Содержание к диссертации
Введение
Глава 1 Обзор литературы 10
1.1 Современные представления об эпидемиологии, этиологии, патогенезе, клинике, диагностике и лечении острых кишечных инфекций 10
1.2 Опыт применения сукцинат-содержащих препаратов в клинике инфекционных болезней .18
1.3 Обоснование использования сукцинат-содержащего препарата для лечения больных острыми кишечными инфекциями с коморбидной патологией 24
Глава 2 Материалы и методы .30
2.1 Дизайн исследования и общая характеристика обследованных пациентов 30
2.2 Оценка экономической эффективности 36
2.3 Статистический анализ .38
Глава 3 Эпидемиологические особенности острых кишечных инфекций на территории Саратовской области в современных условиях .39
Глава 4 Клинико-лабораторная характеристика больных острыми кишечными инфекциями в зависимости от наличия коморбидной патологии 51
4.1 Клиническая характеристика больных острыми кишечными инфекциями в зависимости от наличия коморбидной патологии 51
4.2 Лабораторные показатели токсикоза и тромбоцитарного звена гемостаза у больных острыми кишечными инфекциями в зависимости от наличия коморбидной патологии 54
Глава 5 Эффективность применения сукцинат-содержащего препарата у больных острыми кишечными инфекциями 59
5.1 Клиническая эффективность Реамберина в комплексной терапии больных острыми кишечными инфекциями без сопутствующей патологии 59
5.2 Клиническая эффективность Реамберина в комплексной терапии больных острыми кишечными инфекциями с сопутствующей ишемической болезнью сердца .66
5.3 Клиническая эффективность Реамберина в комплексной терапии больных острыми кишечными инфекциями с сопутствующим сахарным диабетом .74
5.4 Клиническая эффективность Реамберина в комплексной терапии больных острыми кишечными инфекциями в сочетании с психическими и поведенческими расстройствами, вызванными употреблением алкоголя 83
5.5 Влияние Реамберина на выраженность токсикоза и на тромбоцитарное звено гемостаза 92
Глава 6 Экономическая эффективность использования Реамберина в комплексной терапии острых кишечных инфекций 102
Заключение. .105
Выводы 113
Практические рекомендации .115
Перспективы дальнейшей разработки темы 116
Список сокращений и условных обозначений 117
Список литературы 120
Приложения 137
- Современные представления об эпидемиологии, этиологии, патогенезе, клинике, диагностике и лечении острых кишечных инфекций
- Клиническая характеристика больных острыми кишечными инфекциями в зависимости от наличия коморбидной патологии
- Клиническая эффективность Реамберина в комплексной терапии больных острыми кишечными инфекциями с сопутствующим сахарным диабетом
- Влияние Реамберина на выраженность токсикоза и на тромбоцитарное звено гемостаза
Введение к работе
Актуальность темы исследования
В Российской Федерации острые кишечные инфекции (ОКИ) занимают второе место по распространенности среди инфекционной патологии после острых респираторных вирусных инфекций. Заболеваемость ОКИ на 100 тысяч населения, по данным Государственного доклада «О состоянии санитарно-эпидемиологического благополучия населения в Российской Федерации в 2016 году», составила 568,27, из них сальмонеллезами – 26,03; бактериальной дизентерией – 6,6.
ОКИ наносят государству немалый материальный урон: так, экономический ущерб, нанесенный сальмонеллезами в РФ в 2016 году, составил 2 435 445,3 тыс. руб., бактериальной дизентерией – 611 610,3 тыс. руб., ОКИ установленной этиологии – 7 653 849,0 тыс. руб., ОКИ неустановленной этиологии – 15 684 697,7 тыс. руб. (О состоянии санитарно-эпидемиологического благополучия населения в Российской Федерации в 2016 году: Государственный доклад).
В связи со значительными затратами на лечение больных ОКИ, их высокой распространенностью, совершенствование терапии этой категории пациентов является актуальной проблемой. Важным с экономической точки зрения является и сокращение продолжительности стационарного лечения больных (Оковитый С. В., 2012; Шестакова И. В., 2013; Асылгареева Г. М., 2014).
Основу терапии ОКИ составляет применение средств, направленных на
дезинтоксикацию, регидратацию и восстановление электролитного баланса.
Используются полиионные растворы для внутривенного введения, пероральная регидратация, ферментная заместительная терапия, энтеросорбенты. Однако, на фоне применения традиционных средств продолжительность синдромов интоксикации, диспепсии, дегидратации остается значительной – до 5–7 дней, а у части пациентов длительность стационарного лечения превышает рекомендуемые стандартом оказания медицинской помощи 6 дней (Бизенкова М. Н., 2006; Лобзин Ю. В., 2009; Михайлова Е. В., 2011; Ющук Н. Д., 2012; Буркин А. В., 2015; О состоянии санитарно-эпидемиологического благополучия населения в Российской Федерации в 2016 году: Государственный доклад; Инфекционные болезни. Национальное руководство, 2018).
Особую трудность представляет терапия больных с коморбидной патологией в связи с усложнением патогенеза, выраженными метаболическими расстройствами, неизбежностью использования лекарственных препаратов различных групп.
