Содержание к диссертации
Введение
Часть I. Обзор литературы 16
Глава 1. Патогенез коксиеллеза 16
Глава 2. Клинические проявления коксиеллеза 18
Глава 3. Гиперчувствительность замедленного типа, диагностическое и прогностическое значение показателей миграционной активности лейкоцитов 25
Глава 4. Значение системы комплемента и циркулирующих иммунных комплексов для сохранения гомеостаза в норме и при патологии 33
Глава 5. Физиологические и патологические особенности системы перекисное окисление липидов/антиоксидантная защита 38
Глава 6. Современное представление о терапии коксиеллеза 50
Часть II. Собственные исследования 58
Глава 1. Материалы и методы исследования 58
1.1. Общая характеристика обследованных лиц 58
1.2. Методы и объем исследований 64
Глава 2. Современные аспекты клинико-лабораторных особенностей коксиеллеза 73
2.1. Современные особенности эпидемиологии и клиники коксиеллеза 73
2.2. Результаты лабораторных и инструментальных методов обследования больных коксиеллезом 86
Глава 3. Клинико-патогенетические особенности некоторых факторов резистентности у больных коксиеллезом 96
3.1. Особенности развития органной гиперчувствительности замедленного типа при коксиеллезе 96
3.1.1. Динамика миграции лейкоцитов в реакции торможения миграции лейкоцитов с печеночным экстрактом при коксиеллезе 96
3.1.2. Особенности миграционной активности лейкоцитов в реакции торможения миграции лейкоцитов с легочным экстрактом у больных коксиеллезом 100
3.1.3. Динамика миграционной активности лейкоцитов в реакции торможения миграции лейкоцитов с сердечным экстрактом у больных коксиеллезом 104
3.1.4. Особенности миграционной активности лейкоцитов в реакции торможения миграции лейкоцитов с почечным экстрактом у больных коксиеллезом 108
3.2. Содержание циркулирующих иммунных комплексов различной молекулярной массы и общая комплементарная активность крови при коксиеллезе 116
3.2.1. Влияние формы коксиеллеза, развития синдрома желтухи и пневмонии, а также возраста пациентов на динамику циркулирующих иммунных комплексов различной молекулярной массы 116
3.2.2. Особенности общей комплементарной активности крови при коксиеллезе 123
3.3. Роль оксидативного стресса в патогенезе коксиеллеза 129
3.3.1. Особенности системы перекисное окисление липидов/антиоксидантная защита у больных острой и подострой формами коксиеллеза 129
3.3.2. Динамика показателей оксидативного стресса у больных коксиеллезом в зависимости от развития синдрома желтухи и пневмонии 135
3.3.3. Особенности оксидативного стресса у больных коксиеллезом в зависимости от возраста 141
3.3.4. Схема патогенеза коксиеллеза 148
Глава 4. Взаимосвязи между различными звеньями гомеостаза и клиническими проявлениями коксиеллеза в динамике болезни, прогностическое значение некоторых факторов резистентности 151
4.1. Особенности формирования коррелятивных связей между некоторыми факторами резистентности и длительностью коксиеллеза и его ведущего симптома - лихорадки 151
4.2. Прогностические критерии длительности болезни и лихорадки при коксиеллезе 154
4.2.1. Предикторы длительности коксиеллеза 154
4.2.2. Предикторы длительности лихорадки при коксиеллезе 159
Глава 5. Оценка результатов комплексной терапии с применением циклоферона при коксиеллезе 167
5.1. Клиническая эффективность циклоферона у больных коксиеллезом 167
5.2. Динамика гиперчувствительности замедленного типа у больных коксиеллезом в реакции торможения миграции лейкоцитов с печеночным, легочным, сердечным и почечным экстрактами в зависимости от проводимой терапии 171
5.3. Влияние терапии на содержание циркулирующих иммунных комплексов различной молекулярной массы и общую комплементарную активность крови у больных коксиеллезом 174
5.4. Особенности системы перекисное окисление липидов/антиоксидантная защита у больных коксиеллезом в зависимости от проводимого лечения 180
5.5. Алгоритм лечебных мероприятий при коксиеллезе 182
Заключение 184
Выводы 208
Практические рекомендации 210
Перспективы дальнейшей разработки темы 212
Список сокращений 213
Список литературы 215
- Клинические проявления коксиеллеза
- Современные особенности эпидемиологии и клиники коксиеллеза
- Особенности миграционной активности лейкоцитов в реакции торможения миграции лейкоцитов с почечным экстрактом у больных коксиеллезом
- Влияние терапии на содержание циркулирующих иммунных комплексов различной молекулярной массы и общую комплементарную активность крови у больных коксиеллезом
Введение к работе
Актуальность темы исследования. Актуальность изучения коксиеллеза
заключается в его широкой распространенности, полиморфизме клинических
проявлений, затрудняющем постановку диагноза, возможности формирования
гепатита и пневмонии, подострой и хронической форм болезни
[Покровский В.И. и др., 2003, 2011; Малеев В.В. и др., 2004; Онищенко Г.Г., 2011; Галимзянов Х.М. и др., 2015; Лазарева Е.Н. и др., 2015; Angelakis A. et al., 2014]. Крупнейшая эпидемия коксиеллеза в 21 веке была отмечена в Нидерландах, где с 2007 по 2010 годы было выявлено около 4000 случаев инфицирования [Dykstra F. et al., 2012]. В Российской Федерации из 89 административных территорий болезнь отмечается в 50 [Лобан К.М., 2002]. По официальным данным за период с 1957 по 2016 год зарегистрировано 13290 случаев заболевания. При этом более 90% случаев коксиеллеза наблюдалось в Астраханской области [Яковлев Э.А. и др., 2015]. В 2016 году показатель заболеваемости коксиелле-зом на 100 тысяч населения составил в России 0,07, а в Астраханской области – 5,39.
Хотя в последние годы произошел существенный прогресс в изучении
коксиеллеза, патогенез этого заболевания еще недостаточно выяснен. По дан
ным литературы основную роль в формировании клинических проявлений кок-
сиеллеза играют изменения иммунитета [Жаркова В.В., 2007; Dellacasagrande J.
et al., 2000; Kazar I., 2005]. Изучение гиперчувствительности замедленного типа
(ГЗТ) в реакции торможения миграции лейкоцитов при инфекционных заболе
ваниях является высокоспецифичным и чувствительным иммунологическим
тестом [Белая О.Ф. и др., 2001; Юдина Ю.В. и др., 2008]. Одним из индикато
ров состояния иммунного статуса организма и аутоиммунных процессов явля
ется уровень циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК). В развитии имму-
нокомплексного процесса важны размеры иммунных комплексов
[Герасимов И.Г. и др., 2001; Караулов А.В., 2002, Фролов В.М. и др., 2003;
Парахонский А.П., 2006; Карпищенко А.И., 2013; Nangaku M. et al., 2005]. Су
ществует зависимость между концентрацией ЦИК и тяжестью патологического
процесса [Дышковец А.А. и др., 2001; Рыспаева Д.Э. и др., 2003]. Комплемент
является важным гуморальным фактором воспалительных реакций, обладая
иммуномодулирующим действием, он участвует в пролиферации и дифферен-
цировке Т-клеток, элиминации ЦИК [Rus H. et al., 2005; Trouw L.A. et al., 2011].
