Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы
1.1. Неходжкинские лимфомы у детей - эпидемиология, клинико-морфологические характеристики, проблемы лечения, его осложнения и результаты .., 9
1.2. Побочные реакции и осложнения противоопухолевой лекарственной терапии 22
1.3. Клинико-экономический анализ - инструмент повышения качества оказания медицинской помощи 27
1.2.2. Методы клинико-экономического анализа 35
Глава 2. Материалы и методы
2.1 Объект исследования, методы диагностики, терапии, оценки ее токсичности и оценки результатов 46
2.2 Методы клинической эпидемиологии 54
2.3 Методы клинико-экономического анализа 55'
Глава 3. Результаты исследований и обсуждение
3.1. Неходжкинские лимфомы в детской популяции Челябинской области за период 1992-2003 гг . 58
3.2. Клиническая характеристика неходжкинских лимфом у детей Челябинской области 61
3.3. Результаты терапии у детей сНХЛ/В-ОЛЛ 64
3.4. Анализ токсичности полихимиотерапии у пациентов, получивших терапию по протоколу NHL BFM90m для не-В-НХЛ и В-НХЛ/В-ОЛЛ. 79
3.5. Клинико-экономический анализ «стоимость болезни» лечения пациентов по протоколу NHL BFM90m для В-НХЛ/В-ОЛЛ 79
3.6. Клинико-экономический анализ медицинской, экономической и социальной эффективности медицинской технологии лечения В-НХЛ/В-ОЛЛ по протоколу NHLBFM 90т 81
Заключение 86
Выводы 94
Практические рекомендации 95
Список литературы 96
Приложения 129
Список сокращений 141
- Неходжкинские лимфомы у детей - эпидемиология, клинико-морфологические характеристики, проблемы лечения, его осложнения и результаты
- Побочные реакции и осложнения противоопухолевой лекарственной терапии
- Объект исследования, методы диагностики, терапии, оценки ее токсичности и оценки результатов
- Неходжкинские лимфомы в детской популяции Челябинской области за период 1992-2003 гг
Введение к работе
Актуальность исследования
Решение вопросов социально-значимой патологии детей и взрослых остается важнейшей проблемой сохранения и укрепления здоровья населения Российской Федерации [98]. К разряду социалыюзначимых заболеваний в детской практике относятся: ВИЧ, туберкулез, злокачественные новообразования (ЗН), наследственные коагулопатии и другие болезни крови (БК). Смертность от этих заболеваний у детей старше года повсеместно в России занимает второе место, уступая лишь травмам и несчастным случаям [127]. Структура смертности характеризуется постепенным эволюционным сдвигом в сторону выхода на первые ранговые места классов болезней органов кровообращения и новообразований [164, 213].
Изучение динамики заболеваемости ЗН детей во всех странах мира показывает ее неуклонное увеличение [29]. В нашей стране за период с 1980 по 2000 гг. число детей с впервые в жизни установленными онкологическими заболеваниями увеличилось на 44% и превысило-3800 человек в год [42]. Наиболее высокая заболеваемость ЗН на 100 тыс. детского населения зарегистрирована в Дальневосточном (13,2), Уральском (11), Центральном (11,1) федеральных округах [38]. Заболеваемость ЗН населения Челябинской области (ЧО) имеет выраженную тенденцию роста: за 50 лет она увеличилась в 8 раз. По этому показателю ЧО на седьмом месте в России и на первом в Уральском регионе [161].
Чрезвычайно важным направлением развития онкологической помощи населению становится использование методов доказательной медицины для обоснования внедрения современного программного лечения онкогематологических заболеваний у детей [12,22].
Одним из путей развития отечественного здравоохранения, работающего в условиях жесткого финансового дефицита, является максимальное использование передовых технологий. Лечение больных с различными видами онкогематологической патологии относится к разряду высокотехнологичных и дорогостоящих методов современной медицины. Часто эффективность новых методик оказывается неопределенной в силу не достаточной изученности вопроса. При этом сегодня все ощутимее недостаток информации о реальной стоимости той или иной технологии и достигаемых экономических результатов ее применения. Необходимым условием повышения качества лечебно-диагностического процесса является оказание медицинской помощи больным с конкретными заболеваниями и создание системы показателей, характеризующих эффективность реализации медицинской технологии [156]. Учитывая общий рост заболеваемости, необходим постоянный анализ уровня оказания медицинской помощи детям, страдающим ЗН и болезнями системы крови [6,95].