Одним из звеньев патогенеза ОКИ является активация механизмов формирования тканевой гипоксии, инициирующей ряд патологических процессов, в том числе дезинтеграцию структур мембран митохондрий и угнетение митохондриального
окисления, что сказывается на процессах энергообразования (Каблахова Ю. О., 2005; Камбачокова З. А., 2006; Коннова Ю. А., 2007) и последовательном развитии ацидоза, усилении перекисного окисления липидов (ПОЛ). В условиях эндотоксикоза ускоряется окисление сукцината в цикле Кребса, возникает его дефицит, что приводит к необходимости внешнего поступления аниона янтарной кислоты (Маржохова М. Ю., 2004; Шаповалов К. А., 2004; Нагоева М. Х., 2010; Новиков В. Е., 2013).
В связи с этим использование сукцинат-содержащих препаратов, которые ранее
успешно применялись для лечения больных в качестве метаболических
антигипоксантов, дезинтоксикационных средств (Сергеев О. В., 2004; Сухоруков В. П., 2005; Сологуб Т. В., 2009; Сологуб Т. В., 2010), является перспективным направлением оптимизации патогенетической терапии ОКИ. Одним из таких препаратов является Реамберин, который содержит меглумина натрия сукцинат в качестве активного компонента, вспомогательные вещества – натрия хлорид, магния хлорид, калия хлорид, натрия гидроксид, – и отвечает всем требованиям по безопасности применения, является зарегистрированным лекарственным средством (регистрационный номер Р №001048/01 от 15.07.2009).
Степень разработанности темы исследования
Имеются разрозненные данные о частоте встречаемости и характере течения ОКИ с наличием коморбидной патологии (Рамазанова К. Х., 2005; Суладзе А. Г., 2009). Патогенетическая терапия в этом случае в настоящее время включает традиционные средства детоксикации и регидратации (Оковитый С. В., 2013; Асылгареева Г. М., 2014; Инфекционные болезни. Национальное руководство, 2018), а эффективность сукцинат-содержащих препаратов при токсикозах, обусловленных ОКИ, протекающих на фоне ишемической болезни сердца (ИБС), сахарного диабета (СД), психических и поведенческих расстройств, вызванных употреблением алкоголя (ППРА), не изучена.
Известно о наличии у препаратов, содержащих сукцинат, антигипоксантных потенций (Новиков В. Е., 2013), их способности восстанавливать энергодефицит, развивающийся при различных патологических процессах (Оковитый С. В., 2012), влиять на активность перекисного окисления липидов (Сологуб Т. В., 2008), уменьшать клинические проявления интоксикации (Романцов М. Г., 2011), влиять на реологическое состояние крови (Плоскирева А. А., 2013), однако, механизмы дезинтоксикационного действия и влияния на систему тромбоцитарного гемостаза требуют уточнения. Отсутствует фармакоэкономическая оценка эффективности использования сукцинат-содержащих препаратов в комплексной терапии ОКИ.
Цель исследования
Клинико-патогенетическое обоснование и оценка эффективности применения сукцинат-содержащего препарата в комплексной терапии острых кишечных инфекций.
Основные задачи
-
Провести анализ динамики заболеваемости острыми кишечными инфекциями взрослого населения Саратовской области с учетом сопутствующей соматической патологии за период с 2004 по 2016 гг.
-
Изучить клинико-патогенетические особенности и состояние тромбоцитарного звена гемостаза у больных острыми кишечными инфекциями без сопутствующей патологии и на фоне сахарного диабета, ишемической болезни сердца, психических и поведенческих расстройств, вызванных употреблением алкоголя.
3. Оценить клинико-лабораторную эффективность сукцинат-содержащего препарата
у больных острыми кишечными инфекциями без фоновой патологии и при сочетании с
сахарным диабетом, ишемической болезнью сердца, психическими и поведенческими
расстройствами, вызванными употреблением алкоголя.
4. Определить фармакоэкономическую эффективность использования сукцинат-
содержащего препарата в комплексной терапии острых кишечных инфекций.
Научная новизна
Впервые показана высокая распространенность сопутствующей патологии среди больных ОКИ в Саратовской области, составляющей до 39% от числа госпитализированных и определяющей более тяжелое течение болезни.
Впервые выявлены клинико-лабораторные особенности ОКИ в сочетании с
коморбидной патологией (сахарным диабетом, ишемической болезнью сердца,
психическими и поведенческими расстройствами, вызванными употреблением
алкоголя), характеризующиеся более длительным сохранением клинических
проявлений, в частности, синдрома интоксикации, подтверждающихся высоким уровнем лейкоцитарного индекса интоксикации (ЛИИ) и лактоферрина (ЛФ), нарушениями тромбоцитарного гемостаза.
Впервые показано сбалансированное снижение уровня сывороточного лактоферрина на фоне терапии сукцинат-содержащим препаратом, что открывает новые звенья механизма его детоксикационного действия.
Впервые установлено положительное влияние сукцинат-содержащего препарата на систему тромбоцитарного гемостаза при ОКИ, заключающееся в нормализации: максимального размера образующихся тромбоцитарных агрегатов, максимальной скорости образования наибольших тромбоцитарных агрегатов, максимальных степени и
скорости агрегации у пациентов без сопутствующей патологии; максимальной скорости образования наибольших тромбоцитарных агрегатов и максимальной скорости агрегации у больных с ишемической болезнью сердца; максимальной скорости образования наибольших тромбоцитарных агрегатов, максимальных степени и скорости агрегации у пациентов с психическими и поведенческими расстройствами, вызванными употреблением алкоголя; максимальной скорости агрегации у больных сахарным диабетом.
Теоретическая и практическая значимость работы
Раскрыты новые звенья патогенеза ОКИ, показана способность сукцинат-содержащего препарата приводить к нормализации повышенных показателей интоксикации (ЛИИ и уровня сывороточного лактоферрина) и измененных параметров тромбоцитарного гемостаза.
