Введение к работе
Актуальность исследования
Туберкулеа остается распространенным инфекционным заболеванием в мире. В апреле 1993 г. ВОЗ объявила о глобальном возобновлении туберкулеза. Отчет ВОЗ начинается со слов, что положение с туберкулезом грозит перейти в эпидемию прежде всего потому, что туберкулеа пользуется низким приоритетом в адравохране-нии во всем мире. В ближайшем десятилетии следует ожидать 30 миллионов смертей ежегодно (Отчет ВОЗ,1994). Из республик бившего СССР наиболее неблагоприятная эпидемиологическая обстановка по туберкулезу сохраняется на территории Казахстана, где показатели заболеваемости, болезненности и смертности в 1,8-2,3 раза превышают средние данные по СНГ и в связи с падением социального и экономического положения в стране имеют тенденцига к увеличению (К. М. Маскеев 1991 ).
В свяаи с резким сокращением флюроосмотров населения, что отмечается повсеместно, туберкулез выявляется в основном по обращаемости, при этом растет удельный вес его прогрессирующих и осложненных форм, требующих интенсивного лечения . В то же время в свяаи с ухудшением медикометозного и материально- технического снабжения лечебных учреждений, эффективность лечения неуклонно падает , о чем свидетельствуют отчетные данные по клиникам института туберкулеза и сведения,поступающие из областей Казахстана. В этих кризисных условиях среди задач противотуберкулезной службы на приоритетное место выступает совершенствование лечебных мероприятий.
Важнейшим принципом остается хороший контроль в химиотерапии (отчет ВОЗ за апрель 1994), осооенно на амбулаторном этапе
лечения,на который падает до 60% всего времени (В.Ф.Шеба-НОВІ965).Опыт покааывает.что при пероральном приеме химиопрепа-ратов больные,как правило,нарушают режим лечения,отчего его эффективность снижается или даже сводится на нет. Дробность и нерегулярность применения препаратов не дает возможности создания стабильной концентрации химиопрепаратов в организме,приводит к развитию резистентности к ним микобактерий туберкулеза.
Выход из данной ситуации видится в создании туберкулотати-ческих препаратов пролонгированного действия. Основным лечебным средством против туберкулеза остается изониазид, применяемый пе-роралыю,внутримышечно,внутривенно или эндолимфатически. При пероральном его применении отмечено неблагоприятное влияние на же-лудочно кишечный тракт, а при приеме О.бг иаониазида уже через 2 часа уровень содержания его в крови составляет всего 3.52+-0.42мкг/мл (С.С.Каневская,1970). При внутримышечном применении пик концентрации достигает 6.4+-0.78мкг/мл. Через 8 часов при любом способе применения изониазида концентрация его в крови ниже бактериостатической и составляет всего 0.04мкг/мл (Р.Н.Ви-ленская.Е.Ф.Тарасова,В.Я. Сагалович И.П.Соловьева и др).Повышение же суточной дозы приводит к ускоренной инактивации.причем не только путем ацетилирования,но также гидролиза и окисления (Н.Ю.Янкуненне,А.А.Немова,1970). Токсико-аллергические реакции развиваются у 10-40Х больных и требуют отмены препарата (А.Е.Ра-бухнн, Г.А.Смирнов, Г.Б.Соколов, 1977; Р.У.Островская,1977 и ДР).
Для создания равномерной бактериостатической концентрации изониазида в крови , тканях и устранения некоторых негативных качеств коммерческого изониазида,для пролонгации его действия
стали применять полимеры-носители активного вещества,создающие в организме его депо с равномерным освобождением лекарства в процессе разрушения препарата.Эти работы начали проводится с конца 60 годов и более интенсивно в последнее время. Ряд авторов: (Е.С. Коробков,1976; Ф.М.Белькинд и соавт.1986;И.Л.Гринюк и Г.А.Калиничев 1986;F. Onor.G.Capan.S.Ras,1939),используя в виде матриц производные целлюлозы предложили и испытали в эксперименте пролонгированные препараты изониазида в виде таблеток. Другие же (С.Н.Княжецкий,1971;Ш,Наджимутдинов и соавт.1973;Р.А.Алда-шев.А.З.Сеитов.З.С.Нуркеева, Е.Е.Ергашин, В.А. Шкурупин, Т.Г.Чернова, Ю.Н.Курумов 1993, К.А.Туркебаева и соавт.) предложили водорастворимые препараты изониазида пролонгированного действия для парэнтералыюго введения. В качестве носителя изониазида исследователи использовали в основном синтетические полимеры. Но как указывают А.М.Килькин и соавт. препараты на синтетической основе слабо биодеградируют,обладают коммулятивными свойствами,что снижает их позитивные качества. Некоторые полимеры токсичны и обладают антигенностью.
