полном совпадении штаммового состава с
циркулирующими вирусами.

4. Наиболее эффективными этиотропными средствами терапии гриппа А у
лиц молодого возраста являются противовирусные препараты прямого действия.

Степень достоверности исследования

Достоверность полученных результатов обусловлена репрезентативностью выборки включенных в исследование индивидуальных регистрационных карт (ИРК), использованием современных методов исследований (вирусологических, молекулярно - генетических серологических, клинических и инструментальных), применением современных статистические методов.

Апробация результатов исследования

Материалы диссертации доложены на итоговой конференции Военно-научного общества слушателей и ординаторов I факультета ВМедА (Санкт-Петербург, 2013), на XIII Конгрессе терапевтов Санкт-Петербурга и Северо-Западного Федерального округа России (Санкт-Петербург, 2014).

Основные положения и результаты исследования используются в практической работе клиники инфекционных болезней, в педагогическом процессе кафедры инфекционных болезней (с курсом медицинской паразитологии и тропических заболеваний) Военно-медицинской академии имени СМ. Кирова и на их основе составлены Указания по профилактике диагностике и лечению ОРЗ и гриппа в Вооруженных Силах Российской Федерации, утвержденные Начальником Главного Военно-медицинского управления МО РФ (2015 г.). По теме диссертации опубликовано 8 печатных работ, в том числе 2 - в изданиях, рекомендованных Высшей аттестационной комиссией Минобрнауки России.

Личный вклад автора

Автор настоящего диссертационного исследования принимал непосредственное участие на всех этапах работы. Диссертантом собраны и обобщены современные данные научной медицинской литературы. Соискатель принимал участие в планировании данного исследования, в разработки формализованной ИРК, заполнении ИРК (20%), в комплексном клиническом обследовании и лечении пациентов (25%), самостоятельно выполнял забор материала для вирусологических исследований и экспресс-диагностику гриппа тест-системами при поступлении пациентов в клинику (30%), а также полностью формировал базу данных, проводил статистическую обработку материала, обобщал и анализировал полученные результаты.

Объём и структура диссертации

Диссертационная работа изложена на 135 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, характеристики материалов и методов, 3 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Диссертация иллюстрирована 44 таблицами и 4 рисунками. Список литературы включает 232 источника, из которых 164 отечественных и 68 зарубежных авторов.

Особенности этиологической структуры гриппа А у военнослужащих

«Грипп» - это острое инфекционное заболевание, вызываемое вирусами гриппа А, В и С, которые поражают эпителиальные клетки дыхательных путей, эндотелий сосудов и иммунокомпетентные клетки. Клиническая картина типичной формы гриппа средней степени тяжести характеризуется фебрильной лихорадкой постоянного типа, синдромом общей инфекционной интоксикации, синдромами поражения респираторного тракта [27, 134, 135]. Различают следующие формы гриппа: по эпидемическому распространению - спорадический, сезонный, эпидемический и пандемический; по клинической форме - типичная (с трахеитом) и атипичная (афебрильная, акатаральная, фебрильная, токсическая и фульминантная) формы; по клиническому варианту -сочетанию синдромов поражения респираторного тракта: ринит, фарингит, ларингит, трахеит, бронхит; по степени тяжести - легкая, средняя, тяжелая и крайне тяжелая; по наличию осложнений - неосложненный и осложненный [27, 134, 135].

Согласно международной классификации вирусов гриппа (2010), вирусы гриппа А относят к порядку Mononegavirales, семейству Orthomyxoviridae, роду Influenzaviras А, виду Influenza A virus [59, 135, 160].

Известно, что геном вируса гриппа кодирует 14 белков: внутренние белки - NP, Ml, РВ1, PA, РВ2; неструктурные белки - NS1, NEF, N40, РВ1-F2, поверхностные белки - гемагглютинин (НА), нейраминидаза (NA), М2-белок [39, 161].