Определена необходимость мониторинга уровня лактоферрина и маркеров тромбоцитарного гемостаза, особенно у пациентов с сопутствующей патологией.
Рассчитана экономическая эффективность включения сукцинат-содержащего препарата в комплексную терапию ОКИ и доказано его экономическое преимущество перед традиционной схемой лечения - за счет сокращения продолжительности пребывания пациентов в стационаре, уменьшения потерь национального дохода в результате сокращения временной утраты трудоспособности (ВУТ), снижения потерь от временной нетрудоспособности.
Методология и методы исследования
Методологическую основу исследования составили: аналитический метод в оценке эпидемиологических и клинических особенностей ОКИ, расчете фармакоэкономической эффективности применения Реамберина; клиническое наблюдение. Для изучения влияния Реамберина на показатели интоксикации и состояние тромбоцитарного звена гемостаза использовали специальные методы - иммунологический (иммуноферментный анализ (ИФА) для определения концентрации в крови лактоферрина), оптическую агрегометрию (Габбасов З. А., 1989).
Положения, выносимые на защиту
1. Заболеваемость острыми кишечными инфекциями взрослого населения Саратовской области имеет тенденцию к росту. Отмечается значительная доля (39%) сопутствующей патологии в структуре госпитализированных случаев ОКИ. Наличие сопутствующей патологии влияет на клинические проявления острых кишечных инфекций, определяя их более тяжелое течение, выраженность интоксикации,
подтвержденную значительным повышением уровня ЛИИ и лактоферрина, нарушения
тромбоцитарного гемостаза, характеризующиеся повышением агрегационной
способности тромбоцитов.
-
Клиническая эффективность включения сукцинат-содержащего препарата в комплексную терапию больных острыми кишечными инфекциями, в том числе при сочетании их с сахарным диабетом, ишемической болезнью сердца, психическими и поведенческими расстройствами, вызванными употреблением алкоголя, заключается в сокращении продолжительности основных симптомов болезни.
-
Сукцинат-содержащий препарат обладает детоксикационными потенциями и способностью влиять на тромбоцитарное звено гемостаза, что при использовании его в составе патогенетической терапии ОКИ проявляется в сбалансированном снижении ЛИИ и концентрации лактоферрина в процессе терапии, а также нормализации измененных на фоне кишечной инфекции таких показателей тромбоцитарного гемостаза, как максимальный размер образующихся тромбоцитарных агрегатов, максимальная скорость образования наибольших тромбоцитарных агрегатов, максимальные степень и скорость агрегации.
-
Включение в комплексную терапию больных острыми кишечными инфекциями сукцинат-содержащего препарата экономически выгодно как в отношении единичного случая, так и в масштабе областного центра.
Степень достоверности и апробация результатов
Для решения поставленных задач проведен анализ 6089 архивных историй болезни и клинико-лабораторное обследование 197 пациентов с ОКИ. В работе использованы современные клинические и лабораторные методы. Заключения и выводы базируются на полученных результатах, достоверность которых обоснована значительным объемом выполненных исследований и выбором адекватных методов статистического анализа. Результаты и материалы исследования применяются в учебном процессе на кафедре инфекционных болезней ФГБОУ ВО Саратовский ГМУ им. В.И. Разумовского Минздрава России. Результаты диссертационной работы используются в практической работе инфекционных отделений ГУЗ «Саратовская городская клиническая больница № 2 им. В.И. Разумовского». Основные положения и результаты работы представлены и доложены на международных, федеральных и региональных научных форумах, в том числе:
- на международных конференциях: международная научно-практическая конференция студентов и молодых ученых «Актуальные проблемы современной медицины и фармации», Минск, 2014 г.
на конференциях федерального уровня: Юбилейная 70-ая открытая научно-практическая конференция молодых ученых и студентов с международным участием «Актуальные проблемы экспериментальной и клинической медицины», Волгоград, 2012 г.; IV, V, VI, VII, VIII, IX, X Ежегодные Всероссийские Конгрессы по инфекционным болезням, Москва, 2012 - 2018 гг.
на конференциях регионального уровня: Студенческая научная конференция ГОУ ВПО Саратовский ГМУ им. В. И. Разумовского, Саратов, 2011 г.; Научно-практическая конференция врачей-интернов и ординаторов «Современные аспекты практической медицины», Саратов, 2012 год; Областная научно-практическая конференция «Ивановские чтения. Острые кишечные инфекции, современные подходы к лечению», Саратов, 2012 г.
Работа выполнялась в рамках инициативной темы «Особенности эпидемиологии,
клинико-патогенетические аспекты, совершенствование методов лечения
инфекционных заболеваний», № РКЕГИСУ НИОКР 01201376983.
По материалам диссертации опубликовано информационное письмо для врачей-инфекционистов и врачей общей практики «Особенности ведения больных острыми кишечными инфекциями, протекающими на фоне хронической соматической патологии» (№ 09-33/5997/20/763, г. Саратов, 2018 год).
Соответствие диссертации паспорту научной специальности
Научные положения диссертации соответствуют формуле специальности 14.01.09 – инфекционные болезни. Результаты проведенного исследования соответствуют области исследования специальности, конкретно пунктам 2, 3 и 4 паспорта специальности инфекционные болезни.
Публикации по теме диссертации
По теме диссертации опубликовано 10 работ, в том числе 4 научные статьи в изданиях, рекомендуемых ВАК РФ.