Когда элиминирующие факторы оказываются несостоятельными, ЦИК вызы
вают множественные патологические процессы, одним из которых является ак
тивация перекисного окисления липидов (ПОЛ) [Киселева Р.Е. и др., 2006]. Од
ним из вторичных соединений свободнорадикального окисления является ма
лоновый диальдегид (МДА), его реакция с тиобарбитуровой кислотой широко
используется для оценки состояния ПОЛ [Мирекина Е.В. и др., 2013; Констан
тинов Д.Ю. и др., 2014; Schilpa H.D., 2013; Weiss S.L. et al., 2014]. Избыточное
накопление перекисных продуктов является патогенетическим признаком мно
гих заболеваний [Субботина Т.Н. и др., 2004; Соловьева А.Г. и др., 2014;
Ишутина Н.А. и др., 2015; Rodrigo R. et al., 2009, 2011, 2012; Ramond A., 2013]. Физиологический уровень продуктов ПОЛ контролируется антиоксидантной системой защиты (АОЗ) [Арасланова Н.Х. и др., 2004; Терехина Н.А. и др., 2008; Арбулиева Е.А. и др., 2015]. Каталаза препятствует накоплению перекиси водорода в клетках [Габитова Д.М. и др., 2006; Латюшин Я.В. и др., 2009; Егоров Д.А., 2011]. Сульфгидрильные соединения (SH-группы), являются ингибитором активных форм кислорода и стабилизатором мембран [Harris C. et al., 2012]. В межклеточном пространстве и в плазме крови основная антиоксидантная роль принадлежит медьсодержащему белку церулоплазмину (ЦП) [Климова Е.В., 2001.; Кантюков С.А. и др., 2003]. Согласно современным данным мочевая кислота (МК) является антиоксидантом, индуцирует пролиферацию лимфоцитов, повышает адаптивный иммунитет, стимулирует активацию макрофагов [Webb R. et al., 2009; Elefthriadis T. et al., 2013].
Степень разработанности темы. Ряд авторов отмечают поражение печени, легких, сердца и почек при коксиеллезе [Лобан К.М., 2002; Lai C.H. et al., 2010; Marrie T.I. et al., 2010; Ruiz Seco M.R. et al., 2011; Angelakis A. et al., 2014]. Однако подобные поражения не всегда имеют отчетливые клинические проявления, требуют комплексной инструментальной и лабораторной диагностики, что приводит к несвоевременности их выявления и прогрессированию течения заболевания. Определение показателей ГЗТ в реакции торможения миграции лейкоцитов (РТМЛ) с экстрактами печени, легких, сердца и почек позволит уточнить механизм участия аллергического компонента в патогенезе коксиел-леза, послужит ранним лабораторным диагностическим тестом течения болезни и эффективности проводимой терапии.
Представляют несомненный интерес данные исследователей о выявлении
в сыворотке крови морских свинок при коксиеллезе повышенной концентрации
ЦИК [Wen B.H. et al., 1987]. Отмечено, что в печеночных дольках животных
после введения антигена Ку-риккетсий возникают мелкие ишемические некро
зы, вызываемые тромбозом ветвей воротной вены, что, по мнению авторов, ха
рактерно для поражения сосудов, обусловленного ЦИК [Полоцкий Ю.Е. и др.,
1991]. Показано наличие у большинства больных хронической формой кокси-
еллеза повышенного содержания ЦИК [Coyle P.V. et al., 1985; Raoult D. et al.,
1995]. При этом в литературе по существу не освещен вопрос о содержании
ЦИК различной молекулярной массы и характере динамических сдвигов общей
комплементарной активности крови при коксиеллезе. Данные литературы о ме
ханизмах ПОЛ и АОЗ при данном зоонозе разрозненны и противоречивы. Так,
ряд авторов отмечали у больных коксиеллезом повышение уровня МДА и ЦП
[Кабачек С.А. и др., 1992]. Другие исследователи показали, что при коксиеллезе
уровень МДА повышен в разгар болезни и ниже нормы в период реконвалес-
ценции при пониженной активности каталазы [Лазарева Е.Н. и др., 2010]. Кро
ме этого, в литературе отсутствуют данные об особенностях активности мем-
браносвязанной каталазы эритроцитов (КАТм), сульфгидрильных соединений и
мочевой кислоты при коксиеллезе. В соответствии с национальными
клиническими рекомендациями (протоколом лечения коксиеллеза) у
взрослых медикаментозное лечение больного включает средства этиотропной, симптоматической, иммунотерапии и иммунокоррекции. Ранее была отмечена высокая эффективность комплексного лечения больных коксиеллезом при со-четанном применении доксициклина с гаммаинтерфероном и имунофаном [Жаркова В.В., 2007; Morisawa Y. et al., 2001]. Для клинического применения на территории Российской Федерации рекомендован циклоферон [Шестакова И.В., 2015]. Циклоферон является низкомолекулярным индуктором интерферо-нов, что определяет широкий спектр его биологической активности (противовирусной, иммуномодулирующей, противовоспалительной и др.). Кроме этого, согласно инструкции по медицинскому применению циклоферона, данный препарат способен подавлять аутоиммунные реакции. Установлена высокая эффективность препарата в качестве компонента иммунотерапии в комплексной терапии бактериальных, вирусных инфекций и риккетсиозов [Ляпина Е.П. и.др., 2006; Боковой А.Г. и др., 2010; Шерышева Ю.В. и др., 2012; Алиева А.А., 2014; Абасова Г.Б. и др., 2014; Петрова А.Г. и др., 2014]. Представляется весьма перспективным оценить результаты комплексной терапии с применением цик-лоферона при коксиеллезе, анализируя важнейшие клинические и лабораторные показатели в динамике болезни.
Таким образом, представляется актуальным комплексное исследование клинико-патогенетических особенностей коксиеллеза с выявлением существующих взаимосвязей между клиническими проявлениями заболевания и особенностями клеточного иммунитета и неспецифической резистентности, которые позволили бы уточнить патогенез, прогнозировать течение болезни и диагностировать осложнения.
Цель исследования
Определить клинико-патогенетическое и прогностическое значение иммунологических и биохимических маркеров у больных коксиеллезом для оптимизации терапии.
Для достижения поставленной цели были сформулированы следующие
Задачи исследования
-
Изучить клиническую картину коксиеллеза в современных условиях.
-
Выявить взаимосвязь органной гиперчувствительности замедленного типа с особенностями клинического течения коксиеллеза.
-
Показать зависимость клинической картины коксиеллеза от содержания общих, высокомолекулярных, средне- и низкомолекулярных циркулирующих иммунных комплексов и общей комплементарной активности крови.
-
Выявить взаимосвязь течения коксиеллеза с маркерами оксидативного стресса.
-
На основе выявленных изменений изученных параметров представить дополнения в схеме патогенеза коксиеллеза.
-
Установить прогностическую значимость изученных лабораторных показателей.
7. Составить математические модели прогнозирования длительности
коксиеллеза и его ведущего симптома – лихорадки на основе наиболее статистически значимых лабораторных предикторов длительности болезни.
8. Оценить эффективность комплексной терапии коксиеллеза с применением циклоферона и разработать алгоритм лечебных мероприятий.
Научная новизна
В результате проведенных исследований были установлены новые научные данные, позволяющие уточнить патогенетические особенности коксиелле-за.
Впервые выявлена зависимость развития различных форм и клинических проявлений коксиеллеза от особенностей формирования органной гиперчувствительности замедленного типа; установлено, что аллергические реакции развиваются при коксиеллезе уже в разгар болезни, как при острой, так и при подострой формах коксиеллеза.
Впервые на основании изучения особенности образования циркулирующих иммунных комплексов различной молекулярной массы установлено у большинства больных независимо от возраста развитие иммунопатологических процессов, сопровождаюшихся накоплением циркулирующих иммунных комплексов.
Впервые установлено, что в механизмах поражения печени и легких при коксиеллезе большую роль играют аллергические реакции: при поражении печени отмечается активация иммунокомплексных процессов во все периоды болезни и формирование торможения миграции лейкоцитов преимущественно в разгар болезни, а при пневмонии наблюдается активация образования иммунных комплексов, что свидетельствует об аутоиммунном характере поражения печени и легких.
