Введение к работе
Активная иммунизация в настоящее время рассматривается мировым сообществом как наиболее экономичное и доступное средство предупреждения инфекционных болезней и сохранения активного долголетия человека, позволяющее добиться элиминации и эрадика-ции инфекций. (Покровский В. И., 1999; Бектемиров Т. А., 2000; WHO, 2002; Семенов Б. Ф., 2002, Таточенко В. К., 2002, Медуницын Н. В., 2004). Целями иммунопрофилактики дифтерии и кори на современном этапе, в соответствии с расширенной программой иммунизации ВОЗ и Российской Федеральной программой «Вакцинопрофилактика», являются снижение заболеваемости дифтерией до спорадических случаев и элиминация кори к 2010-2015. Это определяет стратегическую задачу охвата профилактическими прививками не менее 95 % детского населения и первоочередную иммунизацию детей с нарушением здоровья (Henderson R. Н, 1994; Фельдблюм И. В., 1995, 2002; Онищенко Г. Г., 1998; Лакоткина Е. А., 2000; Костинов М. П., 2002; Харит С. М., 2002).
В последние годы наметилась тенденция к увеличению в популяции числа детей с иммунопатологическими синдромами: нарушением противоинфекционной защиты, аллергическим, аутоиммунным, иммунопролиферативным (Хаитов P.M., 1999; Черешнев В. А., 2002, Караулов А. В., 2002). Вторичная иммунологическая недостаточность в 80-90 % случаев проявляется в виде инфекционного синдрома (синдрома нарушения противоинфекционной защиты) (Петров Р. В., 1991, 1997), характеристика клинико-лабораторных признаков которого у детей и принципы лечения разработаны И. А. Тузанкиной (1998, 2000). Растет инфекционная заболеваемость (Покровский В. П., 1999; Учайкин В. Ф., 2002). Отмечается увеличение числа детей, часто болеющих респираторными инфекциями (Альбицкий В. Ю., Баранов А. А., 2003), страдающих хроническими рецидивирующими инфекционными болезнями и манифестными формами оппортунистических инфекций (Ahlfors К. et al, 2001; Учайкин В. Ф., 2002).
pOC НАЦИОНАЛЫ»** | Бимиотекл I
Рост распространенности персистируюших инфекций, вызванных внутриклеточными патогенами, увеличивается, начиная с периода новорожденное (Нисевич Л. Л., 1999; Санталова Г. В," 2002), вследствие искажения первого экологического пространства ребенка — организма иммунокомпрометированной матери, подвергавшейся различным видам массивного, чаще всего, вирусного инфицирования (BrittW. J., 1996; Brown Z. A et a!., 1997; Bar-Oz B. et al, 2000; Кузьмин В. В., 2000; Me-тельковаЖ. В., 2002). Герпесвирусные инфекции приобретают характер эпидемии — «чумы XXI века» (Исаков В. А., 1997).
Самой типичной и клинически очерченной, являющейся несомненным маркером нарушения иммунитета, является рецидивирующая инфекция, вызванная вирусом простого герпеса (Исаков В. А, 1999; Гранитов В. М., 2001; Самгин М. А, 2002). Несмотря на это, факт недостаточного понимания патогенетической роли вирусов простого герпеса в формировании целого ряда соматической патологии и нарушений иммунитета был уже неоднократно замечен (Хаха-лин Л. Н., 2002). Цитомегаловирусная инфекция не только проявляет активность в условиях иммунодефицита, но и сама обладает иммуно-супрессивными свойствами (Каражас Н. В., 1997, 2000; Коровина Н. А, 1999; Гранитов В. М., 2001; Ершов Ф. И., 2002).
До сих пор своевременная диагностика герпесвирусных инфекций составляет не более 30 % от реальных показателей заболеваемости и только в 10% случаев осуществляется на первом году заболевания (Протоколы диагностики, лечения и профилактики внутриутробных инфекций у новорожденных детей, 2002). По мнению М. А. Самгина и А. А. Хаддина (2002), необходимо широкое внедрение программ, направленных на выявление как серопозитивных лиц, так и пациентов, страдающих клиническими проявлениями герпетической инфекции, и дальнейшая разработка методов терапии, позволяющих предотвратить активацию латентного вируса.
