Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1 Обзор литературы 10
1.1 История, этиология и эпидемиология геморрагической лихорадки с почечным синдромом 10
1.2 Современные представления о патогенезе геморрагической лихорадки с почечным синдромом 14
1.3 Современные критерии острой почечной недостаточности 25
1.4 Биомаркеры почечной дисфункции: происхождение, строение катаболизм и функции ренального липокалина – 2 (NGAL) 27
1.5 Происхождение, строение, катаболизм и функции интерлейкина -18. 33
1.6 Происхождение, строение, катаболизм и функции цистатина С 37
ГЛАВА 2 Материалы и методы исследования 40
2.1 Характеристика обследованных больных геморрагической лихорадкой с почечным синдромом 40
2.2 Методы исследования 43
2.3 Методы статистической обработки данных 44
Глава 3 Результаты исследования и обсуждение 47
3.1 Клинико-лабораторная характеристика больных ГЛПС 47
3.2 Показатели сывороточного цистатина С у больных ГЛПС 80
3.3 Показатели ренального липокалина -2 у больных ГЛПС 84
3.4 Показатели интерлейкина – 18 сыворотки крови и мочи у больных ГЛПС 90
3.4.1. Интерлейкин -18 сыворотки крови 90
3.4.2 Интерлейкин – 18 мочи 92
3.5 Факторный анализ 96
Заключение 104
Выводы 109
Рекомендации 111
Перспективы дальнейшей разработки темы исследования 112
Список сокращений и условных обозначений 113
Список литературы
- Современные представления о патогенезе геморрагической лихорадки с почечным синдромом
- Биомаркеры почечной дисфункции: происхождение, строение катаболизм и функции ренального липокалина – 2 (NGAL)
- Методы статистической обработки данных
- Показатели ренального липокалина -2 у больных ГЛПС
Современные представления о патогенезе геморрагической лихорадки с почечным синдромом
Геморрагическая лихорадка с почечным синдромом (ГЛПС) является острым вирусным природно-очаговым заболеванием, для которого характерны лихорадка, общая интоксикация, своеобразное поражение почек и развитие тромбогеморрагического синдрома. ГЛПС – это одна из наиболее распространнных природно-очаговых инфекций в мире [10, 29, 72]. Расширение ареалов природных очагов, рост заболеваемости, наличие тяжелых форм, высокая летальность, а также большие экономические затраты на профилактику и лечение данного заболевания обуславливают актуальность проблемы [11, 38].
Описание геморрагической лихорадки с почечным синдромом найдено еще в китайских трактатах, написанных более тысячи лет назад. Широкую известность ГЛПС получила в результате вспышки заболевания среди солдат американской гражданской войны, Корейской войны, Первой и Второй мировых войн, войны в Боснии [20]. В то время она имела разные названия: эпидемическая нефрoпaтия, Тульская лихорадка, Скандинавская эпидемическая нефропатия, Дальневосточный геморрагический нефрозонефрит, Корейская геморрагическая лихорадка, геморрагическая лихорадка с почечным синдромом [20]. В 1944 г. А.А. Смородинцевым была доказана вирусная природа ГЛПС, но только в 1976 г. южно-корейскому ученому Н. W. Lee удалось выделить из легких грызуна Apodemus agrarius coreae вирус Hantaan, получивший свое название в честь реки Хантаан, протекающей в Корее. Это открыло новую эру в изучении геморрагической лихорадки во всем мире. В 1982 году по рекомендации ВОЗ заболевания, подобные Корейской геморрагической лихорадке (KHF), вызванные вирусами Hantaan или Hantaan-подобными вирусами, принято называть геморрагическая лихорадка с почечным синдромом (ГЛПС). В дальнейшем была установлена таксономическая принадлежность вируса к семейству буньявирусов (Bunyaviridae), роду Hantavirus. Был определен его ареал, круг естественных хозяев и чувствительных лабораторных животных, а также разработаны специфические методы лабораторной диагностики.
В 1982 году был выделен вирус Seul в Корее, в 1982-1983гг. в Финляндии-Puumala и CG1820/Уфа-83/, с 1985-1993 гг. в Белграде – серотип Dobrava [11].
К настоящему времени к семейству Bunyaviridae род Hantavirus относятся свыше 40 генетически и серологически отличающихся друг от друга хантавирусов, для некоторых из них до конца не установлена роль в развитии заболеваний у человека [2, 10, 20, 24].