Определены неизвестные ранее иммунологические параметры: уровни высокомолекулярных и средне- и низкомолекулярных циркулирующих иммунных комплексов, которые являются статистически значимыми предикторами длительности болезни и лихорадки при коксиеллезе.
Впервые при коксиеллезе доказано патогенетическое обоснование и
эффективность включения в комплекс терапии циклоферона.
Теоретическая и практическая значимость работы
Раскрыты ранее неизвестные особенности коксиеллеза, расширяющие знания о патогенетических аспектах болезни и имеющие практическое значение.
Доказана важность комплексного исследования у больных коксиелле-зом некоторых факторов резистентности для прогнозирования течения заболевания и коррекции терапии.
Внедрение в практическое здравоохранение математических моделей прогнозирования длительности заболевания и лихорадки при коксиеллезе способствуют своевременному назначению больным адекватной терапии.
Включение циклоферона в комплексную терапию коксиеллеза способствует сокращению длительности болезни и ее основных симптомов, а разработанный алгоритм лечебных мероприятий позволяет уже при поступлении в
в стационар назначать конкретному пациенту адекватную терапию.
Методология и методы исследования
Методологической основой настоящего исследования явились данные литературных источников, отражающие результаты многочисленных научных исследований ученых в области клинической медицины, инфектологии, иммунологии, клинической лабораторной диагностики и медицинской статистики. Методология написания диссертации в соответствии с поставленной целью основана на современных принципах научного познания, которые выражались в формально-логическом методе исследования (анализе, гипотезе, синтезе, аналогии). Объект исследования: 326 больных коксиеллезом, госпитализированных в ГБУЗ АО «Областная инфекционная клиническая больница им. А.М. Ни-чоги» города Астрахани в 2006-2014 гг., и 100 здоровых лиц. Предметом исследования явились иммунологические и биохимические маркеры гиперчувствительности замедленного типа, оксидативного стресса, циркулирующих иммунных комплексов различной молекулярной массы, общей комплементарной активности крови и их клинико-патогенетическое и прогностическое значение у больных коксиеллезом. Для решения задач были использованы методы исследования, разработанные для научных изысканий и апробированные на практике: клинические, лабораторные и статистические.
Положения, выносимые на защиту
-
При подострой форме коксиеллеза чаще, чем при острой форме, развиваются гепатомегалия, желтуха и снижение аппетита. Поражение печени при коксиеллезе наблюдается чаще, чем поражение легких, и выявляется у 18,4% пациентов. У 6,7% больных регистрируется поражение дыхательной системы, причем у 4,6% пациентов – пневмония.
-
Изменение миграционной активности лейкоцитов отмечается у всех больных с подострой формой и у большинства пациентов с острой формой кок-сиеллеза. В разгар болезни торможение миграционной активности лейкоцитов в РТМЛ с печеночным экстрактом в 60% случаев отмечается при поражении печени с синдромом желтухи, а при формировании ускорения миграции лейкоцитов в этот период болезни поражение печени развивается лишь у 10% больных. Существование коррелятивных связей между индексами миграции лейкоцитов в РТМЛ с экстрактами органов свидетельствует о взаимосвязанном характере сенсибилизации лейкоцитов, определяющих полноценный иммунный ответ.
-
Течение болезни сопровождается максимальным подъемом уровней циркулирующих иммунных комплексов в период ранней реконвалесценции. Гиперпродукция иммунных комплексов в период разгара болезни способствует развитию поражения печени с синдромом желтухи, увеличению продолжительности болезни и формированию подострой формы коксиеллеза.
-
В развитии оксидативного стресса при коксиеллезе наиболее важную роль играет нейтрализация активных метаболитов кислорода в сульфгид-рильной и каталазной реакциях. Нормализация активности сульфгидрильных групп в период ранней реконвалесценции сопутствует развитию поражения печени и подострой формы коксиеллеза. Ведущая роль сульфгидрильных
соединений при коксиеллезе определяется наличием связей между их содержанием и другими антиоксидантами и уровнем малонового диальдегида. Существует сильная прямая коррелятивная связь между активностью свободноради-кальных реакций и циркулирующими иммунными комплексами.
-
В патогенезе коксиеллеза особое значение имеют некоторые факторы резистентности: при ускорении миграции лейкоцитов в разгар болезни с переходом в торможение в период реконвалесценции в сочетании с мобилизацией антиоксидантной защиты и нарастающей активностью иммунных комплексов в период реконвалесценции наблюдается формирование острой формы болезни и благоприятный исход; торможение миграции лейкоцитов и гиперактивность иммунных комплексов в разгар болезни приводят к органной патологии, которая в сочетании с истощением компенсаторных возможностей антиоксидантной защиты способствует развитию подострой формы болезни.
-
Предиктором длительности коксиеллеза и его ведущего симптома – лихорадки на 1-2 неделях болезни у лиц в возрасте до 50 лет является уровень средне-и низкомолекулярных циркулирующих иммунных комплексов. Показатель высокомолекулярных циркулирующих иммунных комплексов на 1-2 неделях болезни является предиктором длительности лихорадки у больных старше 50 лет.
-
Применение циклоферона в комплексной терапии коксиеллеза сокращает длительность клинических проявлений заболевания. Циклоферон при коксиеллезе корректирует иммунный ответ: препарат восстанавливает реакции гиперчувствительности замедленного типа, снижает активность иммуноком-плексных процессов, проявляя свойства ингибитора аутоиммунных реакций, стимулирует синтез церулоплазмина.
Связь темы диссертации с планом научно-исследовательских работ
Работа выполнена в соответствии с планом научных исследований Федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего образования «Астраханский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации в 2006-2014 гг. по темам: «Клинико-патогенетические особенности лихорадки Ку в Астраханской области» № государственной регистрации 01200810513, «Оптимизация терапии кок-сиеллеза циклофероном» № государственной регистрации 01201367357, а также Государственного задания Министерства здравоохранения Российской Федерации по теме «Изучение клинико-патогенетических закономерностей течения и исходов регионально-значимых трансмиссивных инфекций» № государственной регистрации 01201269400.
Личное участие автора в получении результатов
Личное участие автора заключается в организации всех этапов исследования, отборе больных, работе с медицинской документацией. Автор лично проводила лабораторные исследования по изучению клеточного иммунитета и факторов неспецифической резистентности, диагностике коксиеллеза. Автором был проведен аналитический обзор отечественной и зарубежной литературы по изучаемой проблеме, выполнен статистический анализ, интерпретация и
изложение полученных данных, формулировка выводов и практических рекомендаций.
Внедрение результатов исследования
Полученные при выполнении данного исследования результаты внедрены в практику ГБУЗ «Областная инфекционная клиническая больница им. А.М. Ничоги» г. Астрахани. Основные положения используются в научно-педагогической деятельности кафедры инфекционных болезней и эпидемиологии ФГБОУ ВО Астраханский ГМУ Минздрава России (зав. кафедрой д.м.н., профессор Галимзянов Х.М.) и кафедры детских инфекций ФГБОУ ВО Астраханский ГМУ Минздрава России (зав. кафедрой д.м.н., профессор Харченко Г.А.), при проведении научно-практических семинаров для врачей-инфекционистов города Астрахани и Астраханской области, при обучении студентов, клинических ординаторов и интернов. Подана заявка на изобретение «Способ определения длительности болезни при лихорадке Ку на основании биохимических показателей крови» № 2016100335 (000427) приоритет от 11.01.16.