Объем и структура работы
Диссертация изложена на 167 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, четырех глав собственных результатов работы, заключения, выводов, практических рекомендаций и рассмотрения перспектив дальнейшей разработки темы, списка сокращений и условных обозначений, списка литературы и приложений. Работа иллюстрирована 56 таблицами и 55 рисунками. Указатель литературы включает 147 наименований отечественных и 42 – иностранных источников.
Место выполнения работы и личный вклад соискателя
Работа выполнена в ФГБОУ ВО Саратовский ГМУ им. В.И. Разумовского Минздрава России. Личный вклад соискателя состоял в анализе библиографических материалов, планировании и проведении исследований, обработке, анализе и обобщении полученных результатов, их внедрении в практику и оформлении для публикаций.
Современные представления об эпидемиологии, этиологии, патогенезе, клинике, диагностике и лечении острых кишечных инфекций
Актуальность острых кишечных инфекций для здравоохранения Российской Федерации и мира в целом бесспорна [149; 157], а их распространенность в структуре инфекционной патологии уступает лишь респираторным вирусным инфекциям [6; 30; 72; 80; 81; 82; 83; 84; 96]. Высокая частота встречаемости обуславливает серьезную экономическую значимость ОКИ [1; 80; 81; 82; 83; 84; 119]. По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), за год на нашей планете регистрируется около миллиарда больных острыми кишечными инфекциями. За аналогичный период времени фиксируется не менее 4 миллионов летальных случаев, причем ОКИ являются причиной около 30% смертей у детей младше 5-летнего возраста (525 тысяч случаев в год). В развивающихся странах, где ежегодно ребенок переносит более трех эпизодов кишечных инфекций, уровень заболеваемости ОКИ заметно выше, чем в развитых, среди детей раннего возраста смертность достигает 2,5-3,2 млн. случаев в год [30; 94; 109; 151]. В настоящее время среди причин смерти при ОКИ главенствующую роль стали занимать септические состояния, вытеснив острую дегидратацию [30; 149].
Вооруженные конфликты и локальные войны повышают значение ОКИ, что, к сожалению, актуально для современных условий и связано с высокой миграцией, снижением уровня жизни населения, массовой безработицей, техногенными катастрофами, приводящими к ухудшению социальных и гигиенических условий. [94; 135; 144; 149; 159; 160; 180]. Развитие международного туризма, преобразования в пищевой промышленности (изменяются технологии приготовления, упаковывания, транспортировки продуктов питания), бесконтрольный прием антибиотиков и их продажа без рецепта врача влекут за собой изменения популяций микроорганизмов, их свойств, нарастание антибиотикорезистентности [68; 95]. Вызванное воздействием человека загрязнение окружающей среды, водных ресурсов в совокупности с усилением патогенности этиоагентов кишечных инфекций и снижением иммунологической резистентности человека приводят к росту вспышечной заболеваемости ОКИ. [6]. В мире, преимущественно в развивающихся странах, почти 800 миллионов человек лишены возможности использовать питьевую воду надлежащего качества, а для двух с половиной миллиардов людей недоступны базовые средства санитарии [30; 151]. В России, несмотря на положительные изменения в санитарных условиях жизни, ежегодно происходит рост заболеваемости ОКИ, отмечается 700-800 тысяч случаев кишечных инфекций, фиксируется до 500 вспышек [68; 84; 95; 109; 170; 180].
Последние годы характеризуются сокращением числа исследований на условно-патогенные бактериальные и вирусные этиоагенты кишечных инфекций. В результате, до 90% ОКИ не имеют этиологической расшифровки [94]. Более половины ОКИ имеют вирусную этиологию [137]. Обширный ареал распространения, вспышечный характер заболеваемости, преимущественное поражение детей первых лет жизни обуславливают высокое эпидемиологическое значение ротавирусной инфекции [96], представляющей около 40% ОКИ уточненной этиологии и 90% – вирусных кишечных инфекций. РВИ ежегодно является причиной смерти около 400 тысяч детей по всему земному шару и имеет тенденцию к росту заболеваемости, что связывают со скученностью населения в городах и множеством организованных коллективов в них, нерациональным питанием, ухудшающим состояние естественного биоценоза кишечника человека [68].
За год на нашей планете фиксируется около 100 миллионов больных шигеллезами, однако доля этой патологии в структуре кишечных инфекций снижается, в том числе и в нашей стране. Для дизентерии характерны циклические подъемы заболеваемости с периодичностью 8-12 лет, включающие малые циклы по 1-2 года. Для последних лет свойственны смягчение остроты пиков подъема показателя и снижение в возрастной структуре заболевших доли детей. Немалую роль в уменьшении количества установленных диагнозов «дизентерия» играет сложность дифференцирования шигелл в условиях терапии антибиотиками, когда многие подобные диагнозы выставляются клинически [59; 68; 160; 163].
Действующие на сегодняшний день санитарные правила по профилактике ОКИ (СП 3.1.1.3108-13) предполагают множество нозологических форм, клинически проявляющихся диарейным синдромом: холера; тифы и паратифы; другие сальмонеллезные инфекции; шигеллезы; бактериальные кишечные инфекции, вызванные Escherichia coli, Campylobacter, Yersinia enterocolitica, Clostridium difficile; неуточненные бактериальные кишечные инфекции; бактериальные пищевые отравления: стафилококковое пищевое отравление, ботулизм; пищевые отравления, вызванные Clostridium perfringens (Clostridium welchii), Vibrio parahaemolyticus, Bacillus cereus, другие уточненные бактериальные пищевые отравления и бактериальное пищевое отравление неуточненное; амебиаз; балантидиаз, жиардиаз (лямблиоз), криптоспоридиоз; изоспороз; другие уточненные протозойные кишечные болезни и протозойная кишечная болезнь неуточненная; ротавирусный энтерит; острая гастроэнтеропатия, вызванная возбудителем Норволк; аденовирусный энтерит и другие вирусные энтериты; вирусная кишечная инфекция неуточненная и другие уточненные кишечные инфекции [111].
