Введение к работе
Актуальность проблемы
В последнее время в России наблюдается смена тенденций эпидемического процесса при туберкулезе, выраженная в появлении среди населения значительного резервуара инфекции у лиц, с остаточными посттуберкулезными изменениями, обусловленными изменчивостью микобактерий туберкулеза , снижением резистентности в следствии заболеваний иммунодепрессивного характера, особенно в условиях наблюдающегося в последние годы экономического спада в стране (Хоменко А.Г., 1996).
Отмечается значительный рост заболеваемости всеми формами туберкулеза, так в 1990г. она составила 34,0 на 100000 населения, а в 1993г. увеличилась до 42,9 на 100000 и тенденция к росту заболеваемости сохраняется. В тоже время зарегистрирован и значительный рост летальности от туберкулеза, если в 1987г. Уровень летальности составлял 6,2%, то в 1993г. вырос в 2 раза и составил 13%.
Эффективность лечения больных представляется в виде показателей закрытия полостей распада и прекращения бактериовыделення через год после начала лечения противотуберкулезными препаратами. За период с 1987 года по 1993 год этот показатель снизился с 90,1% до 83,9%, что говорит о снижении эффективности лечения туберкулезной инфекции.
В условиях широкой распространенности туберкулеза его лечение является радикальной мерой воздействия направленной на прерывание развития эпидемического процесса в популяции людей. Отсюда
особый интерес представляет разработка и внедрение в практику новых средств для лечения туберкулеза.
Прямой предпосылкой для разработки новых средств для лечения туберкулеза является рост лекарственной устойчивости к противотуберкулезным препаратами и изониозидоустойчивых форм микобактерий даже у впервые выявленных больных (Голышевская В.И., 1989, Клименко М.Т., 1987, Приймак А.А., 1985, Рудой Н.М., 1996, Хоменко А.Г., 1996, Berliner Daniel 1987, Davidson Р.Т., 1987, Moisesu V., 1988).
А развитие устойчивости к микобактериям туберкулеза фактор лимитирующий эффективность лечения (Rossi Т., 1986).
Широко применяемый противотуберкулезный препарат изониазид — лечение без которого не считается полноценным обладает рядом отрицательных свойств. Вызывает поражения печени (Малюк В.И., 1987, Ко-лосовская В.П., 1982, Казаков КС, 1982, Пухлик Б.М., 1990, Dippenaar J., 1987, Dickinson J.M., 1987, Mtchell J.R., 1976), что также влияет на эффективность лечения. В тоже время изониазид оказывает влияние на реактивность организма, снижая показатели клеточного иммунитета, что требует введения в схему лечения туберкулеза ряда иммуностимулирующих (Авербах М.М., 1976, Александрова А.Е., 1988, Белякова О.И., 1988, Пузик В.И., 1970, Хоменко А.Г., 1995, Чернушенко Е.Ф. 1978, Barbolini G., 1985, Bardana E.J., 1985).
Поскольку перечисленные позиции, снижают эффективность лечения туберкулеза, нами проведено экспериментально-клиническое сравнение нового препарата флуренизида с изониазидом, имеющим известную туберкулостатическую активность, что может служить обоснованием использования флуренизида в качестве нового препарата для лечения
туберкулеза. Флуренизид (Ы-(9-флуоренилвден)-№изоникотиногидрозид) выпускается Львовским заводом химических реактивов и аналитических фильтров «Реактив» и полностью соответствует ТУв-09-2159-84 и проекту временной фармакопейной статьи.
Цель работы
Обосновать возможность использования флуренизида как противотуберкулезного препарата на основании экспериментально-клинических исследований.
Задачи исследования
-
Установить бактериостатическую активность флуренизида в отношении микобактерий туберкулеза человеческого типа и его специфическую активность в условиях моделирования хронического и острого туберкулезного процесса в сравнении с действием изониазида.
-
Экспериментально изучить острую и хроническую токсичность и некоторые параметры фармакокинетики флуренизида.
-
Экспериментально обосновать оптимальную терапевтическую дозу флуренизида в условиях моделирования острого и хронического туберкулезного процесса у животных.
-
Определить иммуномодулирующее действие флуренизида в сравнении с изониазидом.
-
Определить тенденцию влияния флуренизида на течение туберкулезного процесса у взрослых больных.