Степень достоверности и апробация работы
Все научные положения, представленные в диссертации, обоснованы, аргументированы и достоверны. Это обусловлено достаточным количеством наблюдаемых больных, применением лабораторных методов исследования, а также проведением статистического анализа с применением компьютерных программ Microsoft Office Exel (Microsoft, США) и BioStat Professional 5.8.4. Материалы диссертации были представлены на I, II, III, IV, V, VI,VII, VIII Ежегодных Всероссийских конгрессах по инфекционным болезням (Москва, 2009, 2010, 2011, 2012, 2013, 2014, 2015, 2016); на 86, 87 и 89 итоговых научно-практических конференциях сотрудников медицинской академии, врачей города и области «Актуальные вопросы современной медицины» (Астрахань, 2009, 2010, 2012), на XVI Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2010), на XVI, XVII, XVIII и XIX форумах «Дни национальной лабораторной медицины России» (Москва, 2012, 2013, 2014, 2015), на X съезде Всероссийского научно-практического общества эпидемиологов, микробиологов и паразитологов «Итоги и перспективы обеспечения эпидемического благополучия населения Российской Федерации (Москва, 2012), на VII научно-практической конференции Юга России «Актуальные проблемы клинической иммунологии и аллергологии (Пятигорск, 2012), на научной конференции с международным участием «Фундаментальные и прикладные аспекты инфекционной патологии», посвященной 100-летию института эпидемиологии и микробиологии НЦ ПЗСРЧ СО РАМН (Иркутск, 2012), на Выездном Пленуме правления Национального научного общества инфекционистов и III Межрегиональной научно-практической конференции «Инфекционные болезни взрослых и детей. Актуальные вопросы диагностики, лечения и профилактики» (Астрахань, 2012), на 9-ой международной научно-практической конференции «Достижения фундаментальных наук и возможности трансляционной медицины в решении актуальных задач практического здравоохранения» (Астрахань,
2013), на международной конференции «Молекулярная эпидемиология актуальных инфекций», посвященной 90-летию Санкт-Петербургского НИИЭМ им. Пастера (Санкт-Петербург, 2013), на IV Межрегиональной научно-практической конференции «Инфекционные болезни взрослых и детей. Актуальные вопросы диагностики, лечения и профилактики», посвященной памяти Н.Р. Иванова (Саратов, 2013), на 6-ом съезде инфекционистов Республики Беларусь (Витебск, 2014), на Третьем конгрессе Евро-азиатского общества по инфекционным болезням (Екатеринбург, 2014), на Всероссийской научно-практической конференции «Инфекционные болезни взрослых и детей. Актуальные вопросы диагностики, лечения и профилактики» (Рязань, 2014), на Российской научно-практической конференции «Актуальные вопросы инфекционной патологии» (Казань, 2014), на XV Всероссийском научном форуме «Дни иммунологии в Санкт-Петербурге» (Санкт-Петербург, 2015), на Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Природно-очаговые и другие актуальные инфекции Сибири и Дальнего Востока» (Иркутск, 2015), на научно-практической конференции «Социально-значимые нозологии в инфектологии» (Астрахань, 2015), Межрегиональном Форуме специалистов «Актуальные вопросы инфекционной патологии» (Краснодар, 2016), на межрегиональной научно-практической конференции с международным участием «Актуальные вопросы диагностики и профилактики инфекционных и паразитарных заболеваний на юге России» (Ростов-на-Дону, 2016), на научно-практической конференции «Природно-очаговые инфекции в современной практике врача» (Астрахань, 2016), на заседаниях членов Астраханского отделения Всероссийского научно-практического общества эпидемиологов, микробиологов, паразитологов (Астрахань, 2011, 2012, 2013, 2017), на клинических конференциях ГБУЗ «Областная инфекционная клиническая больница им. А.М. Ничоги» и врачей-инфекционистов г. Астрахани и Астраханской области (Астрахань, 2010, 2012, 2013, 2015, 2016), на межкафедральной конференции с участием сотрудников кафедр инфекционных болезней и эпидемиологии, детских инфекций, фтизиатрии, микробиологии и НИИ краевой инфекционной патологии ФГБОУ ВО Астраханский ГМУ МЗ РФ (Астрахань, 2016).
Публикации
По материалам диссертации опубликовано 59 печатных работ, в том числе 24 печатных работы в журналах, рекомендованных ВАК РФ для публикации основных научных результатов диссертаций.
Структура и объем диссертации
Работа изложена на 250 листах машинописного текста, состоит из введе
ния, обзора литературы, 5 глав собственных исследований, заключения, выво
дов, практических рекомендаций и перспектив дальнейшей разработки темы,
списка использованной литературы (332 источника, в том числе 169
отечественных и 163 зарубежных). Диссертация иллюстрирована
43 таблицами, 32 рисунками и 10 выписками из историй болезни.
Клинические проявления коксиеллеза
По данным многих исследователей 50-60% пациентов, инфицированных коксиеллезом, болеют бессимптомно [96, 165, 195, 229, 258]. Инкубационный период колеблется от 3 до 40 дней [179]. Полиморфизм клинических проявлений коксиеллеза определяется механизмом передачи, первичной инфицирующей дозой риккетсий и уровнем защитных сил организма [119].
Большую роль в клинических проявлениях заболевания играют возраст, пол и сопутствующие заболевания [287, 296]. В.В. Жаркова (2007), изучая клинические особенности коксиеллеза в возрастном аспекте, отметила, что у пациентов старше 50 лет длительнее, чем у больных моложе 50 лет, протекала болезнь и основные ее проявления [38]. Отмечено, что у мужчин заболевание встречается чаще [39, 262, 274, 283, 308]. B. Luksic et al (2006) отмечали соотношение заболевших коксиеллезом мужчин и женщин 4,2:1,0, а мальчиков и девочек – 1,0:2,0 [190]. В Австралии и Франции мужчины болели чаще, чем женщины, в 5 и 2,5 раза. Хотя точные причины такого распределения неизвестны, предполагают, что определенную роль играют половые гормоны [278, 315].
Одним из ведущих симптомов при данном риккетсиозе является лихорадка, которая наблюдается у 88-100% больных [242]. Температура тела с первых дней болезни у подавляющего большинства больных высокая – 39-40С, редко она бывает гиперпиретической (41С и выше) и у небольшого числа больных не превышает 38,5С. В качественном отношении наблюдаются постоянный, ремиттирую-щий, неправильный, волнообразный и даже интермиттирующий типы лихорадочной реакции, частота которых самая разнообразная. Однако примерно в равной степени преобладает ремиттирующая лихорадка [155]. Длительность температурной реакции у большинства больных коксиеллезом не превышает 3 недели, хотя при некоторых случаях лихорадка может пролонгироваться до 1-2 месяцев. Лихорадочная реакция по существу у всех больных сопровождается ознобами и потливостью, что очевидно связано с расстройством вегетативной иннервациии. Наиболее выражены указанные проявления при ремиттирующем и интермиттирую-щем типах лихорадки, а также при тяжелом и среднетяжелом течении болезни.
Общая слабость отмечается у 97-100%, а озноб – у 68-88% больных [242].
Симптомы нарушения функции нервной системы в более или менее выраженной степени выявляются у всех больных коксиеллезом. Неврологические симптомы болезни подразделяют на две группы. К первой из них относят симптомы, совпадающие с началом и развитием болезни. Это головная боль, боль в глазных яблоках, ухудшение аппетита, бессонница, боль в пояснице и в конечностях, потливость. Головная боль чаще бывает диффузной и реже – локализованной в области лба или затылка. Отмечается болезненность при движении глазами, резко выраженная боль в глазницах, глазных яблоках и ретробульбарные боли.