Среди хронических рецидивирующих вирусных инфекций, быстро приводящих к бактериальным осложнениям со стороны ЛОР-органов, наиболее часто в практике педиатра встречается хроническая аденовирусная инфекция (Зуев В. А, 1988). У детей, поступающих в респираторное отделение детской инфекционной больницы, клиническая картина этого заболевания встречается в 60 % случаев; у часто повторно болеющих детей—до 90% (Львова И. И., 2003). Однако такой диагноз в. широкой педиатрической практике пока отсутствует.
В последние годы появились убедительные доказательства в пользу того, что при хронической вирусной инфекции может формироваться пожизненная иммуносупрессия (Гранитов В. М., 2001; Ершов Ф. П., 2002), В этих условиях особую актуальность приобретает неоднозначность понятий «привит» и «защищен» (Басова Н. Н., 1975). По результатам серологического мониторинга, проводимого в г. Перми в целях эпидемиологического надзора за вакцинопрофилактикой, доля расхождений между документированной привитостью и фактической защищенностью от дифтерии составляет около 20 %, от кори — около 30 % (Фельдблюм И. В., 1995,2002).
Трудности вакцинопрофилактики управляемых инфекций при синдроме нарушения противоинфекционной защиты (СНПЗ) также могут быть связаны и с антигеннеспецифической стимуляцией иммун-нокомпетентных клеток внутриклеточным паразитированием возбудителя, приводящей к функциональным расстройствам иммунитета и активации инфекции (Михайленко А. А., Покровский В. И., 1998; Меду-ницын Н. В., 2004). Вместе с тем распространенность клинических проявлений СНПЗ в популяции детского населения (в зависимости от возраста и условий воспитания), влияние хронических вирусных инфекций на формирование специфического поствакцинального иммунитета против дифтерии и кори остаются недостаточно изученными.
Принципиальным представляется изменение тактики иммуно-реабилитации при СНПЗ с включением в комплексное лечение, наряду с иммуномодуляторами, адекватных этиотропных препаратов (Тузан-кина И. А, 1998,2000; Кеворков Н. Н., 2001; Костинов М. П., 2002).
Неизученным остается вопрос об иммунологической эффективности и безвредности вакцинации этих детей. Обсуждается риск возможного возникновения поствакцинальных реакций и осложнений, присоединения интеркуррентных и обострения хронических заболеваний с последующим снижением эффективности иммунизации (Strat-ton К. R. et al, 1994;; Костинов М. П., 2001; Медуницын Н. В., 2004). Существующая в России система регистрации и анализа побочного действия вакцин, регламентируемая методическими указаниями «Мониторинг поствакцинальных осложнений и их профилактика» (2002), не совершенна, т. к. значительное число неблагоприятных событий поствакцинального периода остается вне поля зрения участкового педиатра, что затрудняет анализ причин их возникновения.
Совершенствование технологии и повышение эффективности активной иммунизации против дифтерии и кори детей с синдромом нарушения противоинфекционной защиты
-
Дать характеристику клинико-иммунологических и эпидемиологических проявлений синдрома нарушения противоинфекционной зашиты у детей.
-
Оценить влияние СНПЗ на» состояние противодифтерийного и противокоревого иммунитета у детей различных возрастных групп.
-
Установить интенсивность инфицирования детей вирусами простого герпеса и цитомегалии, распространенность типичных клинических проявлений, активность инфекционного процесса и связь с синдромом нарушения противоинфекционной защиты.
-
Определить характер влияния хронических герпетической, цитоме-галовирусной и аденовирусной инфекций на формирование противодифтерийного и противокоревого иммунитета.
-
На основании углубленного изучения и оценки фактического распространения различных состояний, возникающих у детей раннего возраста в поствакцинальном периоде, оптимизировать тактику мониторинга собьпий поствакцинального периода.
-
Разработать современную технологию индивидуальной и массовой вакцинопротекции при активной иммунизации против дифтерии и кори, дифференцированную в зависимости от возраста и основных этиологических причин формирования синдрома нарушения проти-воинфекционнойзащиты.
Впервые установлено, что маркерами синдрома нарушения противоинфекционной зашиты и факторами риска низкого иммунного ответа на МИБП, содержащие дифтерийный анатоксин и живую 4
коревую вакцину, являются широко распространенные инфекции, вызванные вирусами простого герпеса, цитомегалии и аденовирусами. Выявлено влияние СНПЗ на частоту и характер событий поствакцинального периода.