При внедрении в практику новых лекарств и технологий их эффективность может быть подтверждена с помощью таких методов клинико-экономического анализа (КЭА), как «стоимость болезни», «минимизации затрат», «цена-эффективность» [169, 170, 178, 254]. Так, оценивая стоимость обследования и лечения детей с различными видами опухолевой патологии за период с 1999 по 2002 гг., было установлено, что рост затрат по отдельным параметрам колеблется от 160% до 300% в год [157].
Анализ выживаемости детей со ЗН свидетельствует о бесспорном экономическом и социальном преимуществах проведения всего комплекса диагностических и лечебных мероприятий, например, при лечении детей с острым лимфобластным лейкозом (ОЛЛ) и неходжкинскими лимфомами (НХЛ)[156].
Перед современным здравоохранением стоит задача - обеспечить детям оптимальный объем медицинской помощи по лечению онкогематологаческих заболеваний [127]. Для решения этой задачи в здравоохранении предпринимаются интенсивные попытки разработать единый алгоритм оценки клинической, экономической и социальной эффективности медицинских технологий.
Цель и задачи исследования. Целью исследования является повышение качества оказания
медицинской помощи пациентам с неходжкинскими лимфомами..
Задачи исследования:
1. Изучить эпидемиологические и клинико-морфологические
характеристики неходжкинеких лимфом у детей в Челябинской области за
1992-2003 гг..
Изучить результаты программного лечения неходжкинских лимфом за указанный период.
Провести анализ токсичности химиотерапии по модифицированному протоколу NHL BFM 90 (NHL BFM 90т).
Провести клинико-экономический анализ «стоимость болезни» при лечении детей в онкогематологическом центре ЧОДКБ по протоколу NHL BFM 90т для зрелоклеточных В-лимфом и острого лимфобластного В-лейкоза.
Провести клинико-экономический анализ медицинской технологии программного лечения детей в ОГЦ ЧОДКБ за период с 01.01.92 по 31.12.03 гг. по протоколу NHL BFM 90т для зрелоклеточных В-лимфом и острого лимфобластного В-лейкоза, оценить медицинскую, социальную и экономическую эффективность.
Научная новизна.
Научная новизна исследования состоит в том, что впервые сделан анализ заболеваемости и распространенности НХЛ в детской популяции на территории Челябинской области за 1992-2003 гг.
Проведена интегральная оценка экономических затрат на лечение
пациентов с неходжкинскими лимфомами по протоколу химиотерапии
NHL BFM 90т для зрелоклеточных В-лимфом и острого
лимфобластного В-лейкоза.
Полученные результаты применения клинико-эпидемиологического и клинико-экономического анализа для оценки вклада различных компонент в формирование стоимости программного лечения детей с неходжкинскими лимфомами создают предпосылки для более широкого применения доказательной медицины в детской онкогематологии , и педиатрии.
Практическая значимость работы.
Внедрен эффективный протокол программного лечения детей с неходжкинскими лимфомами в практику работы регионального детского. онкогематологического центра.
В результате апробации методик клинико-экономического анализа «стоимость болезни», «эффективность затрат» разработан алгоритм оценки дорогостоящей программной терапии с точки зрения ее клинической и экономической обоснованности.
Использованные автором методы клинико-экономического анализа подтвердили высокую значимость современных приемов управления для совершенствования специализированной медицинской помощи детскому населению России.