Нуклеопротеин (NP) - внутренний белок вириона связан РНК вируса и белком Ml. Каждый фрагмент вирусной РНК соединен с многочисленными копиями белка NP и тремя полимеразными субъединицами (РА, РВ1 и РВ2) [211]. РНК нуклеопротеида (NP) участвует в транскрипции вирусного генома [208]. Помимо этой функции, NP обеспечивает транспорт вирионной РНК как в ядро клетки, так и из ядра к месту сборки вириона [167].

В тесном контакте с NP и РНК находится РНК-зависимая-РНК-полимераза, которая является мультифункциональным комплексом и состоит из пяти белков: РВ1, PB1-F2, N40, РВ2 и РА. Белки РВ, РВ2 и РА взаимодействуют с двумя концами каждого фрагмента вирусной РНК. Кроме этого комплекс РВ1 и РВ2 взаимодействует с NP [203, 228].

Белок РВ1 осуществляет катализ РНК-зависимого-РНК-синтеза, является основной субъединицей для сборки вирусных полимераз [196]. Белок РА индуцирует протеолитические процессы, приводящие к снижению уровня накопления собственного белка и коэкспрессируемых белков [188,190]. Белок РВ2 участвует в вирусной транскрипции и подавляет противовирусный иммунный ответ клетки-хозяина [185, 231].

К неструктурным белкам относятся NS1 и NS2 (NEF). Взаимодействие NS1 белка с малой ядерной РНК указывает на регуляторную роль этого белка в процессе сплайсинга мРНК, Ml и мРНК [184]. NS1 блокирует продукцию интерферонов а и р и провоспалительных цитокинов [207, 218]. Белок N40 открыт в 2009 году, его функции до сих пор остаются неизвестны [230].

Белок NS2 стимулирует синтез вирусной комплементарной РНК, что приводит к увеличению количества вирионной РНК, участвует в выполнении транспортных функций и активирует клеточную АТФ-азу, которая обеспечивает процесс отпочковывания вируса [184, 193, 213, 219].

Внутренняя поверхность липидного слоя мембраны вириона выстлана мембранным белком Ml. Основными функциями белка Ml являются сохранение целостности вириона, определение морфологии вириона, участие в процессе репродукции вируса - сборки и отпочковывания новых вирионов [166, 168]. На поверхности вириона вируса гриппа А имеются две функциональные молекулы: гемагглютинин, с помощью которого вирион прикрепляется к поверхности клетки-мишени, и нейраминидаза, которая разрушает клеточный рецептор при почковании дочерних вирионов, а также исправляет ошибки при неправильном связывании с рецептором [228].

В настоящее время известны 17 типов гемагглютинина (обозначаемые как HI, Н2, ..., Н16) и 9 типов нейраминидазы (N1, N2, ..., N9). Комбинации типа гемагглютинина и нейраминидазы (например, H1N1, H3N2, H5N1 и т. п.) образуют субтипы: из 144 (16 х 9) теоретически возможных субтипов на сегодняшний день известны 115 [18, 134, 222].

Возбудители антропонозного гриппа А у человека объединены в три подтипа A(H1N1), A(H2N2) и A(H3N2), в появлении которых наблюдается определенная цикличность. Резкая смена гемагглютинина и/или нейраминидазы называется антигенным шифтом [39, 40]. Антигенный дрейф - это относительно небольшие изменения в структуре поверхностных антигенов, которые происходят почти ежегодно. Изменения возможны в результате рекомбинации, делеции или инсерции генов, точечных мутаций или их сочетания [40, 161]. Антигенный дрейф приводит к изменению (как правило, медленному и постепенному) антигенной структуры, что отражается на характере иммунного ответа. Гуморальный ответ на гемагглютенин вируса гриппа, является специфическим только для данного варианта вируса, поэтому антигенный дрейф способствует ускользанию вирусов от инактивации их антителами [39, 161].

Третий поверхностный белок вируса гриппа - трансмембранный белок М2 осуществляет формирование ионного канала, через который происходит транспорт протонов, необходимый для эффективной репродукции вируса [224, 229].