Доказано, что группами риска широкой - распространенности синдрома нарушения противоинфекционной защиты являются дети организованных закрытых коллективов. Маркерными показателями донозологической и ранней нозологической диагностики СНПЗ в рамках клинико-иммунологического скрининга, являются: интенсивность распространения патологии ЛОР-органов; уровень инфицированности вирусами простого герпеса и цитомегалии, распространенности их типичных клинических проявлений и активности инфекционного процесса; доля девиации от границ возрастных норм абсолютных значений показателей лейкоформулы, Т и Т-ранних лимфоцитов, показателей фагоцитоза.
Показано, что проведение ревакцинирующих прививок против дифтерии и кори у детей с СНПЗ в сроки, совпадающие с периодами активности оппортунистических инфекций, вызванных ВПГ и ЦМВИ (ранний возраст, 6-7 и 14-лет), на фоне неспецифической иммунопрофилактики и индивидуальной иммунотерапии по специально разработанным схемам (с применением иммуномодулирующих, противовирусных и поливитаминных препаратов), является эффективным и безопасным.
Получены данные о несовершенстве существующего в педиатрической практике мониторинга побочного действия вакцин: регистрируемый уровень событий поствакцинального периода (4,0+0,4 на 100 привитых) не соответствует их фактической распространенности (34,2+4,3 на 100 привитых).
Предложенные клинические маркеры распространенного у детей синдрома нарушения противоинфекционной защиты (хроническая патология ЛОР-органов, рецидивирующие инфекции герпетической группы — ВПГ И ЦМВИ), могут быть использованы для выделения групп и территорий риска низкого иммунного ответа на дифтерийный
анатоксин и живую коревую вакцину с целью применения особых технологий вакцинопрофилактики.
В перечень показателей для динамической региональной оценки состояния здоровья детской популяции дополнительно могут быть включены: уровень серопозитивности к вирусам простого герпеса и цитомегалии, распространенность их типичных клинических проявлений и активность инфекционного процесса, а также показатели серологической защиты против дифтерии и кори привитых детей.
Разработанные нами схемы индивидуальной вакцинопротекции (иммунотерапия с применением современных иммуномодулирующих, противовирусных и поливитаминных препаратов), дифференцированные в зависимости от диагноза и возраста, могут быть рекомендованы к широкому применению для детей с хроническими вирусными инфекциями (ВПГ, ЦМВИ, аденовирусная), особенно в возрастные периоды активации герпесвирусных инфекций, соответствующие проведению ревакцинирующих противодифтерийных и противокоревых прививок: ранний возраст, 6-7 и 14 лет.
Апробированная программа «Вакцинопротекция» — массовая неспецифическая иммунопрофилактика, может быть рекомендована в целях повышения эффективности активной иммунизации против дифтерии и кори для широкого применения в коллективах и на территориях риска низкого иммунного ответа среди детей старше шестилетнего возраста.
Предложенный нами метод сплошного скринингового наблюдения в рамках мониторинга событий поствакцинального периода в детской поликлинике позволит приблизить регистрируемый уровень поствакцинальных реакций и осложнений к фактическому и получить более объективные представления о качестве профилактической работы детской поликлиники.
1. Отсутствие серологической защиты против дифтерии и кори у привитых детей может быть обусловлено синдромом нарушения противоинфекционной защиты. Дети с хроническими рецидивирующими инфекциями, вызванными вирусами простого герпеса, цитомегалии и аденовирусами, могут быть отнесены в группу риска низкого
иммунного ответа на дифтерийный анатоксин и живую коревую вакцину и требуют адекватных диагностических и лечебно-реабилитационных мероприятий.
-
Группами риска широкой распространенности синдрома нарушения противоинфекционной защиты являются дети организованных закрытых коллективов. Маркерными показателями донозологиче-ской и ранней нозологической диагностики СНПЗ в рамках клинико-иммунологического скрининга, являются: интенсивность распространения патологии ЛОР-органов; уровень инфицированности вирусами простого герпеса и цитомегалии, распространенности их типичных клинических проявлений и активности инфекционного процесса; доля девиации от границ возрастных норм абсолютных значений показателей лейкоформулы, Т и Т-ранних лимфоцитов, показателей фагоцитоза.
-
Высокая интенсивность распространения трех составляющих синдрома нарушения противоинфекционной защиты: манифестных клинических проявлений оппортунистических инфекций, вызванных ВПГ (до 45,0 % в подростковом возрасте) и ЦМВ (до 24,6 % у детей до трех лет), иммунологических расстройств (вторичной иммунной недостаточности у 24,5 % и переактивации у 30,6 % детей) и недостаточности специфического поствакцинального иммунитета против дифтерии (25,9 %) и кори (39,8 %) диктует необходимость индивидуальной иммунотерапии и массовой неспецифической иммунопрофилактики в возрастные периоды активации герпесвирусных инфекций, соответствующие проведению ревакцинирующих противодифтерийных и противокоревых прививок. Разработанные схемы-алгоритмы обеспечивают полноценный специфический иммунитет, безопасность вакцинопрофилактики, снижение заболеваемости острыми респираторными инфекциями и уменьшение кратности рецидивов основного заболевания, повышают качество здоровья детей особенно в закрытых детских коллективах.