Их можно подразделить на вирусы Старого Света (Seul, Puumala, Hantaan, Saaremaa, Tula, Dobrava /Belgrade/, Khabarovsk, Topografov, Thailand, Amur, Vladivostok) и Нового Света (Sin-Nobre, Prospect Hill, New - York, BlackCanal, Bayou и др.) [65].
К настоящему времени признаны две клинические формы данного зооноза, вызываемого вирусами рода Hantavirus: геморрагическая лихорадка с почечным синдромом, вызываемая вирусами Hantaan, Seul, Puumala, Dobrava /Belgrade/, и хантавирусный кардиолегочный синдром (ХКЛС), возбудителями которого являются хантавирусы Sin-Nobre, New - York, BlackCreekCanal, Bayou, Laguna Negra, Andes [16, 30, 63, 209, 219].
Возбудитель ГЛПС имеет форму сферы, размеры которой составляют в диаметре 85-110 нм [67]. Негативный РНК-геном хантавирусов состоит из L-, М-, S- сегментов, кодирующих N протеин, гликопротеины поверхностной оболочки (G1 и G2), и РНК-зависимую РНК – полимеразу [35]. Синтез N - протеина, необходимый для репликации, и в некоторых хантавирусах синтез неструктурных протеинов (NSs) кодирует S сегмент. N – протеин участвует в образовании оболочки вокруг вирусных РНК, которые формируются тремя независимыми рибонуклеопротеинами, окруженными внешней оболочкой вируса. Одними из основных факторов, определяющими переключение от синтеза мРНК к репликации вируса являются концентрация свободного N протеина и, соответственно, инициация его репликации [35, 142, 222]. Установлено, что NSs протеин ингибирует действие бета-интерферона (IFN-B) и нарушает регуляцию эффектов NF-kB [35, 210, 225]. L-сегмент обычно ассоциируется с РНК-полимеразой и обеспечивает транскрипцию и репликацию вируса в инфицированной клетке. М-сегмент кодирует гликопротеины поверхностной оболочки G1 и G2. Оба гликопротеина охватывают вирусную мембрану таким образом, что их С-концевые фрагменты (цитоплазматические хвосты) находятся во внутривирусном пространстве, в то время как другие части белков находятся в контакте с внешней средой (эктодомены) [35].
Хантавирусы реплицируются преимущественно в эндотелии и обладают выраженной висцеротропностью [35]. Гликозилирование G1 и G2 является важным процессом при проникновении вируса в клетку. Для хантавирусов было описано несколько предполагаемых рецепторов, которые включают в себя: фактор (DAF) / CD55, компоненты рецепторов gC1qR, недостаточно изученный белок с молекулярной массой 70 кДа и 1- и 3- интегрины [1, 35, 88, 170, 182]. Размножение его осуществляется в цитоплазме инфицированных клеток.
По данным C.B. Jonsson, T. Manigold and P. Vial: «Заболеваемость ГЛПС и ХКЛС в мире составляет от 150 до 200 тысяч случаев в год» [20, 144, 175]. Максимальный показатель заболеваемости ГЛПС наблюдается в Китае и составляет 50 тыс. случаев, что соответствует 90% мировой заболеваемости. На втором месте находятся Россия (5–6 тыс. случаев в год) и Корея (1–2 тыс. случаев в год) [20, 57, 58, 175, 219, 251]. В Финляндии и Швеции заболеваемость ГЛПС составляет 500–1000 случаев в год [20, 21].
Биомаркеры почечной дисфункции: происхождение, строение катаболизм и функции ренального липокалина – 2 (NGAL)
Для решения поставленной цели в течение 2011–2015 гг. на базе ГБУЗ РБ ИКБ №4 (Республиканской инфекционной клинической больницы) г. Уфа (главный врач – Р.Р. Галимов, заведующая клинико-диагностической лабораторией, врач высшей категории – О.А. Асадуллина), а также кафедры инфекционных болезней с курсом ИДПО ГБОУ ВО «Башкирский государственный медицинский университет» Минздрава России (заведующий– доктор медицинских наук, профессор Д.А. Валишин) и кафедры лабораторной диагностики с курсом ИДПО ГБОУ ВО «Башкирский государственный медицинский университет» Минздрава России (заведующий–доктор медицинских наук, профессор А.Ж. Гильманов), коммерческой лаборатории МедиаЛаб г.Уфа (заведующий лабораторией, к.м.н. Билалов Ф.С.) было проведено клинико-лабораторное обследование 122 человек. Статистическая обработка полученных клинико-лабораторных данных осуществлена совместно с к.б.н., доцентом, старшим научным сотрудником отдела нейрофизиологии ФГБУ МЗРФ ВЦГПХ Е.М. Гареевым (руководитель отдела Д.И. Кошелев). Все манипуляции проводились в соответствии с положениями Хельсинской Декларации по вопросам медицинской этики. Группу наблюдения составили 101 пациент мужского (88) и женского (13) пола в возрасте от 18 до 50 лет (средний возраст 37±8,52) со среднетяжелым и тяжелым течением ГЛПС без сопутствующих заболеваний [16].