Для этиологической структуры кишечных инфекций в последние годы характерно возрастание роли условно-патогенных микроорганизмов (УПМ), присутствующих в составе нормальной микрофлоры. Для данных агентов свойственен широкий спектр факторов патогенности и персистенции, множественная антибиотикорезистентность, доказывающие их непосредственную роль в возникновении ОКИ [71; 157; 159; 160].
На современном этапе развития представлений о патогенезе инфекционных заболеваний (и ОКИ в частности) приоритетным направлением научных изысканий является изучение патогенетических аспектов синдрома интоксикации, который клинически отражает комплекс общепатологических реакций организма на внедрение чужеродных структур и/или на поступление в его внутреннюю среду структурных компонентов микроорганизмов и биологически активных веществ. По выраженности синдрома интоксикации судят о степени тяжести болезни, он оказывает прямое влияние на исход и прогноз заболевания [8; 69; 75].
Ведущая роль в запуске синдрома интоксикации отводится большинством ученых бактериальным липополисахаридам – эндотоксинам грамотрицательных микроорганизмов [10; 75; 78; 117]. В результате внешней токсиновой агрессии образуются вторичные продукты метаболизма, вызывающие эндогенную интоксикацию, способную продлевать интоксикационный синдром и утяжелять течение болезни. При инфекционных заболеваниях эндогенная интоксикация выполняет важную роль в активизации защитных сил организма для локализации патологического процесса и дальнейшего его купирования. У большей части больных ОКИ отмечается вторая и третья степени эндогенной интоксикации [60].
Маркерами эндогенной интоксикации являются вещества низкой и средней молекулярной массы, а также входящие в их состав олигопептиды, являющиеся продуктами катаболизма эндогенных белков. В частности, низко- и среднемолекулярные белки образуются в результате перекисного окисления липидов (ПОЛ), могут также синтезироваться de-novo [60; 175]. При ОКИ повышение содержания веществ низкой и средней молекулярной массы и олигопептидов находится в прямой зависимости от стадии заболевания и особенностей клинического течения [60; 170].
Эндотоксины грамотрицательных бактерий запускают простагландиновый каскад и активируют процессы ПОЛ [52; 132; 175].
Ограниченное количество продуктов ПОЛ участвует в естественной регуляции важнейших процессов в организме: синтез компонентов клеточных мембран, деление клеток, синтез биологически активных соединений, окислительное фосфорилирование. При недостаточном содержании в организме антиоксидантов продукты ПОЛ оказывают уже патологический эффект. При легком течении ОКИ активность антиоксидантной системы повышается, при среднетяжелом и тяжелом за счет избытка продуктов ПОЛ ее резервы постепенно истощаются [8]. Различного генеза дефекты в антиоксидантной системе серьезно снижают общую резистентность организма, в том числе в отношении инфекционной патологии [60; 132].
Клиническая характеристика больных острыми кишечными инфекциями в зависимости от наличия коморбидной патологии
Клиническая картина ОКИ у 197 пациентов инфекционного отделения анализировалась с учетом данных, полученных при работе врачей-специалистов различных профилей: терапевта, кардиолога, эндокринолога, психиатра-нарколога. Диагноз «острая кишечная инфекция» устанавливался согласно критериям, представленным в главе 2.
Для изучения особенностей течения ОКИ в зависимости от наличия сопутствующих заболеваний были сформированы группы больных, сопоставимые по возрасту и полу, а также по тяжести и форме болезни (табл. 2.1).
1 группа – больные ОКИ без сопутствующей патологии (76 пациентов);
2 группа – больные с ОКИ и ИБС (42 человека);
3 группа – больные с ОКИ и СД (40 пациентов);
4 группа – больные ОКИ в сочетании с ППРА (39 человек).
При постановке диагноза ИБС использовали классификацию, рекомендованную группой экспертов ВОЗ в 1979-м году, дополненную ВКНЦ от 1984-го года [29]. У большинства больных с ИБС на догоспитальном этапе был установлен диагноз «Стенокардия напряжения» (I функционального класса (ф.к.) – 11,9%, II ф.к. – 7,1%, III ф.к. – 14,3%, IV ф.к. – 9,5%). У 2,4% пациентов верифицирован диагноз «вазоспастическая стенокардия», у 4,8% – «нестабильная стенокардия», у 14,3% – «нарушения сердечного ритма», у 16,7% – «постинфарктный кардиосклероз», у 19% – «сердечная недостаточность».
Диагноз «сахарный диабет» устанавливался согласно классификации ВОЗ 1999 г., приведенной в главе 2 [90]. Среди поступивших в инфекционное отделение больных ОКИ с ранее установленным диагнозом СД большинство составляли пациенты с СД 2 типа.
Психические и поведенческие расстройства, вызванные употреблением алкоголя, классифицировались согласно МКБ-10 [73]. В этиологической структуре во всех группах преобладали ОКИ неуточненной этиологии (табл. 4.1): среди больных без сопутствующей патологии – в 78,9% случаев, в группе с сочетанием ОКИ и ИБС – в 78,6% случаев, среди лиц с сопутствующим СД – в 62,5% случаев, среди больных с ППРА – в 66,7% случаев.