Ряд авторов отмечали головную боль у 68-95% больных коксиеллезом [154, 242]. Другие исследователи наблюдали этот симптом у 41% пациентов [250]. Ко второй группе относятся симптомы периода ближайшей и отдаленной рековалес-ценции: общая слабость, астенизация, неврологические осложнения в виде плексита, менингеального синдрома и невралгий. Менингиты, менингоэнцефалиты и энцефалиты при данной патологии регистрируются редко [183, 268]. D. Raoult et al. (2000), E. Bernit et al. (2002) при наблюдении больных острым коксиеллезом выявили менингоэнцефалит у 1-13%, менингит у 0,7-0,6%, периферийную невропатию у 0,3% пациентов [251, 266].
С первых дней болезни выявляются гиперемия лица и инъекция сосудов склер, гиперемия ротоглотки, может наблюдаться энантема, герпетическая сыпь, миалгии, артралгии. Отмечено, что для коксиеллеза характерно отсутствие первичного аффекта. Экзантема появляется лишь у отдельных больных (5-21%) в виде розеолезных, розеолезно-папулезных, папулезно-везикулезных элементов в пределах 3-16 дней болезни [155, 242].
При аэрогенном механизме передачи почти всегда возникают выраженные изменения в органах дыхания. Частота пневмоний при коксиеллезе варьирует от 5% до 70% и зависит от путей инфицирования[179, 180, 232, 240, 308]. Некоторые авторы утверждают, что острая форма коксиеллеза с поражением легких встречается наиболее часто [47, 271, 274]. M. Sampere et al. (2003) отмечали пневмонию у 56% больных коксиеллезом. При этом у 7,6% больных развивалась дыхательная недостаточность [283]. По данным В.В. Чалова с соавторами (2007), В.В. Жарковой (2007) примерно 60% больных жалуются на боли или чувство стеснения в груди, кашель, сухой или с мокротой, иногда одышку. Физикально у 28% пациентов было зарегистрировано укорочение перкуторного звука над пораженной областью легкого, появление жесткого или ослабленного дыхания с сухими и разнокалиберными влажными хрипами. Рентгенологические исследования подтвердили наличие у каждого пятого больного коксиеллезом пневмонии, чаще односторонней [38, 152]. Рентгенологически легочные изменения представляются как усиление прикорневого или бронхиального рисунка, уменьшение прозрачности, инфильтраты в виде отдельных очагов округлой формы. В редких случаях возможно развитие сухого или экссудативного плеврита. При поражении легочной ткани почти всегда в процесс вовлекаются лимфатические узлы, корни легких. Обратное развитие пневмонического процесса начинается вместе с падением температуры тела и продолжается в период реконвалесценции с полным прекращением выявления физикальных и рентгенологических отклонений от нормы в пределах 6 недель [119, 134]. Возможно сочетание пневмонии с острым респираторным дистресс-синдромом [269]. Наряду с изменениями в легких при коксиеллезе имеют место и изменения верхних и нижних дыхательных путей, которые в литературе мало освещены. Частыми являются трахеиты, бронхиты и трахеобронхиты [249].
Не представляются достаточно определенными изменения сердечнососудистой системы при коксиеллезе. Однако большинство клиницистов подчеркивают наличие у преобладающего числа больных брадикардии и гипотонии, а также приглушенных тонов сердца. А это, по мнению К.М. Лобана (2002), дает основание рассматривать данные изменения как следствие возбуждающего действия токсина риккетсий на окончания n. vagi и его ядра [119, 153, 154, 155]. Кроме того, нельзя исключить при этом нарушений процессов метаболизма в миокарде, которые ведут к развитию изменений, оцениваемых в клинической практике как "инфекционное сердце". Электрокардиографически такие изменения в сердечной мышце регистрируются в виде некоторого снижения амплитуды, нарушений ритма, снижения и уплощения зубца Т. Однако эти расстройства не имеют глубокой органической основы, хотя и могут оставаться ещ в периоде реконвалесценции. Следует учитывать возрастные особенности больных, а также своевременность и адекватность терапии. Пожалуй, только в таком аспекте, по мнению К.М. Лобана (2002) и M. Million et al. (2013), можно рассматривать возможность развития у больных коксиеллезом миокардита, эндокардита и перикардита [119; 205]. Ряд исследователей считают, что эндокардит может иметь аутоиммунный и иммуно-комплексный генез [50].
Возможно поражение коронарных артерий при коксиеллезе [177]. В Швейцарии проводилось ретроспективное наблюдение в течение 12 лет за 411 больными, перенесшими острую форму коксиеллеза. Оказалось, что у лиц, перенесших коксиеллез, достоверно чаще наблюдалась сосудистая патология, которая сопровождалась инсультом и сердечной ишемией. В данной группе больных смертельные исходы наблюдалась чаще, чем у лиц, которые не болели коксиеллезом [236].
Со стороны органов пищеварения отмечается снижение аппетита. У некоторых больных могут быть тошнота и рвота. Тошнота и рвота при коксиеллезе, несомненно, обусловливаются в основном риккетсиозной интоксикацией с вовлечением в процесс соответствующих отделов нервной системы. Иногда больные жалуются на умеренное вздутие живота, болезненность при пальпации, запоры или легкую диарею. Язык чаще влажный, обложен налетом, слегка отечный.
Современные особенности эпидемиологии и клиники коксиеллеза
Как показали наши исследования, коксиеллез выявлялся постоянно в течение года с равномерным подъемом в апреле-июле (60,1%), то есть пик заболеваемости отмечался в весенне-летний период. Эпидемиологический анамнез позволил выяснить, что 136 пациентов (41,5%) проживали в сельской местности, а 190 человек (58,3%) – в городе, то есть городское население болело коксиеллезом в 1,4 раза чаще, чем сельские жители (p 0,01). При этом у 77 городских жителей (23,6%) имелись дачи. Как видно на рисунке 1, среди сельских больных коксиел-лезом в наблюдаемой нами группе чаще регистрировались жители Приволжского, Икрянинского и Наримановского районов области. Неравномерность территориального распределения заболеваемости коксиеллезом очевидно обусловлена не только степенью активности природных и антропургических очагов инфекции, но и реальной возможностью их выявления.
В современных условиях возникновение коксиеллеза не зависело от профессии больного, что совпадет с данными других авторов, сообщавших о непрофессиональном характере заболевания коксиеллезом как среди сельских, так и среди городских жителей [119, 308]. Так, 91 пациент (27,9%) оказались временно неработающими лицами, 41 больной (12,6%) были рабочими, 36 человек (11,0%) – пенсионерами, 34 пациента (10,4%) – водителями транспортных средств, 13 больных (3,4%) – охранниками, 12 пациентов (3,7%) – медицинскими работниками. Остальные 99 больных (30,7%) были людьми различных профессий: полицейскими, руководителями фирм и предприятий, инженерами, предпринимателями, пограничниками, рыбаками, учителями.
Отмечался полиморфизм путей передачи. Учитывая проживание всех обследованных пациентов в эндемическом очаге коксиеллеза, была велика вероятность аэрогенного заражения. В 59,8% случаев заражение могло произойти алиментарным путем. Так 119 пациентов (36,5%) употребляли в пищу молочные продукты домашнего приготовления, 10 человек (3,0%) – пастеризованное молоко, 67 больных (20,2%) – недостаточно термически обработанное мясо (шашлык). У 54 больных (16,5%), которые отмечали присасывание или снятие клеща, был возможен трансмиссивный путь передачи коксиелл. Водный путь передачи мог осуществиться у 28 пациентов (8,6%), часто выезжавших на рыбалку. 69 пациентов (21,1%) содержали домашних животных: крупный и мелкий рогатый скот, кроликов, хомяков, птицу, собак и кошек. При сравнении с данными десятилетней давности [38] произошли изменения путей передачи коксиелл. В современных условиях стали наблюдаться чаще в 4,3 раза алиментарный и в 1,7 раза трансмиссивный пути передачи коксиелл Бернета.
