Введение к работе
Актуальность проблемы. Одной из важнейших проблем современной нефрологии является исследование механизмов развития гло-мерулонефрита (ГН) и нефротического синдрома (НС) и выработка патогенетически обоснованных терапевтических подходов. Существовавший длительное время унифицированный взгляд на ГН как на заболевание иммунокомплексной или аутоиммунной природы, в настоящее время с появлением новых экспериментальных и клинических данных претерпевает изменения [R.Glassock et al.,1991]. Особое внимание уделяется наиболее распространенному у детей варианту НС с минимальными морфологическими изменениями (НСМИ), при котором отсутствие воспалительных изменений и иммунных депозитов в почках не позволяет в полной мере отнести его к разряду ГН. Согласно современной концепции [RJ.Schalhoub, 1974; H.W.Schnaper, 1986) он рассматривается как следствие дисфункции лимфоцитов, опосредованно приводящей к повреждению гломерулярного фильтра за счет изменения химических и зарядных свойств гломерулярной базалыюй мембраны (ГБМ). Отсутствует окончательная ясность в патогенезе и стероидрезистентных форм ГН, несмотря на признание иммуноком-плексного механизма развития большинства из них [С.Wilson, 1991]. Много внимания уделяется исследователями изучению патогенетической роли различных циркулирующих факторов цитокиновой природы и локально образующихся биологически активных субстанций.
С клинических позиций наиболее значимым в практическом плане является подразделение НС на стероидчувствительный и стероидре-зистентный. Как правило, этому делению соответствует определенная морфологическая основа патологического процесса с характерным для нее патогенетическим механизмом [R.Glassock et al.,1991; R.Habib,
1993]. Нам представляется обоснованным изучение ГН и НС именно с этих позиций.
Наряду с исследованием патогенеза отдельных вариантов ГН, представляется важным поиск эффективных терапевтических мероприятий, способных решить проблему стероидрезистентности и повлиять на прогрессирование заболевания [И.Е.Тареева, 1996].
Исходя из этого, была сформулирована цель нашего исследования: установить системные и локальные патогенетические факторы иефротического синдрома при первичном ГН у детей применительно к эффекту кортикостероидной терапии и разработать терапевтические методы преодоления стерондрезнстснтностн.
Для достижения цели были поставлены следующие задачи:
-
исследовать пролиферативную активность лимфоцитов у детей с ГН, проявляющимся НС,
-
определить влияние сывороточных факторов на блаеттранс-формацию лимфоцитов у детей с НС в зависимости от его клинико-морфологического варианта,
-
изучить роль почечных вазоактивных субстанций как медиаторов протеинурии при отдельных вариантах НС,
-
исследовать клиническую эффективность пульс-терапии мс-тилпреднизолоном при стероидрезистентных формах ГН,
-
установить эффективность ингибиторов ангиотензинконвер-тирующего фермента как антииротеинурического средства у стероидрезистентных больных с НС,
-
разработать терапевтическую тактику при стероидрезистентных вариантах ГН, проявляющегося НС.
Научная новизна: На основании исследования влияния сывороточных факторов на функцию лимфоцитов сформулирована новая концепция патогенеза НС. Впервые установлена связь повышения сы-
вороточного уровня растворимого рецептора к интерлейкину-2 (sIL-2R) и снижения концентрации фактора некроза опухоли-а (TNF-а) с развитием дисфункции лимфоцитов, лежащей в основе стероидчув-ствительного НС. Определены особенности гиперлигшдемии при НС у детей, сопровождающейся повышением атерогенного аполипопротеи-на В (аро В). Впервые в клинических условиях продемонстрирована связь последнего с наличием антибластогенных свойств сыворотки стероидчувствительных больных.
Впервые установлены отличия влияния на функцию лимфоцитов сывороток крови стероидчувствительных и стероидрезистентных больных НС, заключающиеся в подавлении пролиферации у первых и ее активации у вторых. На основе выявленных особенностей регулирующего влияния аутосыворотки на блаеттрансформацию лимфоцитов и факторов, обуславливающих это влияние, а также связи этих показателей с активностью заболевания сформирована оригинальная концепция патогенеза идиопатического стероидчувствительного НС, показаны его отличия от патогенеза пролиферативно-воспалительных стероидрезистентных вариантов.
Впервые продемонстрирована роль повышенной продукции ва-зоконстрикторного простаноида - тромбоксана А2 как интрареналь-ного медиатора протеинурии при стероидчувствительиом НС.