Сальмонеллезы стали причиной госпитализации у трети пациентов с сопутствующим СД и у четверти госпитализированных с ППРА. В прочих группах доля сальмонеллеза была меньшей: 18,4% (14 случаев) у лиц без сопутствующих заболеваний, у 19% больных с ИБС (8 случаев). У больных ОКИ и ППРА дизентерия встречалась чаще, чем у пациентов с СД, с ИБС и без сопутствующих заболеваний – в 1,5; 3,2 и 3,0 раз, соответственно. Достоверных статистически различий в этиологической структуре ОКИ в группах не выявлено.
Клинические проявления ОКИ у всех госпитализированных складывались из характерных синдромов – интоксикационного и синдрома поражения ЖКТ.
Результаты изучения частоты выявления основных симптомов у больных при поступлении представлены в таблице 4.2.
Клинические проявления ОКИ у лиц без сопутствующей патологии характеризовались наличием лихорадки, преимущественно до 38 С (39,5%) или от 38 С до 39 С (34,2%), слабостью 2 или 3 бала (73,7% или 19,7%, соответственно), тахикардией (55,3%), рвотой (59,2%), жидким стулом до 10 раз в сутки (43,4%) или от 10 до 20 раз в сутки (52,6%), абдоминальными болями (82,9%).
У больных с ИБС (2 гр.) интоксикация достоверно чаще (р 0,05), чем у пациентов 1-й гр., сопровождалась развитием тахикардии и бледности кожных покровов (2 гр. - 76,2% и 30,9%; 1 гр. - 55,3% и 11,8%, соответственно), при этом высота подъема температуры тела в группах достоверно не различалась (р 0,05). Среди симптомов поражения ЖКТ у больных с ИБС достоверно чаще (р 0,05), чем у пациентов без сопутствующих заболеваний, регистрировались выраженная (стул более 20 раз) диарея и метеоризм (1 гр. - 3,9% и 10,5%; 2 гр. - 19% и 32,6%, соответственно) и достоверно реже встречались рвота и абдоминальные боли (1 гр. -59,2% и 82,9%; 2 гр. - 33,3% и 59,5%, соответственно).
К особенности клинического течения кишечной инфекции на фоне СД (3 гр.) можно отнести достоверно меньшую (р 0,05) частоту встречаемости тахикардии и абдоминальных болей (1 гр. - 55,3% и 82,9%; 3 гр. - 27,5% и 57,5%, соответственно). При этом метеоризм, связанный, вероятно, с наличием хронического нарушения функций поджелудочной железы, в этой группе встречался статистически значимо чаще (р 0,05), так же как и ацетонемический синдром (Р=0,001), свидетельствующий о декомпенсации обменных процессов на фоне кишечной инфекции (1 гр. - 10,5% и 2,6%; 3 гр. - 27,5% и 17,5%, соответственно).
У больных с сопутствующими ППР А (4 гр.) такие проявления интоксикации, как повышение температуры тела до фебрильных значений, регистрировались достоверно реже, а тахикардия -чаще (в 4-й гр. - 12,8% и 76,9%, в 1-й гр. - 34,2% и 55,3%, соответственно, р 0,05). Выраженность и встречаемость абдоминальных болей у больных с ОКИ на фоне ППРА была значимо ниже (Р=0,008), чем у лиц без коморбидной патологии (51,3% и 82,9%, соответственно), при этом чаще (р 0,05) выявляли метеоризм и гепатомегалию (в 4-й гр. -33,3% и 53,8%, в 1-й гр. - 10,5% и 5,3%, соответственно). Наличие гепатомегалии в данном случае связано с развитием у данных пациентов алкогольного гепатита или цирроза печени.
Клиническая эффективность Реамберина в комплексной терапии больных острыми кишечными инфекциями с сопутствующим сахарным диабетом
Эффективность терапии пациентов с ОКИ и сопутствующим СД оценивалась по динамике клинических показателей. Сравнение на момент поступления групп больных с включением в состав комплексной терапии Реамберина (3А, см. гл. 2) и с использованием традиционного лечения (3Б) показало отсутствие между ними достоверных различий по частоте встречаемости симптомов ОКИ (приложение 16). Группы также были сопоставимы по возрастному, половому составу и типам сахарного диабета (табл. 5.21–5.22).
90% основной группы и 95% группы сравнения (табл. 5.22) получали таблетированные сахароснижающие препараты для коррекции обменных нарушений. Лица с СД 1 типа (10% группы 3А и 5% группы 3Б) получали инсулин, дозы которого корректировались эндокринологом при поступлении и во время нахождения в стационаре в зависимости от биохимических показателей, получаемых при ежедневном мониторинге гликемии. У четверых пациентов с СД 2 типа (2 больных группы 3А и 2 группы 3Б) и у лиц с СД 1 типа в первые сутки нахождения в стационаре был диагностирован ацетонемический синдром, проявлявшийся многократной рвотой с запахом ацетона от рвотных масс, субфебрильной лихорадкой, болями в животе. Лабораторно были установлены глюкозурия, гипергликемия, кетонурия до «четырех плюсов», что подтвердило предположение о декомпенсации СД и обусловило потребность в назначении инсулина больным, ранее его не получавшим. Дозы были определены приглашенным для консультации эндокринологом.