На рисунке 2 показаны различия в распределении больных в зависимости от возраста (в возрасте до 50 лет и старше 50 лет) и пола. В обеих группах мужчины болели чаще, чем женщины (p 0,001), что совпадает с данными других исследователей [274, 308]. Хотя точные причины такого распределения неизвестны, предполагают, что определенную роль играют половые гормоны [279, 315]. Это предположение подтверждает тот факт, что по нашим данным в старшей возрастной группе женщины болели в 2,1 раза чаще, чем в группе в возрасте до 50 лет (p 0,001). В период наступления менопаузы, который отмечается в возрасте старше 50 лет, яичники не вырабатывают эстрогены в достаточном количестве. Возможно, это и делает организм женщины в возрасте старше 50 лет более восприимчивым к коксиеллам Бернета.
Больные коксиеллезом поступали в среднем на 6,2 ± 0,2 день болезни, у них наиболее часто наблюдались симптомы, представленные на рисунке 3. Одним из ведущих симптомов была лихорадка (326 чел.). У большинства пациентов наблюдалась ремиттирующая (280 чел., 85,4%), реже интермиттирующая (34 чел., 10,4%) и постоянная (12 чел., 4,3%) лихорадки. Длительность лихорадочного периода варьировала от 5 до 35 дней и в среднем составила 13,5 ± 0,8 дней. Лихорадка длительностью 1 неделя регистрировалась у 100 заболевших (30,5%), 2 недели – у 163 пациентов (50,0%). У 25 больных коксиеллезом (7,6%) длительность лихорадки достигала 3 недель, а у 38 пациентов (11,7%) лихорадка отмечалась до 4-6 недель. В разгар болезни температура у больных повышалась до 39-40С, в среднем на 13,0 ± 0,5 день болезни температура снижалась до субфебрильных цифр.
Интоксикация вовлекала в процесс соответствующие отделы нервной системы, что проявлялось у 315 человек слабостью, у 266 пациентов - головной болью, у 225 больных наблюдались мышечные боли, локализующиеся в области верхних и нижних конечностей и поясницы. Снижение аппетита отмечалось у 138 пациентов. Лихорадка у 165 больных сопровождалась ознобами, у 54 пациентов (16,6%) наблюдалась потливость.
У 204 больных отмечалась гиперемия слизистой ротоглотки, а у половины больных - гепатомегалия. Наличие гепатомегалии не всегда характеризует степень поражения печени, нарушения ее функций, так как увеличенная в размерах печень может функционировать нормально. У 152 пациентов (46,6%) наблюдался скле 127 человек отмечали боли в суставах. 90 больных предъявляли жалобы на кашель, сухой или с мокротой, боли или чувство стеснения в груди. При этом у 156 пациентов (47,8%) аускультативно на фоне жесткого дыхания выслушивались сухие хрипы.
Поражение сердечно-сосудистой системы отмечалось в виде тахикардии у 213 (65,3%), брадикардии у 25 (7,7%), хотя некоторые клиницисты подчеркивали наличие у преобладающего числа больных коксиеллезом брадикардии [38, 119, 154]. У 78 (23,9%) пациентов выявлялась гипотония, а у 91 (27,9%) больного -приглушенные или глухие тоны сердца. Это, по мнению К.М. Лобана (2002), при коксиеллезе является следствием возбуждающего действия токсина риккетсий на окончания n. vagi и его ядра, а также нарушением процессов метаболизма в миокарде, которые ведут к развитию изменений, оцениваемых в клинической практике как "инфекционное сердце" [119].
49 больных предъявляли жалобы на тупые боли в животе, локализующиеся в эпигастрии и правом подреберье. У 57 пациентов (17,5%) отмечалась при пальпации болезненность в эпигастрии и правом подреберье. У 60 пациентов отмечалось желтушное окрашивание слизистых оболочек и кожных покровов, что, свидетельствовало о нарушении билирубинового обмена вследствие развития гепатита.
Интоксикационный синдром проявлялся у 48 пациентов тошнотой, которая у 28 человек сопровождалась рвотой.
У 19 пациентов развивались нарушения гемостаза, проявляющиеся кровоточивостью десен, носовыми кровотечениями, образованием гематом в местах инъекций. У 18 больных коксиеллезом на 3-16 дни болезни выявлялась экзантема в виде пятнистых, пятнисто-папулезных и геморрагических элементов, локализующихся на верхних и нижних конечностях, спине, груди и ягодицах.
На рисунке 4 представлена частота редко встречающихся клинических симптомов.
Возраст пациентов с подострой формой коксиеллеза в 1,2 раза превышал возраст больных с острой формой (47,1 ± 1,8 лет против 39,9 ± 0,8 лет, p 0,001). Длительность болезни при подострой форме в 2,1 раза превышала таковую при острой форме (p 0,001). Как видно из таблицы 10, у больных с подострой формой болезни наблюдались дольше в 2,4 раза лихорадка, в 2,3 раза слабость и арт-ралгии, в 2,2 раза озноб, потливость, миалгии и снижение аппетита, в 2,1 раза кашель, в 2 раза головная боль, в 1,9 раза гиперемия слизистой ротоглотки и скле-роконъюнктивит, в 1,8 раза гепатомегалия, 1,7 раза боли в животе, 1,6 раза желтуха, в 1,5 раза тошнота, чем у больных с острой формой коксиеллеза.
Особенности миграционной активности лейкоцитов в реакции торможения миграции лейкоцитов с почечным экстрактом у больных коксиеллезом
Представляло определенный интерес изучить миграционную активность лейкоцитов в РТМЛ с почечным экстрактом. Было выяснено, что за весь период болезни уровни ИМ в РТМЛ с НЭ у больных с острой и подострой формами кок-сиеллеза были в 1,2 раза выше нормы (108,9 ± 8,2% и 110,3 ± 5,7% против 90,3 ± 1,1%, p 0,01; p 0,05).
На рисунке 17 показана динамика показателей ИМ у больных с различными формами коксиеллеза. В период разгара болезни независимо от формы коксиелле-за ИМ был повышен. У пациентов с острой формой болезни ИМ оказался в 1,2 раза выше нормы. В период ранней реконвалесценции уровни ИМ нормализовались в обеих группах. Статистически значимых различий в показателях ИМ в зависимости от формы коксиеллеза выявлено не было.
Различия выявлялись в показателях ИМ при торможении миграции лейкоцитов (Таблица 16). Оказалось, что в периоды разгара болезни и ранней реконва-лесценции у больных с подострой формой коксиеллеза ИМ при торможении миграционной активности лейкоцитов был в 1,4 раза выше такового у пациентов с острой формой болезни. Кроме этого, у больных с подострой формой коксиеллеза уровень ИМ при торможении миграции лейкоцитов в период разгара болезни был в 1,2 раза выше, чем в период ранней реконвалесценции.
Частота развития изменений миграционной активности лейкоцитов не зависела от формы коксиеллеза. Так в разгар болезни гиперергические реакции ГЗТ регистрировались у 83,3 ± 4,5% больных с подострой формой коксиеллеза и у 78,6 ± 3,4% пациентов с острой формой болезни. В период ранней реконвалесцен-ции изменения миграционной активности лейкоцитов отмечались также у большинства больных независимо от формы болезни.
Было выяснено, что у больных старшей возрастной группы в период разгара болезни ИМ в РТМЛ с НЭ был в 1,5 раза выше, чем у здоровых лиц (p 0,001).