Положения, выносимые на защиту:
Неходжкинские лимфомы у детей - эпидемиология, клинико-морфологические характеристики, проблемы лечения, его осложнения и результаты
Лимфомы представляют собой злокачественные новообразования, возникающие в результате клоналыюй пролиферации одной единственной лимфоидной клетки любой стадии днфференцировки [16]. Это гетерогенная группа заболеваний, различающихся по морфологии, характеру распространения и биологическим свойствам опухолевых клеток, зачастую трудно различимых и тяжело классифицируемых [89, 134, 153, 224]. Лимфомы составляют от 10 до 15% злокачественных новообразований детского возраста и занимают 3-е место по частоте в Европе и Северной Америке [265]. Примерно 60% детских лимфом -неходжкинские (НХЛ) и около 40% - лимфома Ходжкина [12, 16, 38, 49, 219]. Уровень заболеваемости НХЛ в мире на протяжении двух последних десятилетий для детей до 15 лет не изменился, а для подростков (15-19 лет) - значительно вырос [30, 238]. Увеличилась также частота НХЛ у детей с врожденным или приобретенным иммунодефицитом [33]. НХЛ часто ассоциированы с врожденным иммунодефицитом, особенно у детей и подростков. По данным регистров врожденного иммунодефицита, почти половина всех опухолей, которые возникают у детей и подростков с этой врожденной патологией, представляют собой НХЛ [147]. Риск НХЛ повышен у больных, которым проводилась иммуносупрессивная терапия по поводу пересадки органов и костного мозга. НХЛ возникают в течение первых 1-2 лет после трансплантации. Риск лимфом также повышен у больных с аутоиммунными заболеваниями, которые получают иммуносупрессивную терапию. Лимфомы развиваются почти у 1/3 больных СПИДом, которые получают противовирусную терапию. У половины этих больных в опухолевых клетках определяется геном ВЭБ [33,147,208,242,252]. ,
Злокачественные лимфомы - не самая частая патология в детском возрасте (0,8 - 1 случай заболевания на 100 тыс. детского населения в год, по данным национальных регистров разных стран), однако из-за неудовлетворительного прогноза они вносят существенный вклад в структуру детской смертности [1, 135].
Пациенты с НХЛ отличаются от пациентов с ОЛ не только первичной локализацией злокачественного лимфоидного клона, но и своими половозрастными характеристиками: средний возраст старше на 2,4 года превышает возраст пациентов с ОЛ [126, 149, 156, 168]. Возраст проявления болезни обычно 5-9 лет. Крайне редко НХЛ встречается у детей до 3-х лет, а среди заболевших преобладают мальчики (3,2 :1) [33].
В отличие от ОЛ заболеваемость неходжкинскими лимфомами (НХЛ) в развитых странах увеличилась более чем на 50% за последние 20 лет и по темпам роста превышает лимфрму Ходжкнна (БХ) [147]. В США» эта тенденция опережает все ЗН, прирост первичных пациентов с НХЛ достигает 73% в год по данным за 1973-1991 гг. [147,168]. , ., В России ежегодно регистрируется более 10 000 новых случаев заболевания НХЛ, что составляет 2,6% от всех ЗН. Все чаще заболевание встречается у лиц молодого возраста [28, 41, 94, 148]. В структуре гемобластозов у маленьких жителей г. Сочи на долю НХЛ приходится 20,9%. На Дальнем Востоке заболеваемость НХЛ одна из самых высоких в России 1,67 на 100 тыс. [74, 84]. Заболеваемость детей ОЛ и НХЛ после аварии в Чернобыле изучается достаточно активно, как в Белоруссии, так и в России. По данным национального радиационно-эпидемиологического регистра за период с 1986-1992 гг. заболеваемость гемобластозами на территории Калужской, Брянской областей составляет 5,6 и 5,9 на 100 тыс. детского населения соответственно, что выше средних показателей по стране. В Брянской области отмечено превышение заболеваемости НХЛ над показателями до аварийного периода [8,39, 52,125, 156,214,216].
В результате использования в терапии НХЛ протоколов, предложенных онкогематологами Германии (группа BFM), отечественные детские специалисты осознали, что есть разные виды агрессивных лимфом и лечение их должно быть принципиально различным [82, 246, 248].
В результате были получены определенные успехи в лечении детских НХЛ, и вместо единичных пациентов с I-II стадией, излечивавшихся в эру допрограммной терапии, показатели достижения ремиссии и общей выживаемости стали значительными [82].
Соответственно прогрессу знаний о биологии НХЛ изменяется их классификация. В одной из первых классификаций лимфом (Gall. и Mai lory, 1942 г.) были выделены крупноклеточная фолликулярная лимфома, лимфосаркома и ретикупярно-клеточная саркома. В 50-е годы Раппопорт и соавт. в дополнение к размеру и типу клеток ввели понятие характера их роста, эта классификация использовалась до начала 70-х годов, когда НХЛ были охарактеризованы как опухоли из клеток иммунной системы и разделены на Т- и В-клеточные в классификации Lukes и Collins (1974 г.) и предложенной позже Леннертом и соавт. Кильской классификации (1978 г.) [16,135]. Стремясь унифицировать терминологию с целью улучшения понимания между клиницистами и патологами в определении диагноза НХЛ, в 1982 г. в США была разработана система Working Fornulation (WF) Рабочая формулировка, основанная на морфологической характеристике опухоли [16, 264]. Она успешно используется в США и Канаде, тогда как в Европе доминирует Килъская классификация [16].
