Введение к работе
Актуальность проблемы связана с ухудшающейся эпидемиологической обстановкой по туберкулезу в Ресяублике Беларусь, с постоянно снижающейся результативностью традиционно применяемой химиотерапии, а также с отрицательным влиянием на распространенность и течение заболевания экологических факторов и, в частности, последствий катастрофы на Чернобыльской АЗС. После аварии именно на радиоактивно загрязненных территориях республики создались специфические условия экологического, социально-психологического, медицинского характера и впервые проявились неблагоприятные тенденции в отношении туберкулеза. К началу выполнения данной работы в литературе имелись лишь единичные, часто противоречивые, сведения о влиянии радиоэкологической ситуации на распространенность и течение туберкулезной инфекции. Практически не изучался вопрос о патогенезе прогрессирующего течения туберкулеза легких, не разрабатывались адекватные сложившейся ситуации новые диагностические и прогностические критерии заболевания, а также способы оптимизации его эти-отропной и патогенетической терапии. В настоящее время увеличение случаев осложненного, прогрессирующего течения туберкулеза наблюдается повсеместно. Поэтому выводы и обобщения, сделанные в отношении больных, проживающих на пострадавших от аварии территориях, которые можно рассматривать в качестве модельных для современных социально-экономических. и радиоэкологических условий, могут быть применимы ко всем впервые заболевшим с распространенными формами туберкулеза легких (РФТЛ).
Связь работы с крупными научными программами. Выполненное исследование проводилось в рамках разрабатываемых в НИИ пульмонологии и фтизиатрии научных тем: "Провести эпидемиологический и клинический мониторинг, разработать адекватные методы диагностики и лечения туберкулеза у различных контингентов населения пострадавших районов" - фрагмента Государственной программы РБ "Неотложные меры по преодолению последствий аварии на Чернобыльской АЭС" (государственный заказ N 320 утвержден СМ БССР 14.09.89, N государственной регистрации темы 01.90.0011236), а также "Разработать способы включения противотуберкулезных препаратов в липосомы и изучить их влияние на туберкулезный процесс" (N 01850007367) - фрагмента Всесоюзной программы "Фундаментальные науки - медицине".
Дедь настоящей работы - выяснить закономерности клинических и биохимических проявлений туберкулеза легких, особенности его тече-
ния, биологических свойств возбудителя в современных радиоэкологических условиях и разработать на этой основе эффективные методы диагностики, патогенетической и этиотропной терапии заболевания. Задачи исследования:
-
Изучить особенности клинического течения и проявлений заболевания, а также отдельные свойства возбудителя у больных с впервые выявленным туберкулезом легких, проливающих на загрязненных радионуклидами территориях.
-
Провести комплексные исследования состояния гормональной регуляции, перекисного окисления лилидов (ПОЛ), атерогенеза, анти-оксидантной обеспеченности, структурно-функциональных свойств биомембран у больных распространенными формами туберкулеза легких с учетом доз облучения и характера течения заболевания.
-
Проанализировать динамику метаболических показателей в анализируемых группах больных в процессе проведения антибактериальной терапии, в том числе в зависимости от исхода заболевания.
-
Выяснить патогенетическое значение, а также диагностическую и прогностическую ценность изменений биохимических и биофизических показателей.
-
На основании полученных данных разработать способы оптимизации патогенетической терапии, апробировать их в клинических условиях, оценить влияние на отдельные показатели гомеостаза и результаты лечения.
-
Определить потенциальную возможность использования для лечения больных туберкулезом (в том числе подвергшихся радиационному воздействию) дилосомальных противотуберкулезных препаратов (изони-азида и рифампицина).
Научная новизна подученных результатов:
впервые дана характеристика динамики заболеваемости, структуры клинических форм, клинического течения туберкулеза легких, биологических свойств возбудителя на территориях, наиболее пострадавших в результате аварии на ЧАЭС, что позволило впервые (в 1992 г.) констатировать отрицательный патоморфоз туберкулеза в современных радиоэкологических условиях, проявляющийся прежде всего утяжелением симптомов заболевания, прогрессирующим течением и резистентностью к подихимиотерапии;
выяснены метаболические аспекты патогенеза осложненного и неблагоприятного течения распространенных форм впервые выявленного туберкулеза легких, многие из которых, в частности, структурно-функциональное состояние мембран лимфоцитов (Лф) с использова-
- з -ниєм флуоресцентного анализа, впервые изучены у больных РФТЛ;
определены контингенти больных, нуждающихся в активной коррекции метаболических нарушений в процессе химиотерапии, и основные звенья целенаправленного патогенетического лечения;
впервые для устранения нарушений гомеостаза и повышения эффективности проводимого лечения предложено и апробировано комплексное последовательное курсовое применение энтеросорбента, ан-тиоксиданта и L-тироксина;
установлены метаболические критерии раннего прогнозирования характера течения специфического процесса в легких и его дифференциальной диагностики с саркоидозом, раком, и острыми пневмониями (А.С. СССР NN 1295907, 1575116, 1664026, 1755202);
разработаны способы диагностики атеросклероза у больных с заболеваниями органов дыхания (А.с. NN 1138131 и 1668951);
разработаны новые методические подходы для включения изони-азида и рифампицина в липосомы (ЛС) (А.с. 1476655 от 03.01.89);
доказано радиопротективное, антиатерогенное, иммуностимулирующее действие липосомального рифампицина (ЛСР); обоснована возможность использования ЛСР для лечения туберкулеза легких;
усовершенствован способ моделирования деструктивного туберкулеза легких (А.с. 1492377 от 07.07.89).