Второй день пребывания в стационаре у пациентов группы 3А был отмечен тем, что достоверно реже (ДИ не включает 0) стали отмечаться рвота, диарея, абдоминальные боли, тахикардия и бледность (приложение 16). В группе 3Б подобные отличия выявились лишь по лихорадке выше 39 С и нарушениям стула (ДИ не включает 0). При сравнении групп была отмечена более быстрая динамика выздоровления у пациентов, получавших в составе комплексного лечения Реамберин: достоверно – по наличию рвоты (здесь и далее: 2 с поправкой Йетса; Р2 – 3,91; Р2 0,05, соответственно), которая проявлялась чаще (в 7 раз) в группе сравнения. Быстрее у больных 3А группы купировались метеоризм и ацетонемический синдром, однако разница в связи с малым количеством наблюдений оказалась недостоверной.
На третий день лечения у больных, получавших Реамберин, статистически достоверно реже (ДИ не включает 0) стали отмечаться лихорадка 38-39 С, слабость, рвота, диарея, абдоминальные боли, бледность, тахикардия, метеоризм и ацетонемический синдром (приложение 17). В группе пациентов, получавших традиционную терапию, достоверная разница наблюдалась по лихорадке выше 39 С, слабости, рвоте, диарее, абдоминальным болям, тахикардии и бледности. При сравнении групп выяснилось, что более быстрая динамика выздоровления отмечалась у пациентов, получавших в составе комплексного лечения Реамберин: достоверно – по таким критериям, как слабость (5,1; P2 0,05) и диарея (4,9; P2 0,05) – в 2 раза и 2,33 раза, соответственно. С четвертого дня наблюдения достоверно реже, чем при поступлении, у пациентов, получавших Реамберин, определялись все основные симптомы ОКИ (приложение 18). Аналогичная динамика отмечена и у больных на традиционной терапии, однако при сравнении показателей в группах выяснилось, что более быстрое купирование симптомов ОКИ отмечалось в группе 3А. На пятый день лечения (приложение 19) достоверно реже фиксировались слабость (4,9; P2 0,05), не отмечавшаяся в основной группе и имевшаяся у 30% пациентов, получавших традиционную терапию, и диарея (3,91; P2 0,05), которые присутствовали в 7 раз чаще в группе сравнения. На шестой день наблюденния статистически достоверные различия сохранились лишь по диарее (4,9; P2 0,05), отмечавшейся у 30% группы сравнения и ликвидированной в основной (приложение 20). На седьмой день (приложение 21) у одного пациента группы сравнения (5%) сохранялись слабость и диарея, которые были купированы к восьмому дню наблюдения (приложение 22).
Анализ средней продолжительности симптомов (табл. 5.23) выявил достоверные различия по таким критериям, как слабость, абдоминальные боли и диарея (Р 0,05), которые регистрировались на 14,52; 17,82 и 21,27 часов, соответственно, продолжительнее у пациентов, получавших традиционное лечение. Включение в состав комплексной терапии больных ОКИ, протекающей на фоне СД, Реамберина позволило значимо ускорить купирование основных проявлений ОКИ (рис. 5.18-5.25): уменьшить количество больных с рвотой, диареей, абдоминальными болями, тахикардией и бледностью ко второму дню нахождения в стационаре; сократить по сравнению с группой пациентов, получавших традиционное лечение, в 1,28 раза продолжительность рвоты, в 1,3 раза – лихорадки, в 1,29 раза – слабости, в 1,45 раза – диареи, в 1,49 раза - абдоминальных болей, тахикардии – в 1,45 раза, бледности кожи – в 1,2 раза, метеоризма – в 1,28 раза, ацетонемического синдрома – в 1,59 раза (рис.5.27, табл. 5.23); добиться статистически достоверных различий между группами по частоте выявления рвоты со второго (рис.5.20), слабости и нарушений стула с третьего дня госпитализации (рис.5.19, 5.22); ускорить клиническое выздоровление пациентов (рис. 5.26). Существенным результатом использования Реамберина явилось сокращение продолжительности инфузионной терапии в среднем на сутки: глюкозо-солевые растворы вводились 4,6±0,2 дня, глюкозо-солевые растворы в комбинации с Реамберином – 3,53±0,13 дня (Р 0,0001).
Побочных эффектов и нежелательных реакций при использовании Реамберина отмечено не было.
Влияние Реамберина на выраженность токсикоза и на тромбоцитарное звено гемостаза
Для определения влияния Реамберина на показатели токсикоза и агрегационную способность тромбоцитов обследованы:
1А - группа больных ОКИ без сопутствующих заболеваний, получавших в составе комплексной инфузионной терапии Реамберин 1,5% раствор (25 человек, из них 21 пациент с ОКИ средней степени тяжести и 4 человека с тяжелой ОКИ);
1Б - группа больных ОКИ без сопутствующих заболеваний, получавших традиционную терапию (20 пациентов, из них 17 – со средней степени тяжести ОКИ и 3 – с тяжелой);
2А - группа пациентов с ОКИ и сопутствующей ИБС, получавших в составе комплексной инфузионной терапии Реамберин 1,5% раствор (22 человека, из них 18 пациентов с ОКИ средней степени тяжести и 4 человека с тяжелой ОКИ);
2Б - группа больных ОКИ с ИБС, получавших традиционную терапию (20 пациентов, из них 17 – со средней степени тяжести ОКИ и 3 – с тяжелой);
3А - группа пациентов с ОКИ и СД, получавших комплексное лечение с использованием Реамберина (20 пациентов, из них 17 – со средней степени тяжести ОКИ и 3 – с тяжелой);
3Б- группа пациентов с ОКИ и СД, получавших традиционную терапию (20 пациентов, из них 17 – с ОКИ средней тяжести ОКИ и 3 – с тяжелой);
4А - группа лиц с ППРА и ОКИ, получавших Реамберин в составе комплексной инфузионной терапии (18 человек, из них 2 пациента с ОКИ средней степени тяжести и 16 человек с тяжелой ОКИ);
4Б - группа лиц с ППРА и ОКИ, получавших традиционную инфузионную терапию (21 человек, из них 3 пациента с ОКИ средней степени тяжести и 18 человек с тяжелой ОКИ);
Группы не различались между собой по возрасту (приложение 30.1) и половому составу (приложение 30.2). Частота встречаемости клинических проявлений ОКИ в группах также была сопоставимой (приложение 31).