Побочные реакции и осложнения противоопухолевой лекарственной терапии
Особенности химиотерапии опухолей по сравнению со многими другими областями применения лекарств заключаются в очень близкой сопряженности лечебного и токсического эффекта [11, 35, 85].
По срокам возникновения осложнения можно подразделить на непосредственные, ближайшие, отсроченные и отдаленные. Непосредственные побочные действия, к которым обычно относятся рвота, тошнота, лекарственная лихорадка и др., наблюдаются в первые часы после введения цитостатика [11, 35].
Ближайшие побочные эффекты проявляются в процессе химиотерапии, чаще во II половине курса или к концу его. Такие сроки реализации осложнений наиболее типичны для миелодепрессии," диспепсического синдрома, неврологических и аутоиммунных нарушений, токсических поражений мочевыделительнои системы, поджелудочной железы, кожи и ее придатков и тд. При лечении цитостатиками, обладающими специфическими свойствами, наблюдаются те же, но,, отсроченные до 1-6 недель после окончания курса осложнения. Независимо от вида примененного противоопухолевого препарата отсроченными, как правило, оказываются нарушения функций печени (токсические гепатиты) и сердечной мышцы (миокардиодистрофия, миокардит) [35, 85].
Отдаленными по принятым градациям целесообразно считать осложнения, развивающиеся позднее 6-8 недель от момента завершения химиотерапии [11, 35].
Различают 5 степеней интенсивности побочного действия противоопухолевых препаратов [11, 35, 85]. Степень 0 - нет изменений состояния больного и лабораторных данных. Степень 1 - минимальные изменения, не влияющие на общую активность больного; лабораторные показатели изменены незначительно и не требуют коррекции. Степень 2 - умеренные изменения, нарушающие нормальную активность и жизнедеятельность больного, и вызывающие заметные изменения лабораторных данных, требующие коррекции. Стспннь 3 - резкие нарушения, требующие активного симптоматического лечения, отсрочки или прекращения химиотерапии. Степень 4 - опасна для жизни; требует немедленной отмены химиотерапии.
Определение степени токсичности производится в соответствии с рекомендациями ВОЗ, в которых детально отражены основные виды побочного действия противоопухолевых препаратов.
Токсическое действие на гемопоэз является наиболее частым побочным эффектом химиотерапии. Поражая в основном пролиферирующие клетки костного мозга и значительно реже покоящиеся клетки, цитостатики способны вызвать угнетение любого ростка кроветворения. Однако наиболее часто отмечается снижение показателей,, гранулоцитарного и тромбоцитарного ростков; красный росток меньше подвергается токсическому действию [11, 35, 62, 85, 206].
Сравнительная редкость или «запаздывание» анемии, обусловленной прямым влиянием цитостатиков на эритропоэз, может объясняться длительным сроком жизни эритроцита. Поэтому анемия закономернее выявляется при длительных курсах химиотерапии [35, 85,99, 100].
Опасен развитием грозных инфекционных осложнений агранулоцитоз (снижение уровня гранулоцитов ниже 750 клеток). В этот период источником инфекции становится эндогенная и экзогенная микробная флора, резко возрастает роль внутриболышчной инфекции [11, 35,55,91,176]. Возбудителями инфекционных осложнений могут быть множественноустойчивые микроорганизмы, нередко присутствующие в ассоциациях [62, 183, 263]. Иммунодепрессия способствует учащению грибковой инфекции, которая и без цитостатической терапии встречается примерно у 5 - 10% больных. Миелодепрессия и глюкокортикоидная терапия предрасполагают к развитию генерализованного кандидоза и аспергиллеза [35,62,91].
Твердо установленным фактом является резкое повышение заболеваемости вирусными инфекциями у онкологических больных, подвергающихся цитостатической терапии: герпетические инфекции, ветряная оспа, краснуха, цитомегаловирусная инфекция [11,35, 85].
Причиной поражения слизистых оболочек полости рта, пищевода, желудка, тонкой и толстой кишки - от мукозита до ульцеративных изменений, без сомнения, является прямое цитотоксическое действие химиотерапевтических препаратов на быстро пролиферирующий эпителий названных органов. Этот побочный эффект имеет место, как правило, при »-достижении определенного, хотя и весьма индивидуального для разных больных, порога суммарной дозы цитостатика [35, 85].
