Введение к работе
Актуальность. Одной из наиболее актуальных проблем педиатрии и неврологии является изучение иммунологических и метаболических аспектов функции тимуса на различных этапах онтогенетического развития организма и значения патологии тимуса в патогенезе заболеваний нервной системы. С тимусом — центральным органом иммунитета — связаны формирование лим-фоидных органов, контроль за развитием нейроэндокринных центров гипоталамуса, регуляция уровня иммунного ответа на всех этапах онтогенеза (Лопухин Ю. М. и соавт., 1986; Петров Р. В. и соавт., 1986; Серов В. В., Зайратьянц О. В., 1986; Вельти-щев Ю. Е., 1988). Разработанные препараты тимуса оказались эффективными в педиатрии и неврологии (Семенова К. А. и соавт., 1989; Акимов Г. А. и соавт., 1990; Нисевич Н. И. и соавт., 1992). В то же время в доступной литературе имеются лишь немногочисленные сведения о влиянии тимуса на различные стороны метаболизма в организме (Кожемякин Л. А. и соавт., 1981; Матковская Т. В., 1988; Goya R. G. et al., 1990). В этой связи актуальным представляется исследование роли тимуса в становлении и функционировании ферментных систем, особенно ключевых энзимов глюконеогенеза, одного из важнейших метаболических путей организма, и значения тимических пептидов в поддержании целостности и функциональной активности мембранного аппарата клетки.
Известно, что одним из процессов, приводящих к изменению функционального состояния мембран, является свободнорадикаль-ное перекисное окисление липидов (ПОЛ). Активация ПОЛ играет важную роль в патогенезе поражений нервной и мышечной тканей (Бадалян Л. О. и соавт., 1983; Ананенко А. А. и соавт., 1984; Банкова В. В. и соавт., 1989; Бершова Т. В. и соавт., 1993; Сюкрева С. Г. и соавт., 1993). Имеются экспериментальные данные о взаимодействии тимусных пептидов с активными формами кислорода (Кульберг А. Я., Оганян Р. Р., 1993). Тимусные гормоны обнаружены в высоких концентрациях в нервной ткани; в эксперименте они вызывают повышение уровня АКТГ, (3-эндор-
фина и (3-липотропина в клетках гипофиза (McGillis J. P., 1988; Redei E., 1992). По данным Е. Morel (1991), тимопоэтин непосредственно связывается с Н-ацетилхолиновыми рецепторами постсинаптической мембраны, что приводит к нарушению нервно-мышечной передачи. Именно поражение Н-ацетилхолиновых рецепторов нервно-мышечного синапса антителами, вырабатываемыми В-лимфоцитами тимуса, лежит в основе миастении (Гехт Б. М. и соавт., 1986; Шагал Д. И. и соавт., 1986; Шкроб Л. О. и соавт., 1986; Лобзин В. С. и соавт., 1987). Показано, что удаление тимуса, особенно в сочетании с иммунодеп-рессивной терапией, дает у таких больных хороший лечебный эффект. Однако вопрос о метаболических сдвигах в организме после удаления тимуса остается нерешенным. Дальнейшее углубленное изучение эффектов тимуса на метаболические процессы в организме, взаимосвязь их с иммунологическими сдвигами представляется вполне перспективным и обоснованным. Полифункциональность тимуса, координирующего деятельность иммунной и эндокринной систем, диктует необходимость комплексного его изучения, которое в настоящее время проведено далеко неполно.
Актуальность работы обусловлена необходимостью систематического и комплексного изучения метаболических сдвигов в организме с гиперпродукцией и дефицитом тимусных гормонов с целью раннего выявления и своевременной коррекции иммунологических и обменных нарушений у больных нервно-мышечными заболеваниями.
Цель работы. Установление общих закономерностей метаболических сдвигов в организме с гиперпродукцией и дефицитом тимусных гормонов, комплексная сравнительная оценка изменений метаболизма, а также функциональных показателей, специфичных для отдельных тканей, на различных этапах онтогенетического развития организма. Уточнение вопросов патогенеза отдельных форм миодистрофии и миастении, особенно у детей, с целью улучшения ранней диагностики и своевременного проведения патогенетически обоснованного лечения этих категорий больных.
Задачи исследования:
-
оценить направленность и выраженность изменений углеводного, липидного и электролитного, обмена при дефиците тимусных гормонов, возникающем на различных этапах онтогенетического развития;
-
выявить наиболее информативные биохимические параметры, пригодные для комплексной оценки метаболических сдвигов в организме больных миастенией, получавших консервативную терапию и перенесших тимэктомию;
-
оценить роль вирусной и бактериальной инфекции в процессе дестабилизации клеточных мембран и провести коррекцию ее тимическими пептидами;
-
обосновать возможность применения биохимических показателей как дополнительных критериев оценки тяжести заболевания и эффективности проводимой терапии у больных миастенией и прогрессирующими мышечными дистрофиями.