Научная новизна
Впервые установлено, что флуренизид обладает бактериоста-тической активностью в отношении микобактерий туберкулеза
штамма H37RV, а так же ряда штаммов микобактерий устойчивых к этионамиду, канамицину, стрептомицину, изониазиду, рифампи-цину выделенных от больных. В условиях моделирования острого и хронического туберкулезного процесса флуренизид оказывает выраженное специфическое действие. Экспериментально установлено, ЛДбо флуренизида в 20 раз превышает ЛДбо изониазида, что дает возможность применения флуренизида в большом дозовом диапазоне. Флуренизид не обладает гепатотоксичностью и не вызывает необратимых изменений в организме животных.
Флуренизид оказывает иммуностимулирующее влияние на Т-систему иммунитета животных, что подтверждено данными морфологических и морфометрических исследований.
Введение флуренизида в комплексную терапию больных с впервые выявленным туберкулезом (инфильтративный и диссими-нированный) благоприятно сказалось на течении туберкулезного процесса — полное прекращение бактериовыделения, положительная рентгенотомографическая динамика.
Практическая значимость
Работа является фрагментом комплекса научно-исследовательских работ выполняемых в Ростовском государственном медицинском университете в рамках проблемы "Разработка методов и средств по профилактике и лечению хронических специфических и неспецифических заболеваний легких среди городского и сельского населения".
Полученные результаты изучения нового лекарственного средства, позволили представить их в фармакологический комитет при МЗ РФ как новый противотуберкулезный препарат "флуренизид".
Выполненные исследования показали преимущества флуренизида перед широкоприменяемым препаратом для лечения туберкулеза изониазидом, флуренизид обладает более выраженной бакте-риостатической и специфической активностью, чем изониазид, параметры острой токсичности и фармакокинетики флуренизида предпочтительнее, чем параметры изониазида, флуренизид обладает меньшей, чем изониазид токсичностью. Установлены оптимальные дозы для лечения экспериментального туберкулезного процесса у животных флуренизидом, доказано иммуностимулирующее действие на Т-систему иммунитета. Включение флуренизида в комплексную терапию туберкулеза у взрослых больных благоприятно сказалось на течении туберкулезного процесса.
Вопросы выносимые на защиту
-
Флуренизид обладает выраженными бактериостатнческими свойствами в отношении чувствительных и устойчивых мико-бактерий туберкулеза человеческого типа и высокой специфической активностью в условиях моделирования острого и хронического туберкулезного процесса.
-
Флуренизид обладает такими показателями острой токсичности и фармакокинетическими параметрами, которые свидетельствуют о более выгодном и удобном его применении в сравнении с изониазидом.
-
Флуренизид не оказывает токсического эффекта на организм животных при хронической затравке, что дает возможность его длительно применять.
-
Определены оптимальные терапевтические дозы флуренизида для лечения хронического туберкулезного процесса у разных
видов животных (для мышей доза — 20мг/кг, для морских свинок — 50мг/кг).
5. Флуренизид обладает иммуностимулирующим действием на некото-
рые параметры Т-системы иммунитета животных.
6. Флуренизид при введении его в комплексную терапию тубер
кулеза у взрослых больных оказывает благоприятное влияние
на течение туберкулезного процесса.
Апробация работы
Материалы диссертации доложены на симпозиуме "Экологически обусловленные заболевания" (1993г.), на конференции молодых ученых и специалистов РОДНМИ (1993г.), на I всемирном конгрессе украинских фармацевтических товариществ (1994г), на I научной сессии факультета усовершенствования врачей РГМУ (1995г.), на I научной сессии РГМУ (1996г.).
Публикации
По теме диссертации опубликовано 12 работ. Объем и структура диссертации
Диссертация изложена на 157 страницах машинописного текста и состоит из ведения, обзора литературы (1 глава), используемых материалов и методов (1 глава), собственных исследований (4 главы), заключения, выводов, списка литературы (229 источников, в том числе 116 отечественных и 113 иностранных авторов). Работа иллюстрирована 38 диаграммами, 72 таблицами, 15 рисунками.
Морфологические исследования по данной работе выполнялись на кафедре патологической анатомии Ростовского государственного медицинского университета (руководитель — Д.М.Н., про-
фессор Дерижанова И.С.), биохимические исследования проводились на базе биохимической лаборатории кафедры гигиены питания и клинической диетологии Ростовского государственного медицинского Университета (руководитель — д.м.н., профессор Новодержкина Ю.Г.), фармакологические исследования проводились на базе кафедры фармакологии Ростовского государственного медицинского университета (руководитель — д.м.н., профессор Макляков Ю.С.), клиническое исследование проведено на базе Областного противотуберкулезного диспансера (глав врач Рыжков СИ.).