Язвенные поражения кишечника - являются самым тяжелым осложнением из группы диспепсических расстройств, чреваты кровотечениями и даже перфорациями [35]. Латентное течение начального периода язвенного гастроэнтероколита и проктита заставляет ориентироваться на состояние слизистой оболочки полости рта, доступной визуальному наблюдению, и на диарею - для оценки степени угрозы осложнений [91, 99].
Объект исследования, методы диагностики, терапии, оценки ее токсичности и оценки результатов
Объектом настоящего исследования стали пациенты ОПДЧОДКБ в возрасте от 0 до 15 лет с первично установленным диагнозом НХЛ и В-ОЛЛ. Ретроспективно собраны и проанализированы данные за 12 лет, с 1.01.1992 по 31.12.2003 гг..
В процессе исследования были использованы следующие документы: - медицинская карта стационарного больного (ф. 003/у) - 274 шт.; - медицинская карта амбулаторного больного (ф. 025/у) - 51 шт.; - журнал учета больных (ф. 001/у) - 12 шт.; - статистическая карта выбывшего из стационара (ф. 066/у) - 274 шт.; - годовые отчеты заведующего ОГЦ -12 шт.; - журнал диспансерного учета онкологических больных - 2 шт.;: - контрольная карта диспансерного наблюдения онкологического больного (ф. 030-6/у) - 51 шт.; - протокол патологоанатомического отделения (ф. 013/у) - 7 шт. При обработке этих документов были разработаны индивидуальные карты пациентов с НХЛ/В-ОЛЛ (прилож. 1).
В исследование включены все больные с НХЛ и В-ОЛЛ, поступившие за этот период в ОПД, проживающие в г. Челябинске и Челябинской области - 55 человек. За указанный период в стационар поступило 42 мальчика и 13 девочек, соотношение М:Ж равно 3,2: 1, возрастной интервал от 2 лет до 14 лет Змее (медиана возраста 9 лет).
Обследование больного включало: - подробный клинический осмотр; - общий анализ крови; - биохимический анализ крови с исследованием ЛДГ, электролитов, креатинина; - хирургическая биопсия для получения субстрата опухоли; - рентгенография органов грудной клетки; - ультразвуковое исследование органов брюшной полости; - пункция костного мозга из 2-3 точек; - исследование ликвора; по показаниям - компьютерная томография, сцинтиграфия костного скелета с технецием (99Тс), магнитно-резонансная томография.
Основополагающими элементами обследования больного с предполагаемым диагнозом НХЛ были: исследование костного мозга и ликвора, изучение субстрата опухоли, полученного преимущественно при открытой биопсии новообразования, за исключением тех случаев, когда удавалось получить достаточно диагностического материала для цитологического и иммунологического исследования, например, при поражении костного мозга, наличии плеврита или асцита. Объем исследования для постановки диагноза в каждом отдельном случае был вариабельным (табл. 2).
Морфологическую оценку цитологических препаратов осуществляли в клинической лаборатории ОДКБ и цитологической лаборатории Челябинского Областного Диагностического Центра (руководитель - к.м.н. Бурнин СМ.), гистологических препаратов - в Челябинском Областном патологоанатомическом бюро (начальник - член-корр. РАМН, д.м.н., профессор Коваленко В.Л.) Иммуногистохимическое исследование проводили на парафиновых блоках с использованием моноклональных антител: в отделении специальных методов исследований Областного патологоанатомического бюро Челябинска, лаборатории иммуногистохимии ДОГЦ имени профессора Ламперта Областной детской клинической больницы №1 г. Екатеринбурга (заведующий - д.м.н., профессор Сазонов СВ.), лаборатории ОНЦ РАМН г. Москвы. Пересмотр гистологических препаратов осуществляли в перечисленных лабораториях,, двум пациентам гистологические препараты были пересмотрены в Германии, в Детском раковом регистре профессором Д. Хармсом.
Иммунофенотип опухолевых клеток, полученных из ликвора и , плеврального выпота определён методом проточной цитометрии в лаборотории Челябинской ОДКБ и в лаборатории проточной цитометрии ОГЦ имени профессора Ламперта ОДКБ №1 г. Екатеринбурга.