Клинические особенности гриппа А, вызванного различными серотипами вируса

Другой препарат этой группы эргоферон содержит антитела к интерферону, С04-лимфацитам и гистамину. По данным Н.П. Княжеской, И.А. Барановой, М.П. Фабрика (2012 г.) эргоферон обладает противовирусным, антигистаминным и противовоспалительным действиями [71]. Так, Л.Д. Сидорова, С.А. Бабанов (2013 г.) отметили, что максимальная эффективность эргоферона проявлялась на 2-е сутки лечения, когда почти 48% исходно лихорадящих больных имели нормальную температуру тела, а средняя длительность лихорадки составила 2,3±1,20 суток, выраженность общих инфекционных и респираторных симптомов существенно снизилась на 3-й сутки лечения. В ходе исследования не было зарегистрировано ни одного случая ухудшения течения заболевания, не отмечено развития осложнений, требующих назначения антибиотиков или госпитализации [142].

В качестве противовирусных средств для лечения больных с гриппом А.Г. Чучалин, Л.В. Колобухина, А.Н. Егоров (2009 г.) рекомендуют имидазолилэтанамид пентандиовой кислоты - витаглутам, дикарбамин, ингавирин [77, 157]. Один из препаратов имидазолилэтанамид пентандиовой кислоты, ингавирин, зарегистрирован в 2008 г. как противовирусное средство [77, 78].

С.Я. Логинова и другие (2009 г.) в своих исследованиях показали, что имидазолилэтанамид пентандиовой кислоты эффективно ингибирует размножение штаммов вируса гриппа A/California/04/2009(H1N1) и A/California/07/2009(H1N1) в культуре клеток MDCK - коэффициент подавления цитопатической активности в дозе 0,2 мг/мл составил 60%, а подавления формирования специфического гемагглютинина до обогащения в куриных эмбрионах - 50%, после обогащения - 75% [92]. И.А. Линева (2009 г.), Н.А. Малышев, Л.Н. Меркулова (2008 г.), И.Т. Федякина, М.Ю. Еропкин (2010 г.) показали, что противовирусное действие дикарбамина на вирусы гриппа оказывает в концентрациях более 200 мкг/мл, и сделали вывод об отсутствии прямого вирусспецифического действия у имидазолилэтанамид пентандиовой кислоты [76, 77, 85].

Клиническая эффективность имидазолилэтанамид пентандиовой кислоты была показана в исследованиях Л.В. Колобухина, Л.Н. Меркулова, М.Ю. Щелканов, Е.И. Бурцева, Е.И. Исаева, И.А. Малышев, Д.К. Львов (2009 г.) в первые 24-36 часов болезни достоверно уменьшалась продолжительность лихорадочного периода (до 34,5 ч), облегчение явлений трахеита или их отсутствие в течение первых 48 ч от начала приема препарата зарегистрировано у 57,2% больных и отсутствие бактериальных осложнений. Данные этого исследования свидетельствовали также о безопасности и эффективности имидазолилэтанамида пентандиовой кислоты при лечении гриппа [76, 77]. Других исследований клинической эффективности имидазолилэтанамид пентандиовой кислоты нет.

В связи с острым течением гриппа проблему составляют сроки назначения противовирусных препаратов. Г.А. Самсыгина (2005 г.), Ю.Л. Мизерницкий, Ф.И. Ершов, С.С. Григорян и другие (2009 г.), выявили наличие лечебного эффекта только при раннем (на 1-2 день болезни) назначении противовирусных препаратов [47, 109, 137]. В.В. Малеев (2007 г.), О.И. Киселев (2012 г.) рекомендуют назначение противовирусных препаратов отмечают лечебный эффект и при более поздних (3-5 день болезни) сроках течения гриппе [64, 102].