Таким образом, у большинства больных независимо от формы коксиеллеза наблюдалось изменение миграционной активности лейкоцитов в РТМЛ с НЭ . При развитии торможения миграции лейкоцитов реакции были более выражены у больных острой формой коксиеллеза. При этом ИМ при торможении у пациентов с острой формой болезни оказался ниже, чем у пациентов с подострой формой коксиеллеза. В разгар болезни у больных старшей возрастной группы превалировало ускорение миграции лейкоцитов.
Представляло несомненный интерес изучение динамики взаимосвязей между изучаемыми показателями. Так, у пациентов 1 группы на 2 неделе болезни была выявлена прямая умеренная коррелятивная связь между значениями ИМ в РТМЛ с СЭ и НЭ (r = 0,611, p 0,001). На 4 неделе болезни были обнаружены прямые сильные коррелятивные связи между показателями ИМ в РТМЛ: НЭ с СЭ (r = 0,982, p 0,01), НЭ с ЛЭ (r = 0,818, p 0,05).
У больных 2 группы на 2 неделе болезни отмечалась прямая сильная коррелятивная связь между значениями ИМ: ЛЭ с СЭ (r = 0,779, p 0,01). На 3 неделе болезни наблюдалась прямая сильная коррелятивная зависимость между уровнями ИМ в РТМЛ с ПЭ и НЭ (r = 0,823, p 0,05). На 4 неделе болезни выявлялась прямая сильная коррелятивная связь между значениями ИМ в РТМЛ с ПЭ и ЛЭ (r = 0,842, p 0,05). Существование коррелятивных связей между показателями, характеризующими особенности формирования органной ГЗТ при коксиеллезе, свидетельствует о взаимосвязанном характере органной аутосен-сибилизации при данном зоонозе.
Рассмотрим клинические примеры.
Пример № 2
Больной Д., 24 лет, поступил в Областную инфекционную клиническую больницу 30.03.2012 г. на 10 день болезни с диагнозом «вирусный гепатит» в состоянии средней тяжести. При поступлении предъявлял жалобы на слабость, снижение аппетита, чувство тяжести в правом подреберье. Заболел 21.03.2012 г., когда появи ли сь слабость, недомога ни е, п овышени е температуры до 39 С, озноб, п отли-вость, боли в горле, тошнота, р вота. Все последующие дни температура держалась на высоких цифрах, доходила до 39 -40, беспокоили слабость, тошнота. За медицинской помощью не обращался, самостоятельно принимал парацетамол с кратковременным эффектом. Улучшения состояния не наступило. 30.0 3.2012 г. заметил желтушное окрашивание кожи и слизистых, потемнение мочи. Обратился за помощью к врачу, был направлен на госпитализацию с диагнозом «Лихорадка Ку». Постоянно проживает в сельской местности в частном доме без удобств. Контакт с инфекционными больными отрица ет. Имеет крупнор огатый скот. Употр ебляет молочные продукты домашнего производства. Не работает.
При поступлении состояние средней тяжести. Температура – 37,8 С. Кожные покровы и слизистые желтушной окраски. Со стороны органов дыхания патологии не выявлено. ЧДД – 16 в минуту. Пульс 100 ударов в минуту, удовлетворительного наполнения. АД – 110/70 мм рт. ст. Язык влажный, слегка обложен. Живот мягкий, болезненный в правом подреберье. Печень плотная, увеличенная, выступает из-под края реберной дуги на 2 см. При поступлении в стационар был поставлен диагноз «вирусный гепатит». Назначено лечение: полупостельный режим, диета стол № 5, преднизолон, карсил, мезим -форте, глюкоза и ацесоль. Были проведены лабораторные исследования: общий анализ кров и и мочи без особенностей. Биохимические исследования крови: билирубин общий – 158,4 мкмоль/л, прямой – 92,4 мкмоль/л, непрямой – 66,0, АЛТ – 2,02 ммоль/л, тимоловая проба – 8,46 ед., общий белок – 64,0 г/л, альбумины – 35,0 г/л, глобулины 29,0 г/л. В РТМЛ с ПЭ ИМ – 64,0 %, с ЛЭ ИМ – 123,4%, с СЭ ИМ -60,5%, с НЭ ИМ– 142 %. Сер ологическое определени е маркеров геп атитов п ока за ло отри цательные результаты определения анти -HCV и анти-HAV IgM, HBSAg. Иммунофермент-ный анализ выявил наличие IgM и IgG к Coxiella burnetii, а метод ПЦР – ДНК Cox-iella burnetii. Было проведено ультразвуковое исследование органов брюшной полости: печень размерами: толщина правой доли – 152 мм, толщина левой доли – 81 мм. Структура мелкозернистая, контуры ровные, эхогенность повышена. Внутрипеченочные желчные протоки не изменены. Желчный пузырь с изгибом в теле. Размеры не увеличены 72 24 мм, стенки – 2,0 мм, не уплотнены, в просвете без патологии. Поджелудочная железа: головка -27 мм, тело – 17 мм, хвост – 21 мм. Структура однородная, эхогенность повышена. Контуры ровные.
На 13 день болезни был выставлен диагноз «Лихорадка Ку» и назначен докси-ци кли н. Температура нор мализовалась на 11 день болезни, аппетит восстановился на 13 день болезни, болезненность при пальпаци и в правом подреберье исчезла на день болезни, гепатомегалия – на 23 день болезни. Больной перестал предъявлять жалобы на слабость на 20 день болезни, желтуха регрессировала на 25 день болезни. На 26 день болезни данные лабораторных исследований крови: билирубин общий – 20,0 мкмоль/л, прямой – 13,2 мкмоль/л, непрямой – 6,4 мкмоль/л, АЛТ – 0,47ммоль/л. ИМ в РТМЛ с ПЭ – 53,0%, с ЛЭ ИМ – 144,9%, с СЭ ИМ – 140,5%, с НЭ ИМ -152,4%. Больной был выписан из стационара в удовлетворительном состоянии на 26 день болезни.
Влияние терапии на содержание циркулирующих иммунных комплексов различной молекулярной массы и общую комплементарную активность крови у больных коксиеллезом
Как показали наши исследования, у больных коксиеллезом группы А за весь период болезни содержание ЦИКобщ., ЦИКвыс. и ЦИКср.-н. достигало 168,0 ± 9,3 усл. ед., 93,6 ± 6,4 усл. ед. и 45,1 ± 4,4 усл. ед., оно было в 2,8 раза, 5,4 раза и 5,6 раза выше, чем у доноров (p 0,001).
В разгар болезни уровни ЦИКобщ., ЦИКвыс. и ЦИКср.-н. в 2,3 раза, 4,7 раза и 4,9 раза превышали норму (Таблица 40). В период ранней реконвалесценции отмечалась активация иммунокомплексных процессов. Причем отмечалось увеличение ЦИКобщ. и ЦИКвыс. Обычно ЦИКвыс. успешно захватываются фагоцитами и разрушаются, но иногда этот процесс приводит к выбросу из фагоцитирующих клеток протеолитических ферментов, повреждающих ткани. В период ранней реконва-лесценции уровни ЦИКобщ. и ЦИКвыс. оказались в 1,7 раза и 1,5 раза выше таковых в разгар болезни. Содержание ЦИКср.-н. в 6,8 раза превышало норму и статистически не отличалось от уровня в предыдущий период. Возможно, накопление ЦИК при коксиеллезе связано не только с повышенным образованием иммунных комплексов, но и с нарушением механизмов их удаления из организма больных.
Как показано на рисунке 30, у большинства больных коксиеллезом группы А наблюдалась активация образования иммунных комплексов. Частота развития иммунокомплексных процессов зависела от периода болезни. Так в период ранней реконвалесценции отмечались чаще в 1,3 раза повышение уровней ЦИКобщ., ЦИКвыс. и ЦИКср.-н. по сравнению с периодом разгара болезни.