Научная новизна. Большинство полученных результатов носи г приоритетный характер. Впервые проведена комплексная оценка метаболических сдвигов в организме с нарушением функции тимуса на различных этапах онтогенеза. Получены новые данные о влиянии возрастного фактора и изучена временная последовательность возникновения метаболических сдвигов при тимопрнвных состояниях. Проведена оценка роли вирусной и бактериальной инфекций, в генезе процессов дестабилизации клеточных мембран. Исследованы механизмы действия тимических пептидов на метаболический статус организма. Полученные результаты позволили сформулировать концепцию о взаимосвязи между уровнем онтогенетического развития, на котором возникает дефицит тнмусных гормонов, и характером последующих изменений метаболических процессов в организме. Таким образом, новое научное направление, развиваемое в диссертационной работе, определяет роль тимуса в формировании и функционировании ферментных систем организма и расширяет представления о патогенезе иервио-мышечных заболеваний.
Практическая значимость. 1. Определены дополнительные критерии оценки тяжести заболевания и эффективности проводимой терапии у больных миастенией и прогрессирующими мышечными дистрофиями. 2. Разработан способ выявления ранних (доклинических) признаков слабости дыхательных мышц у больных миастенией, включающий исследование показателей кис-лородтранспортной функции крови. Получено авторское свидетельство № 1648347 на изобретение «Способ диагностики сократительной слабости дыхательных мышц у больных миастенией». 3. Разработан способ оценки нарушения гомеостаза при тимо-привном состоянии у больных миастенией. Получено авторское свидетельство № 1827623 иа изобретение «Способ прогнозирования осложнений тимэктомии у больных миастенией»; оформлено четыре рационализаторских предложения.
Апробация. Основные результаты работы и обобщения были представлены и обсуждены на VIII Совещании по эволюционной физиологии Всесоюзного общества физиологов (Ленинград, 1982), Всесоюзной конференции «Химия и биохимия углеводов» (Пущино, 1982), Всесоюзном симпозиуме «Регуляция иммунного гомеостаза» (Ленинград, 1986), 3-ем Всесоюзном симпозиуме с международным участием «Иммунология репродукции» (Ки-
ев, 1987), Всесоюзной конференции «Состояние здоровья и лечебно-профилактической помощи женщине-матери и ребенку» (Москва, 1987), Всесоюзной конференции «Актуальные вопросы теоретической и прикладной иммунологии» (Саратов, 1988), Всесоюзной конференции «Биоантиоксидант» (Москва, 1989), Всесоюзном съезде иммунологов (Москва, 1989), V Всесоюзном симпозиуме «Взаимодействие нервной и иммунной систем» (Оренбург, 1990), 4-ом Международном конгрессе по нейроиммуномодуляции (Италия, Флоренция, 1990), Пленуме правления Всесоюзного общества невропатологов (Благовещенск, 1990), Пленуме правления Всесоюзного общества невропатологов (Киев, 1991). По результатам проведенных исследований получено два авторских свидетельства, на изобретение, утверждено четыре рационализаторских предложения. Подготовлены методические рекомендации и одно учебное пособие для студентов. Список публикаций по теме диссертации содержит 44 наименования, включая 23 журнальных статьи, две монографии.
Результаты работы внедрены в практику неврологических отделений больниц Санкт-Петербурга. Полученные данные используются при чтении лекций и проведении практических занятий на кафедре нервных болезней Санкт-Петербургского педиатрического медицинского института.
Основные положения, выносимые на защиту:
-
роль тимуса в становлении и функционировании ферментных систем зависит от этапа онтогенетического развития организма;
-
в организме, подвергнутом постнатальной тимэктомии, отмечается фазность метаболических изменений; с помощью физической нагрузки выявляются скрытые нарушения углеводного, ли-пидного и электролитного обмена;
-
в развитии метаболических сдвигов в организме с нарушением функции тимуса на различных этапах онтогенетического развития существенную роль играют изменения функционального состояния мембранного аппарата клетки: интенсификация пере-кисного окисления липпдов, угнетение активности Na+, К+— АТФ-азы, увеличение мембранной проницаемости;
-
обоснованными и эффективными методами диагностики нарушения гомеостаза при тимопривном состоянии у больных миастенией является оценка уровня показателей перекисного окисления липидов эритроцитов и проницаемости эритроцитарных мембран;
-
при развитии инфекционного процесса, вызываемого бактериальными и вирусными агентами, происходит дестабилизация клеточных мембран, по ряду основных функциональных нарушений сходная с мембранными изменениями у больных нервно-мышечными заболеваниями;
6) патогенетически обосиосапо применение мембраностабнлп-зирующих препаратов, обладающих способностью ингибнропать процессы перекисного окисления липидов, в терапии первио-мы-шечных заболеваний.
Структура и объем. Работа состоит из введения, пяти глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы и приложений. Основной текст изложен на 208 страницах машинописи, включая 40 таблиц. Диссертация иллюстрирована 6 рисунками. Список литературы насчитывает 397 наименований, в том числе 219 — на русском языке.