Критерии включения больного в исследование: возраст пациентов от 18-50 лет, длительность заболевания менее 5 дней, наличие добровольного согласия пациента на участие в исследовании, подтвержденное подписью в информированном согласии, отсутствие заболеваний почек, сердечно-сосудистой и эндокринной систем, коллагенозов, онкопатологии, наличие лабораторно подтвержденного диагноза «ГЛПС» в динамике болезни, среднетяжелое и тяжелое течение заболевания. Критериями исключения из исследования являлись: возраст менее 18 лет и более 50 лет, продолжительность заболевания более 5 дней, наличие заболеваний почек, сердечно-сосудистой и эндокринной систем, коллагенозов, онкопатологии, отсутствие подписанного информированного согласия на исследование, а также отсутствие лабораторного подтверждения диагноза «ГЛПС», легкая степень тяжести болезни.
Контрольная группа состояла из 20 здоровых добровольцев без сопутствующих заболеваний и соответствовала исследуемой по полу, возрасту.
Пациенты были разделены на 2 группы: со среднетяжелым (54 человека) и тяжелым (47 человек) течением ГЛПС. При этом каждая группа по срокам заболевания была распределена на 4 периода, согласно классификации Б.З. Сиротина (1994): лихорадочный (1-5 дни болезни), олигоанурии (6-10 дни болезни), полиурии (с 11-21 дни болезни) и реконвалесценции [35]. Четкое разделение между периодами болезни прослеживается не всегда в клиническом течении заболевания.
Критериями тяжести течения ГЛПС явились: совокупность клинико-лабораторного обследования, включающих в себя длительность и степень лихорадки, выраженность общетоксических проявлений, тяжесть почечного синдрома (степень длительность олигурии и /или анурии, уровень мочевины и креатинина), мочевого синдрома (протеинурия, гематурия, цилиндрурия), геморрагического синдрома, глубины гемодинамических нарушений, наличие осложнений. В группу со среднетяжелым течением заболевания вошли больные, у которых были умеренно выраженные явления общей интоксикации, геморрагический синдром, гемодинамические нарушения, снижение суточного диуреза до 800-900 мл в сутки, уремия (повышение уровня мочевины до 20 ммоль/л, креатинина до 500 ммоль/л), протеинурия, гематурия, цилиндрурия [74, 16].
Группу больных с тяжелым течением заболевания составили пациенты, имеющие выраженные явления интоксикации, болевого, геморрагического синдромов, гемодинамические нарушения (снижение артериального давления до развития шока), значительные проявления почечного синдрома со снижением суточного диуреза до 300 мл мочи и менее, уремию (мочевина сыворотки до 25 ммоль/л, креатинин выше 500 мкмоль/л) и характерный мочевой синдром (массивная протеинурия, микро- и макрогематурия, цилиндрурия) [74, 16].
Верификация диагноза проводилась с помощью реакции непрямой иммунофлюоресценции (РНИФ) (Willer J., Kaplan M.H., 1942; Lee H.W., 1978) при котором в сыворотке крови больных выявляли специфические антитела к хантавирусам (Культуральный поливалентный диагностикум ГЛПС для выявления антител непрямым МФА, Россия). У всех пациентов регистрировалось четырехкратное нарастание титра антивирусных антител.
Наблюдаемые пациенты дали добровольное информированное согласие на проведение исследований и лечебные мероприятия. У каждого пациента из контрольной группы проводился 4-х кратный забор биоматериалов (кровь, моча) через 5-6 дней от первоначального забора.