Наши исследования позволили выявить у пациентов группы В повышение средних уровней ЦИК в динамике болезни (Таблица 41). Так в разгар болезни средний уровень ЦИКобщ., ЦИКвыс. и ЦИКср.-н. были в 1,9 раза, 3,4 раза и 3,7 раза выше нормы. В период ранней реконвалесценции содержание ЦИКобщ. в 1,5 раза и 2,8 раза превышало таковые в предыдущий период болезни и у здоровых лиц.
Уровни ЦИКвыс. и ЦИКср.-н. были выше нормы, но статистически не отличались от аналогичных показателей в предыдущий период болезни.
Было выяснено, что терапия оказывает влияние на активность иммуноком-плексных процессов. Так у больных группы В содержание ЦИКобщ., ЦИКвыс. и ЦИКср.-н. за весь период болезни оказалось в 1,3 раза (126,9 ± 9,7 усл. ед. против 168,0 ± 9,3 усл. ед., p 0,01), 1,4 раза (68,4 усл. ед. против 93,6 ± 6,4 усл. ед., p 0,01) и 1,5 раза (29,3 ± 6,2 усл. ед. против 45,1 ± 4,4 усл. ед., p 0,01) ниже таковых показателей у пациентов группы А. В период разгара болезни у больных группы В содержание ЦИКвыс. было в 1,4 раза ниже, чем у пациентов группы А (59,2 ± 6,8 усл. ед. против 81,4 ± 7,7 усл. ед., p 0,05). А в период ранней рекон-валесценции у больных группы В уровни ЦИКобщ. и ЦИКср.-н. оказались в 1,4 раза (168,3 ± 21,1 усл. ед. против 231,5 ± 17,8 усл. ед., p 0,05) и 1,9 раза (28,2 ± 9,7 усл. ед. против 54,7 ± 8,4 усл. ед., p 0,05) ниже таковых показателей у пациентов группы А.
При изучении влияния терапии на активность иммунокомплексных процессов у больных коксиеллезом различных возрастных групп оказалось, что за весь период болезни содержание ЦИКобщ., ЦИКвыс. и ЦИКср.-н. у больных 3 группы было в 1,3, 1,4 и 1,9 раза ниже таковых у пациентов 1 группы (Таблица 42). Статистически значимые различия в уровне иммунных комплексов у больных коксиеллезом 2 и 4 групп выявлены не были, то есть у пациентов старшей возрастной группы циклоферон не оказывал влияние на активность иммунокомплексных процессов.
Проводимая терапия не влияла на общую комплементарную активность крови. Изучаемый показатель у больных групп А и В был в 1,1 раза ниже нормальных значений (p 0,001; p 0,01), но не различался в зависимости от проводимой терапии.
Рассмотрим клинический пример:
Пример № 10.
Больной Б., 43 лет, поступил в Областную инфекционную клиническую больницу 13.09.2011 г. на 5 день болезни с диагнозом «Аденовирусная инфекция» в состоянии средней тяжести. При поступлении предъявлял жалобы на лихорадку, слабость, головную боль, озноб. Заболел 9.09.2011 г., когда п оявились сла бость, недомогание, повышение температуры до 38,6С, озноб, боли в мышцах и суставах. Все последующие дни температура держалась на высоких ци фрах, п оявился сухой кашель. Прини мал парац етамол, аспирин с кратковр еменным эффектом. Постоянно проживает в городе. Часто выезжал на рыбалку, употреблял шашлыки. Контакт с инфекционными больными отрицает. 13.09.2011 г. обратился за помощью к врачу, был госпитализирова н.
При поступлении в стационар состояние средней тяжести. Температура – 38,1С. Кожные покровы и слизистые желтушной окраски. Склероконъюнкти-вит, гиперемия зева. В легких жесткое дыхание, хрипов нет. ЧДД – 18 в минуту. Тоны сердца ясные, ритмичные. Пульс 88 ударов в минуту, удовлетворительного наполнения. АД - 110/60 мм рт. ст. Язык влажный, слегка обложен. Живот мягкий, безболезненный. Назначено лечение: полупостельный режим, диета стол № 13, циклоферон, глюкоза и ацесоль, димедрол, парацетамол. Были проведены лабораторные исследования. При поступлении в стационар на 6 день болезни в общем анализе крови: гемоглобин – 144,0 г/л, эритроциты – 4,31012/л, лейкоциты – 2,6109/л, нейтрофилы сегментоядерные – 71% и палочкоядерные -1%, лимфоциты – 18%, моноциты – 10%, СОЭ – 2 мм/ч. Биохимические исследования крови: билирубин общий – 35,2 мкмоль/л, прямой – 17,6 мкмоль/л, непрямой – 17,6 мкмоль/л. АЛТ – 1,89 ммоль/л. Метод ПЦР позволил определить ДНК Coxiella burnetii на 5 день болезни. Результаты иммуноферментного анализа для выявления IgM к Coxiella burnetii положительные на 11 день болезни . Был поставлен диагноз «Лихорадка Ку», к лечению добавлен доксициклин на 7 день болезни.
На 6 день болезни рентгенография легких: признаки бронхита. Гипертрофия левого желудочка.
На 7 день болезни уровни ЦИК: общих – 150 усл. ед., высокомолекулярных – 60 усл. ед., средне- и низкомолекулярных – 40 усл. ед. Общая комплементарная активность крови – 4,9 усл. ед.
На 12 день болезни было проведено ультразвуковое исследование органов брюшной полости: печень размерами: толщина правой доли – 140 мм, толщина левой доли – 70 мм. Контуры ровные, структура однородная, эхогенность снижена. Внутрипеченочные желчные протоки не изменены. Желчный пузырь размеры не увеличены 69 27 мм, стенки – 2,0 мм, не уплотнены, в просвете без патологии. Поджелудочная железа: головка -28 мм, тело – 17 мм, хвост – 21 мм. Структура однородная, эхогенность повышена. Контур ы ровные. Селезенка не увеличена. Структура однород на я, контуры ровные, эхогенно сть нор мальна я.
Состояние больного улучшалось. Исчезли на 7 день болезни лихорадка, озноб, ломота в теле и кашель, на 14 день болезни головная боль, желтуха и слабость.
На 12 день болезни уровни ЦИК: общих – 115 усл. ед., высокомолекулярных – 85 усл. ед., средне- и низкомолекулярных – 0 усл. ед. Общая комплементарная активность крови – 5,2 усл. ед.
Боль ной был выписан из стационара в удовлетворительном состоя нии на 15 день болезни.
В данном клиническом примере при комплексном лечении больного сочетанием стандартной терапии с циклофероном наблюдалось понижение уровня общих, высокомолекулярных, средне-и низкомолекулярных ЦИК в период ранней реконвалесценции.
Известно, что циклоферон повышает образование активных форм кислорода фагоцитами, способствуя завершенному фагоцитозу. Это, очевидно, и способствовало удалению иммунных комплексов. Ведь одним из способов лечения болезней, связанных с иммунными комплексами, является использование иммуно-модуляторов, стимулирующих функцию и подвижность фагоцитирующих клеток. Кроме этого, согласно инструкции по медицинскому применению циклоферона, данный препарат способен подавлять аутоиммунные реакции. А это могло привести к понижению активности иммунокомплексных процессов и реакций ГЗТ. При сочетании стандартной терапии с циклофероном у больных в возрасте до 50 лет наблюдалось понижение количества иммунных комплексов, а у пациентов старшей возрастной группы циклоферон не оказывал влияние на активность им-мунокомплексных процессов.