Для выявления степени отклонений изучаемых показателей в группах сравнивали их значения с аналогичными показателями 20 здоровых лиц. Группа сравнения была сопоставимой с 1, 2, 3 и 4 группами по половому и возрастному составу.
Степень интоксикации при ОКИ оценивали по лейкоцитарному индексу интоксикации (ЛИИ), рассчитываемому по формуле Кальф-Калифа и по динамике биохимического показателя – уровня эндогенного лактоферрина (см. главу 2). При поступлении все группы пациентов с ОКИ, получавшие традиционную терапию или глюкозо-солевые растворы в сочетании с Реамберином, были сопоставимы по уровню ЛИИ (Pi 0,05, табл. 5.34) и имели достоверные различия со здоровыми донорами (Р 0,01). Проведенная терапия, независимо от используемых препаратов, привела к снижению ЛИИ в группах (Р3 0,01), достоверно (Р2 0,05; Р2 0,01) более выраженное при включении в инфузионные растворы сукцинат-содержащего препарата. Однако, конечные показатели не имели значимых различий со значением ЛИИ у здоровых людей только у пациентов с ОКИ без сопутствующей патологии, получавших в составе комплексной патогенетической терапии Реамберин (P 0,05). Наличие фоновых ИБС, СД и ППРА не позволило добиться нормализации показателя ЛИИ независимо от проводимой терапии.
Развитие ОКИ сопровождалось повышением уровня сывороточного лактоферрина у пациентов всех обследованных групп (Р 0,05; Р 0,01), при этом до лечения группы больных ОКИ, получавших различную терапию, были сопоставимы (Р1 0,05; табл. 5.35).
На фоне патогенетической терапии уровень лактоферрина значимо снизился, достигнув нормальных значений только после использования Реамберина у пациентов с ОКИ без сопутствующих заболеваний, при наличии ишемической болезни сердца и психических и поведенческих расстройств, вызванных употреблением алкоголя. У больных сахарным диабетом независимо от используемых инфузионных растворов и у пациентов, получавших традиционную терапию содержание в крови лактоферрина падает ниже нормального уровня.
Подобная динамика уровня лактоферрина, обладающего андиоксидантным и бактериоцидным потенциалами, и отражающего выраженность воспалительного процесса, закономерна [27; 162; 168]. Наличие тенденции к более низким показателям на фоне традиционной терапии может свидетельствовать об истощении лактоферринсинтезирующей функции нейтрофилов и более сбалансированном выходе больных в реконвалесценцию ОКИ на фоне использования Реамберина, обладающего многосторонним действием и, прежде всего, способностью оказывать антигипоксическое действие за счет влияния на энергопродуцирующую активность клеток [139; 164; 171].
Есть данные о способности янтарной кислоты снижать концентрацию медиаторов воспаления, таких, как гистамин [2]. Сбалансированное снижение концентрации лактоферрина на фоне лечения Реамберином также возможно связать с противовоспалительными потенциями сукцинат-содержащего препарата.
На момент поступления общее количество тромбоцитов у пациентов было в пределах нормы (210109 ±43,2109), без существенных различий в группах. При этом развитие ОКИ у большинства больных сопровождалось активацией агрегационной способности тромбоцитов (табл. 5.36-5.39), что иллюстрирует разница показателей во всех группах при поступлении в сравнении с таковыми у здоровых доноров.
В результате проведенной терапии на фоне сохраняющегося количества тромбоцитов (215109 ±46,5109) достоверно изменились только некоторые показатели тромбоцитарного гемостаза. Так, отмечено снижение максимального размера образующихся тромбоцитарных агрегатов у больных с ОКИ и ИБС (гр. 2А и 2Б, табл. 5.36), максимальной степени агрегации у пациентов с ОКИ без сопутствующих заболеваний (гр. 1А и 1Б, табл. 5.38), при этом нормализация показателей агрегации тромбоцитов произошла только у пациентов с ОКИ без сопутствующей патологии по максимальному размеру образующихся тромбоцитарных агрегатов (гр. 1А, табл. 5.36), максимальной скорости образования наибольших тромбоцитарных агрегатов (гр. 1А и 1Б, табл. 5.37), максимальной степени агрегации (гр. 1А, табл. 5.38) и максимальной скорости агрегации (гр. 1А и 1Б, табл. 5.39).
У больных с ОКИ, протекающей на фоне ИБС, нормализовались максимальная скорость образования наибольших тромбоцитарных агрегатов (гр. 2А и 2Б, табл. 5.37), максимальная степень агрегации (гр. 2А и 2Б, табл. 5.38), максимальная скорость агрегации (гр.2А, табл.5.39).