Все больные подверглись общеклиническому обследованию: общий анализ крови и мочи, биохимический анализ крови с определением уровней мочевины и креатинина, печеночных трансаминаз, исследование мочи по методу Нечипоренко, Зимницкого, коагулограмму крови (протромбиновое время (ПТВ), АЧТВ, протромбиновый индекс (ПТИ), тромбиновое время, фибриноген, определение времени свертывания крови и УЗИ почек. По мере необходимости некоторым больным выполнялись рентгенография органов грудной клетки, электрокардиография, определение содержания электролитов (К+, Na+, Са2+) в крови и другие исследования. Ежедневно проводилось измерение артериального давления, частоты пульса и температуры тела, подсчет полученной за сутки жидкости и выделенной за сутки мочи. Кроме указанных исследований, для определения в контрольной и исследуемой группах уровней ИЛ-18 в сыворотке крови (32 человека) и моче (30 человек), цистатина С сыворотки крови (54 человека), NGAL мочи (74 человека) проводился иммуноферментный анализ (ИФА).
Для исследования динамики изучаемых показателей забор биологических жидкостей (сыворотки крови и мочи) производился в лихорадочном, олигоанурическом, полиурическом и ранней реконвалесценции периоды ГЛПС.
Образцы крови для исследования брали натощак после 12-часового перерыва в приеме пищи получали из локтевой вены. Для отделения сыворотки от клеточных элементов кровь центрифугировали, после чего сыворотку крови сразу замораживали. Пробы хранились не более 3-х месяцев при температуре -20С.
Анализ сыворотки крови проводился на фоне стандартного базисного лечения с применение инфузионной терапии (10% раствор глюкозы, 0.9% раствор натрия хлорида, трисоль, ацесоль, дисоль).
Методы статистической обработки данных
Следует отметить также, что при тяжелом течении ГЛПС стабильно низкий и фактически одинаковый средний уровень числа эритроцитов устанавливается уже начиная с полиурического периода: 4,33±0,441012 и 4,33±0,241012 для полиурии и периода ранней реконвалесценции стали соответственно (p 0,97). При средней тяжести значимое падение числа эритроцитов происходит только при переходе от лихорадочного периода к олигурическому, но далее в каждом последующем периоде это снижение происходит плавно и средние значения значимо не различаются (p2-3 0,12; p3-4 0,06). В группе контроля уровень эритроцитов составил 4,38±0,51012. Статистически значимые различия с контролем наблюдались только в лихорадочные периоды как при тяжелом (p 0,0005), так и при среднетяжелом (p 0,001) течениях ГЛПС. Постепенное снижение содержания эритроцитов в крови больных на протяжении II и III периодов ГЛПС могло быть связано с восстановлением водного баланса организма после начальной фазы болезни, для которой характерны экссудация плазмы из посткапиллярных венул в периваскулярное пространство и сгущение крови [34].
Как видно на рисунке 12, при обеих степенях тяжести ГЛПС прогрессивное последовательное снижение уровня гемоглобина носило плавный характер.
Примечание: по оси абсцисс – периоды заболевания: 1 – лихорадочный, 2 – олигурический, 3 – полиурический, 4 - ранней реконвалесценции. По оси ординат – уровень гемоглобина в г/л с указанием границ доверительного интервала (ГДИ) и стандартной ошибки (СО).
Начиная с лихорадочного периода, различия каждого последующего уровня с предыдущим оказывались достоверными до перехода из полиурии к ранней реконвалесценции при среднетяжелом течении заболевания, где достоверной разницы не выявлено (p 0,19). Максимально низкие значения среднего уровня гемоглобина и при средней, и при тяжелой степени ГЛПС имело место в период реконвалесценции: 127,7±8,9 г/л и 130,5±13,1 г/л соответственно. Значения гемоглобина в группе контроля составили 130±8,06 г/л. Статистически значимые различия с группой контроля наблюдались в лихорадочный (p=0,001; p=0,0001) и олигурический (p=0,003; p=0,02) периоды как при тяжелом, так и при среднетяжелом течении соответственно ГЛПС.
В отличие от этого, изменения числа лейкоцитов носило фазный характер, включая в себя фазу подъема и фазу спада (рисунок 13).