Большое значение в профилактике гриппа и развития тяжелых и осложненных форм заболевания, В.К. Таточенко, Н.А. Озерецковский, A.M. Федоров (2011 г.), В.В. Зверев, Н.В. Юминов (2012 г.), придают специфической профилактика [52, 55]. По данным S. Plotkin, W. Orenstein, P.A. Offit (2008 г.) вакцинопрофилактика является самым экономически эффективным способом борьбы с гриппом [216]. Однако, по мнению А.А. Ясинского (2008 г.) основными проблемами эффективной вакцинопрофилактики являются низкий охват населения, несовпадение вакцинальных и циркулирующих штаммов [164]. Так, в России с 1999 г. иммунизация против гриппа проводилась только по эпидемическим показаниям на региональном уровне и по данным В.В. Зверева (2011 г.) охватывала 5-10% населения [52]. А.В. Караулов, И.В. Евсегнеева (2011 г.) в своих работах отмечают, что в период осенней прививочной кампании 2005 г. было вакцинировано только 12% населения РФ. В 2006 г. вакцинация против гриппа была включена в Национальный календарь профилактических прививок, что подтолкнуло исследователей к активному изучению профилактической и клинической эффективности специфической профилактики гриппа [61, 171, 198, 217, 225]. Так, в исследованиях СМ. Харит, Е.П. Начаровой, Т.В. Черняевой (2009 г.), М.П. Костинова, М.К. Ерофеевой, СМ. Харит (2011 г.), посвященных оценке профилактической эффективности вакцинации, анализу тяжести течения заболевания среди привитых и не привитых в г. Санкт-Петербурге показано, что частота случаев средней степени тяжести болезни у привитых была в 2,5 раза ниже по сравнению с непривитыми [81, 149].

Однако антигенное разнообразие вирусов гриппа А в разных регионах и в разные периоды одного эпидемического сезона определяют относительную неэффективность вакцинации [40, 80].

По данным В.К. Таточенко, Ю.З. Гендон, З.Ю. (2007 г.) и Н.И. Коноваловой (2009 г.) отмечена социркуляция разных серовариантов вирусов гриппа А типов A(H1N1) и A(H3N2) в разных регионах планеты и в разные эпидемические периоды одного эпидемического сезона, в то время как ВОЗ рекомендует гриппозные вакцины для каждого полушария с ограниченным составом антигенных вариантов [21, 55, 80, 127].

Разные серотипы вирусов гриппа А могут обуславливать разнообразные варианты течения гриппа, в том числе изменить структуру осложнений и критических состояний. Таким образом неоднозначность мнений об эффективности вакцинопрофилактики, а также противовирусной терапии гриппа при назначении противовирусных препаратов разных по механизму действия, на разных сроках заболевания остается проблемой для гражданского и военного здравоохранения. Так же надо отметить отсутствие данных о клинической и профилактической эффективности вакцинации у военнослужащих в связи с тем, что такие исследования запрещены законодательством РФ. Поэтому изучение клинических особенностей гриппа А, вызванного разными серотипами, определение клинической эффективности специфической профилактики и противовирусной терапии гриппа у преморбидно здоровых взрослых лиц из организованных коллективов явилось основой данного исследования.

Влияние вакцинопрофилактики на клиническое течение гриппа

Показатели общеклинического анализа мочи и биохимического исследования крови были без патологических изменений.

При проведении рентгенографии органов грудной клетки 19.01.99 г. (3 день болезни) выявлено усиление легочного рисунка с обеих сторон, больше справа, в нижних отделах. При повторно проведенной рентгенографии органов грудной клетки 20.01.99 г., выявлено наличие инфильтрации легочной ткани в нижних отделах правого легкого. Выявленные изменения расценены как левосторонняя нижнедолевая пневмония. При проведении 27.01.99 г. рентгенографии органов грудной клетки патологических изменений легочной ткани не обнаружено.

Ретроспективно было проведено серологическое исследование парных сывороток крови. В РТГА определяли титры антител к антигенам вирусов гриппа А и В, парагриппа I, II и III типов, в РСК - титры антител к антигенам аденовирусной, респираторно-синцитиальной и герпесвирусной инфекции, в ИФА - содержание антител классов IgG к антигенам вирусов гриппа А и В, парагриппа I и III типов, аденовирусам и респираторно-синцитиального вируса. РТГА, РСК проводили в лаборатории биотехнологии диагностических препаратов НИИ гриппа МЗ и в ЦКДЛ ВМедА им. СМ. Кирова параллельно и независимо друг от друга. В лаборатории ЦКДЛ ВМедА им. СМ. Кирова и НИИ гриппа МЗ РФ при постановке РТГА обнаружено диагностическое нарастание титров антител к антигенам гриппа A(H3N2) (в 4 раза и в 32, соответственно). В НИИ гриппа МЗ, при постановке ИФА, было отмечено диагностическое увеличение содержания IgG к антигенам вируса гриппа А (с 0,838 до 2,641 е.о.п.). Также провели исследование некоторых показателей иммунитета: факторов неспецифической резистентности и количества CD-клеток. Было выявлено нарастания уровня интерферона сыворотки крови с 8 до 128 ЕД/мл.