Морфологический вариант определяли по классификации ВОЗ, цитология опухолевых клеток по FAB определена у 36% пациентов, иммунофенотип лимфомы определён у 42 % больных (табл. 3).
Неходжкинские лимфомы в детской популяции Челябинской области за период 1992-2003 гг
За период с 1.01.1992 г. по 31.12.2003 г. с впервые установленным диагнозом неходжкинской лимфомы и В-ОЛЛ в ОГЦ ЧОДКБ пролечено 55 пациентов - все жители Челябинска и Челябинской области. Последний больной, включённый в исследование, закончил интенсивную терапию 31.12.2003г. Среди анализируемых больных было 42 мальчика и 13 девочек, соотношение М : Ж составило 3,2 : 1) (рис. 5).
Демографические особенности исследуемой группы характеризуются преобладанием мальчиков в разных возрастных группах. Доля мальчиков с лимфомой Беркитта/В-ОЛЛ 22(52%), с лимфобластной НХЛ 15(36%) но среди девочек у большинства была лимфобластная лимфома 8(61%). Из 4 пациентов с крупноклеточной анапластической лимфомой - одна девочка. Более 75% детей были старше 5 лет.
Заболеваемость и распространенность неходжкинских лимфом в детской популяции Челябинской области ретроспективно изучены за 1992-2003 г (рис. 5 и 6). За двенадцатилетний период показатель заболеваемости отклонялся от 0,46 до 1,07 на 100 тыс. детского населения (рис. 6).
Общий тренд заболеваемости неходжкинскими лимфомами в популяции детей Челябинской области умеренно положительный, что демонстрирует незначительный рост заболеваемости, средний показатель которой составил 0,69 на 100 тыс. детского населения. Ежегодно в отделение поступало от 3 до 7 первичных больных, в среднем 4,4. .
В результате внедрения и проведения программной полихимиотерапии по протоколу NHL BFM 90т увеличилась продолжительность жизни и выживаемость пациентов, соответственно изменился показатель распространенности.
Распространенность неходжкинских лимфом в детской популяции Челябинской области за 12 лет с 0,47 на 100 тыс. детского населения в первый год лечения по протоколу NHL BFM 90т выросла до 6,76 - в последний год исследования за счет значительного увеличения числа реконвалесцентов (рис. 7).
Резко положительная линия тренда практически повторяет график распространенности Ежегодно в отделение поступало от 3 до 7 первичных больных, в среднем 4,4 (табл. 8). К демографическим особенностям исследуемой группы относится преобладание мальчиков среди заболевших (М : Ж = 3,2 : 1). Более 75% детей были старше 5 лет (медиана возраста - 9 лет).
Варианты НХЛ, определенные на основании морфологического анализа препаратов опухоли и, частично, иммунологического, по количеству случаев распределились следующим образом: лимфома Беркитта и беркиттоподобные, В-ОЛЛ - 25 (45,5%), лимфобластная лимфома - 23 (41,5%), крупноклеточная анапластическая лимфома - 4 (7,2%), недифференцируемые лимфомы - 3 (5,5%) (рис. 8). - 2 больных, кишечника - 6, желудка - 2, мезентериальных лимфоузлов -6, с неуточнённой локализацией в брюшной полости - 1.
В лимфоузлах Вальдейерова кольца опухоль локализовалось у 7 пациентов, у 1 - имелось поражение костей.
Лимфобластная лимфома чаще определялась в носоглотке - 7 случаев, по 6 случаев в средостении и в периферических лимфоузлах, в 2 случаях - в коже, по одному - в забрюшинном пространстве и спинномозговом канале. Крупноклеточная анапластическая лимфома в 2 случаях первично локализовались в средостении и по 1 - в брюшной полости и костях. Недифференцируемые варианты локализовались по 1 случаю в костях, забрюшинном пространстве, яичке. Подавляющее большинство пациентов (34 больных - 62%) имели III и IV стадии заболевания (табл. 10).
Следует отметить, что все больные с крупноклеточными лимфомами поступили в стационар с IV стадией заболевания: у двух детей было мультифокальное поражение скелета, а у двух других - поражение костного мозга, сочетавшееся у одного ребенка с поражением ЦНС, у другого - с поражением кожи и легких. Видимо, сложность диагностики и быстрая прогрессия опухоли способствуют поступлению данной категории пациентов в запущенном состоянии.