Примечание: по оси абсцисс – периоды заболевания: 1 – лихорадочный, 2 – олигурический, 3 – полиурический, 4 - ранней реконвалесценции. По оси ординат – число лейкоцитов 109 с указанием границ доверительного интервала (ГДИ) и стандартной ошибки (СО)
Влияние факторов степени тяжести и периода ГЛПС оказалось значимым, но слабым: =4%, F=16,8, p 0,0001 и =10%, F=15,7, p 0,0001. Столь же слабым оказалось и их совместное влияние - =3%, F=4,2, p 0,006. Это вызвано относительно небольшими изменениями среднего числа лейкоцитов в разных периодах ГЛПС на фоне достаточно высокого межиндивидуального разнообразия. Относительно резкий подъем числа лейкоцитов имеет место только при ГЛПС тяжелой степени в олигурический период, однако этот подъем сопровождается многократным усилением межиндивидуального разнообразия данного показателя, нехарактерного для всех прочих периодов. Тем не менее, в целом картина фазных изменений числа лейкоцитов при обеих степенях тяжести ГЛПС в принципе аналогична. В лихорадочный период среднее число лейкоцитов при тяжелой форме ГЛПС несколько выше, чем при средней: 9,7±4,4 109 против 8,1±3,9109, однако эти различия лежат на границе, разделяющей случайное от неслучайного–p=0,054. В олигурию средний уровень числа лейкоцитов возрастает при обеих степенях тяжести ГЛПС, однако при средней степени этот рост хоть и значимый (p 0,02), но малосущественный – до уровня 9,4±3,3109, т.е. на 16%, а при тяжелом течении заболевания - повышается в 1,6 раза–до 15,5±15,4 109. Необходимо отметить, что «пик» клеточной иммунной реакции и, соответственно, показатели общего количества лейкоцитов в периферической крови наблюдались не в лихорадочный, а в олигурический период ГЛПС, что может быть вызвано выраженной токсемией в разгар болезни [34]. Начиная с полиурического периода численность лейкоцитов в обеих группах снижается, но при ГЛПС средней степени тяжести это происходит достаточно плавно, а при тяжелой заметно более резко - снижение примерно в два раза. На этом фоне среднее число лейкоцитов при средней и тяжелой степени ГЛПС начинает сближаться, хотя при тяжелой степени все-таки остается значимо выше: соответственно, 7,9±2,0109 и 8,8±2,6109 (p 0,02) в полиурию и 6,3±1,4 109 и 7,4±1,9 109 в период ранней реконвалесценции. В группе контроля содержание лейкоцитов в крови составило 5,59±0,96109. Достоверные различия с контрольными значениями наблюдались во все периоды при обеих степенях тяжести заболевания.
Принципиально иначе изменялось долевое присутствие (процентная доля) лимфоцитов. Средний уровень доли лимфоцитов достаточно жестко (=49%, F=137, p 0,0001) зависел от периода заболевания. Влияние фактора степени тяжести оказалось значимым, но слабым (=5%, F=41,5, p 0,0001), а их совместное влияние – несущественным и незначимым (F=1,1, p 0,34). Как видно на рисунке 14, долевое присутствие лимфоцитов от олигурического периода к реконвалесцентному прогрессивно нарастает и практически удваивается: с 23,7%±10,3% до 56,5% ± 12,1% при ГЛПС средней степени тяжести и с 18,9%±7,8% до 46,2%±12,2% при ГЛПС тяжелой степени.
Показатели ренального липокалина -2 у больных ГЛПС
Геморрагическая лихорадка с почечным синдромом (ГЛПС) является острым заболеванием, вызываемым РНК-содержащими хантавирусами и характеризуется значительной летальностью (2-3%). При тяжелой и реже при среднетяжелой формах ГЛПС одним из наиболее частых проявлений заболевания является острая почечная недостаточность (ОПН). Диагностируется она как правило по развитию олигурии или анурии вследствие снижения скорости клубочковой фильтрации (СКФ), росту плазменной концентрации мочевины и креатинина. Однако данные критерии не позволяют провести раннюю диагностику развивающегося острого повреждения почек (ОПП), так как содержание креатинина повышается не в начальный, а лишь в олигоанурический период заболевания, т.е. на 3-5-й день. Поиск предикторов и ранних маркеров развития ОПП для проведения своевременной диагностики и адекватной терапии заболевания, является весьма актуальным.
Одним из наиболее перспективных и обсуждаемых в литературе маркеров ОПП является ренальный липокалин (NGAL).
Ренальный липокалин-2 (NGAL) является маркером повреждения канальцевого эпителия почек. Высвобождение его в мочу происходит при ишемическом повреждении почечных канальцев в более ранние сроки, в отличие от других биомаркеров почечной дисфункции (например, ИЛ-18 мочи, КIM-1) [102, 103, 104]. Нами была изучена динамика изменения концентрации ренального липокалина (NGAL) проведено у 27 больных среднетяжелой формой и у 27 больных с тяжелой формой ГЛПС в четырех периодах заболевания: лихорадочном, олигурическом, полиурическом, ранней реконвалесценции.