Проведены консультации врачей специалистов: ЛОР - врач от 02.02.99 г. Хронический компенсированный тонзиллит, остаточные явления острого ринита. Дерматолог от 09.02.99 г. Отрубевидный лишай. Окончательный диагноз: Грипп А (РТГА+, ИФА+) по типу ринофаринголаринготрахеобронхита средней степени тяжести. Осложнение: внебольничная пневмония с локализацией в нижней доле правого легкого, тяжелое течение. ДНо. Инфекционно-токсический шок (23 ч. 40 мин. 19.01.99 г., купирован). Сопутствующий: Хронический тонзиллит, компенсированный, Отрубевидный лишай. Пациент 3. был выписан к месту службы на 32-е сутки пребывания в стационаре. После перенесенного тяжелого заболевания по решению военно-врачебной комиссии пациенту предоставлен отпуск по болезни сроком на 15 суток.

При анализе клинического примера №2 следует обратить внимание на то, что при постановке предварительного диагноза врач недооценил данные объективного осмотра - аускультативные признаки локализованного поражение легких (единичные, незвучные, разнокалиберные, влажные хрипы справа), данные рентгенографии органов грудной клетки (усиление легочного рисунка с обеих сторон, больше справа, в нижних отделах) и результаты общего клинического анализа крови, которые косвенно указывали на развитие бактериальной пневмонии. При бронхите характерно наличие рассеянных хрипов с двух сторон и усиление легочного рисунка с двух сторон на рентгенограмме органов грудной клетки [97, 157]. При этом в общем анализе крови был выявлен лейкоцитоз и нейтрофилез, что прямо указывало на бактериальный характер воспаления. По данным некоторых исследователей 95% острых бронхитов являются первично вирусной природы. На 4-й день болезни, в связи с ухудшением состояния пациента был назначен бензилпенициллин в дозировке 1 млн. ЕД. 6 раз в день. В результате чего произошел массивный лизис бактерий в очаге воспаления и выброс бактериальных токсинов в кровь, что привело к развитию феномена Яриша-Герксгеймера (эндотоксическому шоку) [56, 129].

Клинический пример №2 указывает на возможность раннего развития бактериальных пневмоний при гриппе А, необходимость диагностики пневмоний на основании клинических данных (односторонние хрипы, усиления легочного рисунка с одной стороны, наличия лейкоцитоза и нейтрофилеза в общем клиническом анализе крови) и необходимость назначение стартовой антибактериальной терапии при лечении таких пневмоний совместно с глюкокортикостероидами для профилактики развития феномена Яриша-Герксгеймера (эндотоксическому шоку).

В примере №2 описан пложительный исход заболевания гриппа А осложненный пневмонией, но к сожалению, при совпадении ряда факторов прогноз и сам исход заболевания может быть не благоприятный.