Впервые проведено комплексное изучение эффективности включения пульс-терапии метилпреднизолоном в схему лечения стероидрезистентных форм ГН, проявляющегося НС. Продемонстрирована ее эффективность в более чем 50% случаев. Установлена лучшая эффективность пульс-терапии при меньшей длительности заболевания, отсутствии нарушения ренальиых функций и артериальной гипертензии и при морфологических изменениях в виде минимальных, фокально-сегментарного гломерулосклероза и мезангиопролиферативного ГН.
Исследованы побочные эффекты пульс-терапии метилпреднизолоном, в том числе впервые - ее влияние на параметры агрегации тромбоцитов, обнаружено их транзиторное повышение. Выработаны показания и схема применения данного способа лечения ГН.
Установлен антипротеинурический эффект ингибиторов ангио-тензинконвертирующего фермента (ИАКФ) у детей со стероидрези-стентным НС, способствующий замедлению прогрессирования заболевания и уменьшению признаков его активности. Обосновано применение препаратов данной группы.
Практическая ценность работы состоит в открытии новых прогностических маркеров стероидчувствительности при НС у детей, к каковым относятся сочетание повышения сывороточного SIL-2R со снижением TNF-a и повышенная экскреция с мочой тромбоксана В2.
Разработана схема применения пульс-терапии метилпреднизолоном в комплексном лечении различных клинико-морфологических вариантов нефротического синдрома у детей.
Определены показания и схема применения ингибиторов ангио-тензинконвертирующего фермента (каптоприла, эналаприла) как альтернативного вида лечения стероидрезистентного НС в детском возрасте. ,
Внедрение результатов исследования. Для практического внедрения были рекомендованы и применены в Институте педиатрии РАМН и Институте морфологии человека РАМН методы определения бласт-трансформации лимфоцитов в присутствии аутосыворотки у детей с НС. В Институте педиатрии РАМН внедрены методы иммунофер-ментного анализа для исследования аполипопротеинов, sIL-2R и TNF-a в сыворотке крови, радиоиммунологический метод исследования антидиуретического гормона, активности ренина плазмы и экскреции
простаноидов с мочой, метод изучения параметров агрегации тромбоцитов с помощью двухканального лазерного агрегометра.
Схемы использования пульс-терапии метилпреднизолоном и ингибиторов ангиотензинконвертирующего фермента внедрены в Институте педиатрии РАМН, Институте педиатрии и дегской хирургии МЗМП РФ, московской детской больнице №9 им. Г.Н.Сперанского, Тульской областной детской больнице, Чукотской окружной больнице.
Основные положения диссертации обсуждены на Первом съезде нефрологов России (Казань, 1994), Первом съезде детских нефрологов России (Санкт-Петербург, 1996), III Ежегодном Санкт-Петербургском нефрологическом семинаре (1995), Конгрессах Международной Ассоциации педиатрической нефрологии: VIII (Торонто, 1989), IX (Иерусалим, 1992), Европейского общества педиатрической нефрологии (Гейдельберг, 1993), II и III Российских национальных конгрессах "Человек и лекарство" (1995-96 гг.), конференции "Проблемы нефро-тического синдрома и интерстициального нефрита у детей" (Винница, 1990), научно-практической конференции "Многопрофильная клиническая больница: организация, диагностика, лечение, реабилитация" (Москва, 1995), III и IV Международных конференциях "Традиционные и нетрадиционные методы оздоровления детей" (Дубна, 1994; Москва, 1996), Российской научно-практической конференции и рабочем совещании главных нефрологов и урологов России (Оренбург, 1995), II Педиатрическом конгрессе (Берлин, 1996), нефро-логической секции Московского городского общества детских врачей (1995), XIII Дунайском симпозиуме по нефрологии (Краков, 1996).
Разработанные методики применения пульс-терапии метилпреднизолоном и антипротеинурической терапии ингибиторами ангиотензинконвертирующего фермента в комплексном лечении нефротическо-
го синдрома рекомендуются к использованию в детских стационарах. Материалы диссертации целесообразно включить в учебный курс педиатрических факультетов ВУЗов и курсов повышения квалификации педиатров-нефрологов.
Объем и структура диссертации. Работа выполнена на ^^ііістраницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, 7 глав собственных исследований, заключения, выводов и практических рекомендаций. Диссертация иллюстрирована 15 таблицами и 8 рисунками. Библиографический указатель содержит 43 источника отечественной и 397 иностранной литературы.