Практическая значимость работы. Предложен комплекс лабораторных тестов для осуществления дифференциальной диагностики, раннего прогнозирования исхода туберкулеза и выявления агерогенных нарушений у больных, а также для объективной оценки эффективности проводимой терапии. Разработаны и апробированы в клинических условиях схемы корригирующего патогенетического лечения с использованием комплексного последовательного курсового назначения энтеросорбента полифепана, сс-токоферола (а-ТФ) и l-тироксина. Создана патофизиологически обоснованная, оптимальная для осуществления лабораторных исследований и воспроизводимая модель деструктивного туберкулеза.
Экономическая эффективность полученных результатов заключается в улучшении качества диагностики и лечения, снижении числа случаев побочного действия химиопрепаратов и длительности пребывания больных в стационаре (в среднем на 19,4 койко-дня).
Результаты выполненных исследований внедрены на республиканском уровне в виде 2 инструкций по применению (1990) и 2 методических рекомендаций (1986, 1994):
- Способ диагностики атеросклероза у больных с воспалительными заболеваниями (неспецифическими пневмониями и туберкулезом) лег-
- A -ких. - Минск, 1986. - 18 с.
- Нетрадиционные методы коррекции нарушений гомеостаза у больных туберкулезом легких. - Минск, 1994. - 15 с.
Данные разработки широко используются в работе клиники НИИ пульмонологии и фтизиатрии, Гомельского и Могилевского областных противотуберкулезных диспансеров.
Основные положения диссертации, выносимые на защиту.
-
Специфический процесс в легких у больных, проживающих на загрязненных радионуклидами территориях в результате аварии на ЧАЭС, характеризуется большей распространенностью, прогрессирующим, осложненным течением, резистентностью к проводимому лечению и его нестойким эффектом, а возбудитель заболевания - более выраженной L-трансформационной способностью и вирулентностью.
-
У больных с распространенными формами туберкулеза легких недостаточность эндокринной функции щитовидной, поджелудочной и половых желез, несбалансированность гормонорегулирующих механизмов, прооксидантная направленность окислительного метаболизма, структурно-функциональные нарушения клеточных мембран способствуют неблагоприятному течению и прогнозу развития заболевания и требуют проведения целенаправленного корригирующего лечения.
-
Биохимические и биофизические тесты позволяют прогнозировать характер течения и исхода туберкулева легких и ускорить его дифференциальную диагностику с саркоидозом, раком, пневмониями.
-
Курсовое применение энтеросорбента (полифепана), антиокси-данта (витамина Е) в ранние сроки химиотерапии и L-тироксина после 2-3 месяцев комплексного лечения способствует нормализации биохимических, биофизических и иммунологических параметров и повышает эффективность проводимого лечения.
-
Липосомальный рифампицин обладает иммуностимулирующим, антиоксидантним, радиопротективным свойствами, способностью в большей степени, чем растворимый аналог, накапливаться и удерживаться в легочной ткани и макрофагальных элементах легких, что делает целесообразным его использование для лечения больных туберкулезом, особенно в условиях сопутствующего радиационного воздействия.
Личный вклад соискателя. Автор выполнил диссертацию самостоятельно. Совместные публикации обусловлены проведением биохимических, биофизических, бактериологических, биотехнологических, токсикологических исследований на базе ШИЛ МГМИ и БелГИУВа, институтов биоорганической химии, радиобиологии, фотобиологии АНБ, НИИ антибиотиков РАН. Анализ эпидемиологических, клинических и катамнести-
- 5 -ческих наблюдений, взятие материала для исследования у всех больных, назначение патогенетического лечения, экспериментальные исследования проведены автором лично.
Апробация работы. Основные материалы диссертационного исследования доложены и обсуждены на X, XI и XII съездах врачей-фтизиатров СССР и СНГ (Киев, 1986; СПб., 1992; Саратов, 1994). V съезде фтизиатров Беларуси (Минск, 1989), I Всесоюзном конгрессе по болезням органов дыхания (Киев, 1990), IV Всесоюзном съезде врачей по клинической лабораторной диагностике (Москва, 1991), IV научном съезде по клинической лабораторной диагностике Республики Беларусь (Гродно, 1992), Всесоюзной конференции "Современные направления создания и оценки качества готовых лекарственных препаратов антибиотиков и антимикробных веществ" (Москва, 1990), VIII объединенном республиканском съезде гигиенистов и эпидемиологов (Пинск, 1991), I иммунологическом съезде Беларуси (Минск, 1990), республиканских конференциях "Научно-практические аспекты сохранения здоровья людей, подвергшихся радиационному воздействию в результате аварии на Чернобыльской АХ" (Минск, 1991; Гомель, 1992), пленумах правления Республиканского научно-медицинского общества врачей-фтизиатров (Гродно, 1992, Минск, 1994), Международном симпозиуме "Актуальные проблемы пульмонологии" (Минск, 1995), Международной конференции "Десять лет после Ченобыдьской катастрофы (научные аспекты проблемы)" (Минск, 1996) и др. .
Материалы диссертации отражены в 47 публикациях, в т.ч. в 16 статьях (из них 11 - в рецензируемых журналах и 5 - в сборниках научных работ); получено 8 авторских свидетельств на изобретение.
Объем и структура диссертационной работы. Диссертация изложена на 339 страницах машинописи, в т.ч. содержит 105 страниц иллюстраций (рисунков - 48, таблиц - 71) и 37 страниц библиографического указателя; состоит из введения, обзора литературы, 7 глав собственных исследований, анализа и обсуждения результатов исследования , списка литературных источников (430 наименований).