Пример №3: Пациент К. (19 лет) заболел вечером 12.11.2009 года, когда почувствовал слабость, першение в горле, лихорадку до 37,4С. К врачам не обращался, самостоятельно не лечился поскольку находился, на пути следования из призывного пункта к месту постоянной дислокации части. 15.11.09 г около 01 ч. 15 мин. (3-й день болезни) обратился в медицинский пункт с жалобами на слабость, тошноту, ломоту в теле. При осмотре температура тела 37,9С, явления фарингита. Помещен в лазарет, где получал лечение: режим №2, диета №15, поливитамины (Биомакс по 1 драже внутрь 1 раз в день), симптоматические средства (парацетамол 0,5 г. внутрь по 1 таблетки при, повышение, температуры тела больше 38,5С, нафтизин 0,1% капли в нос по 1 капли в каждую ноздрю 3 раза в день, полоскание ротоглотки раствором фурациллина 1:5000 5 раз в день). 15.11.09 г. (4-й день болезни) около 08 ч. 30 мин. появились кашель с мокротой темно-красного цвета, боль в правой половине грудной клетки, усиливающаяся при кашле и глубоком вдохе, выраженная слабость, затрудненное дыхание. В 11 ч. 00 мин. санитарным транспортом был доставлен в 442 ОВКГ. При поступлении было диагностировано острое респираторное заболевание, тяжелой степени тяжести, осложненное внебольничной правосторонней нижнедолевой плевропневмонией. ОДН I. На 4-й день болезни, по медицинским показаниям, больной К. помещен в отделение реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ).

Назначено лечение режим (строгий постельный), диета (зондовое и парентеральное питание), жаропонижающие средства, дезинтоксикационная терапия (в объеме 6 литров в первые сутки), антибактериальная терапия (цефтриаксон 1,0 г. внутримышечно 2 раза в день, азитромицин 0,5 г. внутрь по 1 таблетки 1 раз в сутки), озельтамивир по 150 мг 2 раза в сутки через назогастральный зонд (с 5-го дня болезни), муколитическая и бронхолитическая терапия, респираторная и инотропная поддержка, стимуляция диуреза (фуросемид 40 мг внутримышечно 2 раза в сутки), с 9-го дня болезни - ультрафильтрация крови, переливание компонентов крови. 28.11.09 г. (16 день болезни) у пациента развилось желудочно-кишечное кровотечение. Проведено обследование: общие анализы крови, мочи, биохимическое исследование крови, факторы свертывания крови, газы крови, исследование суточного баланса жидкостей (в динамике), рентгенография органов грудной клетки и околоносовых пазух, ЭКГ (в динамике), ПЦР мазков из носоглотки на РНК и ДНК респираторных вирусов, посев крови.

Сравнительный анализ антигенного состава гриппозных вакцин и циркулировавших вирусов гриппа A(H1N1) и A(H3N2)

Достоверно значимых различий в частоте возникновения осложнений при приеме ИФ и ИИФ на 3-5 день болезни не выявлено. Частота осложнений в группе больных, получавших базисную терапию, составила 24,6%, ИФ - 14,2%, что меньше (в 2 раза), ИФФ - 2,9% (в 4,5 раза).

Таким образом, при сравнительной оценке влияния противовирусных препаратов на течение гриппа А, наиболее эффективными оказались противовирусные препараты прямого действия, которые назначали как с 1-2 дня так и на 3-5 день болезни. Среди противовирусных препаратов прямого действия наибольшую эффективность по сравнению с базисной терапией оказал препарат группы ингибиторов нейраминидазы - озельтамивир. При этом при назначении озельтамивира с 1-2 дня болезни, отмечено уменьшение общей продолжительности лихорадки и продолжительность фебрильной лихорадки (2,6+0,30 дня, 1,6+0,20 дня, р 0,05), в том числе - ринита (4,5+0,62 дня, р 0,05) кашля (3,8+0,56 дня, р 0,05), общего количества осложнений (5%) и отсутствие пневмоний.

Препараты с опосредованным противовирусным действием (ИФ и ИИФ) существенного достоверного влияния на течение гриппа А не оказали, но уменьшили количество осложнений по сравнению с базисной терапией, вне зависимости от дня назначения.

Анализ этиологической структуры гриппа А у военнослужащих выявил ее гетерогенность в различные эпидемические сезоны. В организованных коллективов в Северо-Западном регионе выявлено преобладания гриппа А(НШ1) в 2006-2007 гг., 2009-2010 гг. и 2010-2011 гг., в то время как в остальные сезоны отмечалось преобладание гриппа A(H3N2). Наблюдавшееся в 2006-2007 году несовпадение доминирующего у военнослужащих штамма с этиологической структурой гриппа на территории Северо-Западного региона могло быть результатом проведенных профилактических мероприятий. В целом при оценке циркулировавших штаммов и штаммового состава вакцин неоднократно фиксировались диссоциации штаммового состава гриппозных вакцин с циркулирующими вирусами гриппа А, которые, по-видимому, и определили относительную неэффективность вакцинации и подъемы заболеваемости гриппом даже у вакцинированных военнослужащих.