-
Несовершенство существующего в педиатрической практике мониторинга побочного действия вакцин проявляется в расхождении (до 30,0 %) между регистрируемым и фактическим уровнем событий поствакцинального периода, что обосновывает необходимость его оптимизации на основе сплошного скринингового наблюдения за детьми в поствакцинальном периоде в течение 1 месяца. Данная тактика позволит приблизить регистрируемый уровень событий поствакцинального периода к фактическому, получить более объективные представления о качестве профилактической работы детской поликлиники.
Разработанные схемы иммунотерапии больных детей и схема массовой неспецифической иммунопрофилактики, являющиеся одновременно медикаментозной поддержкой активной иммунизации, внедрены в широкую педиатрическую практику в г. Перми и Пермской области (гг. Березники, Лысьва, Апександровск, Чусовой, Красно-камск, пос. Юго-Камский, Усть-Качкаидр.), в отделении клинической иммунологии детской областной клинической больницы № 1 г. Екатеринбурга, в детских поликлиниках г. Ижевска. Предложенная тактика мониторинга событий поствакцинального периода с использованием метода сплошного скринингового наблюдения внедрена в работу детских поликлиник г. Перми и Пермской области.
Полученные результаты исследования используются в учебном процессе на кафедрах педиатрии, кафедре детских инфекций, детских болезней и педиатрии ФУВ, на кафедре эпидемиологии ГОУ ВПО «ПГМА МЗ РФ». В клиническую практику внедрены 2 изобретения. Рекомендации по наблюдению детей с инфекциями, вызванными вирусами цитомегалии (ЦМВИ), простого герпеса (ВПГ), хламидиями и токсоплазмой в детской поликлинике приняты для практической работы педиатров и детских инфекционистов г. Перми в 2001 году, могут применяться в детских поликлиниках и стационарах. Результаты исследований включены в монографию «Внутриутробные инфекции в практике педиатрии и акушера-гинеколога» (2003), в учебное пособие для врачей «Внутриутробные инфекции в практике педиатра» (2004), представлены в методических рекомендациях для педиатров «Вакцинопротекция» (2004).
Основные положения работы обсуждены на Международной научно-практической конференции «Здоровье и образование» (19-25 мая 2002, 2003), на Всероссийских научно практических конференциях «Фармакотерапия инфекционных болезней у детей» (Москва, 2001), «Здоровье и образование ребенка» (Пермь, 2002) и Всероссийском конгрессе «Стоматология XXI века, Вопросы эндодонтии» (Пермь, 2002), на региональных конференциях «Вакцинопрофилактика в XXI веке»
(Пермь, 2000), «Актуальные вопросы педиатрии и детской хирургии», посвященной' 80-летию педиатрической службы Прикамья (Пермь, 2000), «Проблемы курортологии и физиотерапии на рубеже веков», посвященной 65-летию курорта Усть-Качка (Усть-Качка, 2001), «Современные проблемы и новые технологии в педиатрии, акушерстве и гинекологии» (Пермь, 2001), «Образование и социальное здоровье населения Пермской области» (Пермь, 2003), «Иммунологические нарушения и проблемы сохранения здоровья детей в Пермском регионе» (Пермь, 2004); на I конгрессе педиатров-инфекционистов России «Актуальные вопросы инфекционной патологии у детей» (Москва, 2002), на межкафедральных заседаниях по педиатрии и детским инфекционным болезням ГОУ ВПО «ПГМА МЗ РФ» (2001, 2004), на конференциях Ассоциации детских врачей Пермской области (2001, 2002, 2003, 2004), на заседаниях Пермского общества врачей педиатров-иммунологов и городском «Штабе по вакцинопрофилактике» (2001,2002,2003).
По материалам диссертации опубликованы 34 работы, в том числе, монография «Внутриутробные инфекции в практике педиатрии и акушера-гинеколога» в соавторстве; 5 методических рекомендаций, 6 статей в центральных журналах, 2 изобретения.
ОБЪЕМ И СТРУКТУРА РАБОТЫ