Значительное повышение содержания ренального NGAL по сравнению с группой контроля в моче больных в лихорадочном периоде при среднетяжелой и тяжелой формах ГЛПС в 16 раз и 64 раза, соответственно, указывает на то, что повреждение клеток почечных канальцев начинается уже в ранние сроки заболевания, что подтверждает общепринятые сведения о патогенезе заболевания. В разгар заболевания концентрация ренального NGAL при обеих степенях тяжести снижается постепенно до полиурического периода, где при среднетяжелом течении заболевания концентрация биомаркера достигает контрольных значений, а при тяжелом течении - в период ранней реконвалесценции, что свидетельствует об окончании некробиоза и начале репаративных процессов с восстановлением функций канальцевого эпителия. Таким образом, полученные данные подтверждают наличие почечной дисфункции во всех периодах болезни, наиболее выраженную в лихорадочный период.
На концентрацию ренального NGAL наиболее выраженным оказалось влияние фактора периода ГЛПС - =62,5 (p 0,0001) для среднетяжелого течения и =76,2 (p 0,0001) - для тяжелого течения заболевания.
Согласно данным факторного анализа, между уровнем креатинина в лихорадочный период и уровнями NGAL во всех четырех периодах ГЛПС существует тесная корреляционная связь (r=0,530.70). Это означает, что в начале заболевания (лихорадочный период) существует некая общая причина, детерминирующая уровни креатинина и NGAL. Этот же механизм вызывает последовательно снижение уровня NGAL в последующих периодах ГЛПС вплоть до момента выздоровления.
В начальном периоде часто приходится дифференцировать ГЛПС с другими инфекционно-воспалительными заболеваниями, такими как острые респираторные вирусные инфекции, пневмонии, острые и хронические пиелонефриты, но не многие их них вызывают повреждение ренального эпителия. Среди них острый, хронический пиелонефрит и ГЛПС.
Учитывая вышесказанное, можно рекомендовать определение ренального липокалина в первые пять суток от начала заболевания для дифференциальной патологии лихорадочных состояний, протекающих с повреждением канальцевого аппарата почек и для ранней диагностики развивающегося ОПП, до изменений концентрации сывороточного креатинина, и соответствующего лечения.
Другим биомаркером почечной дисфункции, а именно нарушения клубочковой фильтрации почек, является цистатин С – важный ингибитор цистеиновых протеиназ, выделяющийся всеми ядросодержащими клетками. Элиминация цистатина С из сыворотки крови происходит только путем клубочковой фильтрации. Данный параметр схож с сывороточным креатинином, но менее привязан к антропометрическим данным человека.
В нашем исследовании цистатин С определялся у 34 больных ГЛПС (17 больных со среднетяжелым и 17 больных с тяжелым течением заболевания). Изменения показателей цистатина С в сыворотке крови в целом соответствовали креатининовым, но проявляли некоторые особенности.
По результатам исследования, при тяжелом течении ГЛПС цистатин С по сравнению с креатинином быстрее «реагирует» на повреждение почечных клубочков и достигает максимальных значений в олигурию и быстрее снижается в полиурическую фазу, но проявляет несколько иные тенденции при среднетяжелом течении заболевания. При ГЛПС средней тяжести уровень цистатина С «отстает» в лихорадочной фазе, достигает наивысшее значение только в полиурический период, несколько «задерживается» на этом этапе и фактически совпадает (p 0,47) с таковым в этот же период для ГЛПС тяжелой степени. При интерпретации цистатиновых данных следует помнить не только о снижении СКФ, но и о вероятном расходовании его на ингибирование цистеиновых протеаз, выделяющихся в большом количестве при гибели клеток, особенно при тяжелом течении заболевания.
Статистически на уровень цистатина С в сыворотке крови основное влияние оказывал фактор периода ГЛПС - при среднетяжелом (=21, p 0,0001) и тяжелом течении заболевания (=36, p 0,0001).
Согласно факторному анализу, фазные изменения уровня цистатина С детерминированы влиянием сразу трех факторов. Фаза роста уровня цистатина С в олигурический период, как было указано выше, имеет ту же причину, что и рост уровня креатинина и мочевины в этот же период. Между показателями сывороточного креатинина и мочевины во втором, третьем и четвертом периодах и цистатина С в олигурическом периоде существует сильная корреляционная связь (r=0,8 0,70).