Таким образом, для этиологической структуры гриппа А у военнослужащих наряду с общими закономерностями (смешанные эпидемии, преобладание доли гриппа A(H3N2) над гриппом A(H1N1), поступательные изменения антигенных свойств вирусов гриппа с заменой штаммов, один раз в два года), выявлены особенности, требующие ведения мониторинга, разработки новых подходов к проведению профилактических мероприятий и дальнейшего совершенствования лечебных мероприятий.

Результаты сравнительного анализа особенностей клинической картины гриппа А у военнослужащих, вызванного различными штаммами вируса в эпидемические сезонны 1997-2014 гг. отмечено, что при гриппе A(HlNl)pdm09 по сравнению с сезонным гриппом A(H1N1) и гриппом A(H3N2) выявлена большая продолжительность общей и фебрильной лихорадки, но меньшая продолжительность симптомов поражения респираторного тракта и меньшая частота развития осложнений, более высокая доля госпитализированных пациентов со средней и тяжелой степенью тяжести.

Также было отмечено, что односторонние пневмоний были характерны для гриппа A(H3N2) и сезонного гриппа A(H1N1), в то время как одно- и двухсторонние пневмонии при гриппе A(HlNl)pdm09 развивались с одинаковой частотой. При сезонных гриппах A(H1N1) и A(H3N2) поражением легких затрагивало 1-2 сегмента, а при пандемическом гриппе A(HlNl)pdm09 поражение легких затрагивало чаще две стороны, пневмонии были полисегментарными и их развитие было более поздним.

Выявленные клинические различия гриппа А у военнослужащих, вызваных штаммами A(HlNl)pdm09, A(H1N1) и A(H3N2), следует учитывать при планировании лечебно-профилактических мероприятий, прогнозировании рисков и возможных исходов заболевания.

В исследовании была проведена сравнительная оценка эффективности проводимой этиотропной терапии гриппа А с применением противовирусных препаратов прямого (ремантадин, умифеновир, озельтамивир, рибавирин) и непрямого (препараты интерферона (ИФ) и индукторы раннего интерферона (ИИФ) действия. При оценке влияния различных препаратов на продолжительность общей инфекционной интоксикации (ОИИ), лихорадки, синдромов и симптомов поражения респираторного тракта, а также частоту осложнений при назначении терапии на 1-2 и 3-5 дни заболевания достоверно эффективными оказались противовирусные препараты прямого действия. При этом наибольшую эффективность показал препарат группы ингибиторов нейраминидазы - озельтамивир, назначаемый в стандартной дозировке общей продолжительностью курса лечения - 5 дней. В частности, в группе пациентов, получавших озельтамивир, отмечалась наименьшая продолжительность инфекционной интоксикации и лихорадки, наименьшая длительность симптомов поражения верхних дыхательных путей, меньшее количество осложнений, а также не было зафиксировано случаев пневмонии.

Препараты с опосредованным противовирусным действием ИФ и ИИФ при назначении их на 1-2 день, 3-5 день болезни значимого лечебного эффекта не оказывали, отмечалось лишь профилактическое действие в виде не достоверного снижения частоты развития осложнений. Соответственно, их применение не может быть рекомендовано для эффективного лечения гриппа у военнослужащих.

В настоящее время мероприятия в области борьбы с заболеваемостью гриппом основаны на повсеместном внедрении принципов рациональной вакцинопрофилактики и проведении сравнительных клинических исследований современных противовирусных препаратов [50, 51, 107]. Аналогичным образом выявленные особенности этиологической структуры гриппа А у военнослужащих, а также штамм-зависимые особенности клинического течения заболевания свидетельствуют о перспективности дальнейшей работы в области непрерывного эпидемиологического мониторинга, совершенствования профилактики и подтверждения сохранения чувствительности возбудителя к доступным современным противовирусным препаратам.