В производстве медицинских препаратов различного назначения нашли применение биополимеры,которые лишены недостатков,присущих синтетическим полимерам.В частности,пектиновые вещества,которые представляют собой природные полимеры из класса полисахаридов , получаемые из дешевого растительного сырья,оказались пригодными для создания некоторых лекарственных препаратов.Соединения пектина с антибиотиками обладают пролонгированным эффектом (M.Makeev.Yousof,1975;В.Philip,W.Bock 1979,Nakano Sinhai.Dzunui Batoku 19ЄЗ;Г.Б. Аймухамедова и соавт.1984) предложили способы изготовления таблеток и капсул,способных дозированно поставлять
лекарства в организм.Во фтизиатрии прошел испытания в эксперименте новый препарат рифапектрин с недельной доаой введения (I.Dhillon.I.и.Dickinson,D.A.Mitchison,1992). Следует отметить, что пектин и сам обладает рядом целебных качеств.При отсутствии токсичности и антигенности он является неплохим сорбен-том-дезинтоксикантом (A.Malavicov; R.Kohn,1979; C.Katchanov 1981), может подавлять рост некоторых микроорганизмов (Yukotzu-ka.Matrudo 1984),способен снижать уровень холестерина в крови (Zazneckam,1982).
Другим весьма привлекательным биополимером является белок коллаген, основными достоинствами которого является отсутствие токсических и концерогенных свойств, прочность и устойчивость к тканевым ферментам, способность образовывать комплексы с различными веществами (F.Schmitt 1964). При соединении с новокаином, метилурацилом.гентамицином.окситетрациклином создаются препараты пролонгированного действия (Л.П.Истратов,Е.А. Курбасова 1984,F.Cincl,A.Ciacciod, 1984).
Вместе с тем мы не встретили сообщений о применении биополимеров при изготовлении препаратов из изониазида-основного ту-беркулостатического вещества.Поэтому проблема конъюгации препаратов изониазида на биополимерах остается открытой, а исследования в этом направлении целесообразными.
Цель исследования
Создание препаратов изониазида пролонгированного действия на биполимерах (пектин.коллаген) и определение эффективности лечения в эксперименте.
Задачи исследования
1.Отработать нову» методику количественного определения изо-ниазида,выводимого из организма с мочой и на ее основе изучить уровень содержания в моче коммерческого изониазнда при различных способах его применения с цель» выбора оптимального метода лечения.
2.Изготовить препараты изониазидз пролонгированного действия на биополимерах (пектин,пектовая кислота,коллаген) и изучить их физикохимнческие свойства.
3.Исследовать фармакокинетику н биологические свойства новых полимерных препаратов изониазида.
4.Определить эффективность лечения экспериментального туберкулеза биополимерными препаратами пролонгированного действия.
Научная новизна
1.Впервые произведена иммобилизация коммерческого изониазида на полимеры- носители полисахаридной и белковой природы (пектин, коллаген).
2.Определено, что полимерные препараты неантигенны, нетоксичны, биосовместимы и биодеградируют в течении 5 дней.
3.Установлена высокая эффективность пролонгированного иаониа-зида в лечении экспериментального туберкулеза за счет создания лекарственного депо в месте введения и постепенного высвобождения изониазида с обеспечением бактериостатическои концентрации препарата в крови в течении 3 суток.
- б -
Практическая значимость
Препарати изониазида на полимерах полисахаридной и белковой природы не обладают антигенными свойствами,нетоксичны.биосовместимы и являются медикаментами пролонгированного действия.
Этим препаратам свойственна высокая терапевтическая активность в лечении экспериментального туберкулеза.
Парентеральное введение новых препаратов обеспечивает бак-териостатическую концентрации) изониазида в крови в течении суток, что дает основание для рекомендации их применения в клинике о целью проведения контролируемой химиотерапии с точной дозировкой.
Основные положения .выносимые на защиту
1.Препарат изониааида,созданный на основе пектина пригоден для парентерального применения,обладает бактериостатической активностью в течении 3 суток,менее токсичен,чем коммерческий изониазид, не обладает антигенными,канцерогенными свойствами и био-деградирует в течении 5 суток.
2.Изониазид,пролонгированный на основе коллагена может применятся для внутримышечного или подкожного использования и создает в организме депо лекарства в бактериостатической дозе на протяжении 3 суток,не токсичен,не антигенен,обладает большим сродством к организму, чем изониазид на пектиновой основе.
3.Перечисленные препараты изониазида,пролонгированного действия менее токсичны и более эффективны чем коммерческий изониазид.
Апробация работы Материалы диссертации доложены на IV съезде фтизиатров Казахстана (Алмати 1992 ).
Внедрение в практику Результаты исследований методики внедрены в практику клинической лаборатории КааНИИ Туберкулеза и клинической лаборатории Алматинского облтубдиспансера.
Публикации Основные положения работы опубликованы в 5 научных статьях, получены удостоверения на два рационализаторских предложения -"Суммарное определение концентрации изониазида в крови ", N449 от 01.10.91г;"Определение динамики выхода изониазида и его метаболитов с мочой больных туберкулезом", Ы 464 от 10.05.93.
Объем и структура диссертации