Введение к работе
Актуальность исследования
Острые кишечные инфекции (ОКИ) остаются одной из актуальных проблем здравоохранения (Учайкин В.Ф. и др., 2012; Lanata C.F. et al., 2013), нанося серьезный экономический ущерб, как в нашей стране, так и во всем мире (Rheingans R.D. et al., 2009; Shin M. et al., 2016; Lobzin Yu.V. et al., 2017). Уровень заболеваемости ОКИ у детей значительно выше, чем у взрослых, а наибольшее количество регистрируемых случаев приходится на детей в возрасте до 7 лет (Тихомирова О.В. и др., 2009; Малеев В.В. и др., 2014).
Среди ОКИ стабильно высокой остаётся частота острых вирусных кишечных инфекций (ОВКИ) (Горелов А.В. и др., 2013; Усенко Д.В. и др., 2014; Подколзин А.Т. и др., 2015), достигая 56,5-77,4% (Тихомирова О. В. и др., 2009; Бехтерева М.К. и др. 2013). Не менее половины всех случаев вирусных диарей приходится на ротавирусную инфекцию (РВИ) (Маянский Н.А. и др., 2015; Подколзин А.Т. и др., 2015; Tran A. et al., 2010; Chhabra P. et al., 2013), около четверти – на норовирусную инфекцию (НВИ) (Горелов А.В. и др., 2011; Koo H.L. et al., 2010). Существенна доля сочетанных вирусных инфекций (Friesema I.H. et al., 2012), среди которых рота-норовирусная инфекция (РНВИ) составляет не менее 3-8% верифицированных эпизодов ОКИ у детей (Rsnen S. et al., 2010; Лукьянова А.М. и др., 2013).
ОВКИ характеризуются большим разнообразием клинических форм по
тяжести, топике поражения органов пищеварения и наличию внекишечных
проявлений (Горелов А.В. и др., 2008; Денисюк Н.Б. и др., 2013). Помимо
прямого вреда здоровью, существует высокий риск развития постинфекционных
функциональных расстройств желудочно-кишечного тракта (ФРЖКТ)
(Григорович М.С. и др., 2015; Ghosal U.C. et al., 2011; Zanini B. et al., 2012), приводящих к снижению качества жизни детей (Nataro J.P., 2013).
В настоящее время частота развития и нозологическая структура постинфекционных ФРЖКТ остаются недостаточно изученными. Требуется дальнейшее исследование патогенетических механизмов и факторов, предрасполагающих к формированию ФРЖКТ у реконвалесцентов ОВКИ (Thabane M. et al., 2007; Spiller R. et al., 2012), в частности, роли постинфекционных нарушений микробиоценоза кишечника. Представляет интерес изучение количества и состава трудно культивируемых на обычных питательных средах симбиотических микроорганизмов у реконвалесцентов ОВКИ, которые играют важную роль в репарации и поддержании барьерной функции слизистой оболочки кишечника (Бельмер С.В., 2013; Кветная А.С. и др., 2008; Moon C. et al., 2012; Jalanka-Tuovinen J. et al., 2013), а также в гомеостазе противовоспалительных и провоспалительных цитокинов (Ouwerkerk J.P. et al., 2013). Остаются недостаточно изученными особенности клеточного и гуморального иммунного ответа при ОВКИ (Раздьяконова И.В. и др., 2007). Эти вопросы имеют существенное значение, поскольку иммунные механизмы задействованы в формировании висцеральной гиперчувствительности и хронического воспаления в кишечнике (Spiller R.C., 2004). Большое
практическое значение представляет расширение знаний об особенностях психоэмоционального статуса реконвалесцентов ОВКИ как важнейшего элемента «биопсихосоциальной модели» развития постинфекционных ФРЖКТ, одним из выражений которого служит снижение качества жизни пациентов (Григорович М.С. 2012; Drossman D.A. 2016).
Таким образом, необходимость изучения роли ОВКИ различной этиологии в формировании ФРЖКТ у детей обусловлена сложностью их патогенеза. Определение факторов риска развития ФРЖКТ позволяет прогнозировать развитие данной патологии у детей, что является актуальным, своевременным и социально значимым.
Цель работы
На основании изучения клинико-патогенетических особенностей вирусных кишечных инфекций определить прогностические факторы развития функциональных заболеваний органов пищеварения у детей.
Задачи исследования
-
Установить особенности клинического течения ротавирусной, норовирусной и сочетанной рота-норовирусной инфекций у детей.
-
Охарактеризовать иммунный ответ и состав микробиоты кишечника при вирусных кишечных инфекциях с учетом этиологии и периода заболевания.
-
Определить частоту и структуру функциональных расстройств желудочно-кишечного тракта у детей, перенесших вирусные кишечные инфекции.
-
Оценить изменения качества жизни у детей после вирусных кишечных инфекций в зависимости от этиологии.
-
Разработать модели прогнозирования развития функциональных расстройств желудочно-кишечного тракта у детей, перенёсших вирусные кишечные инфекции.
Научная новизна
В соответствии с Римскими критериями IV пересмотра установлена частота формирования (21,0%) и нозологическая структура ФРЖКТ у детей, перенёсших ОВКИ: функциональные запоры – 11,2%, синдром раздражённого кишечника – 3,5%, функциональная диспепсия – 2,8%, функциональная абдоминальная боль – 2,1% и функциональная диарея – 1,4%.
Установлены особенности микробиоценоза кишечника в зависимости от этиологии ОВКИ. Как РВИ, так и РНВИ характеризуются выраженным снижением уровня симбиотических микроорганизмов Lactobacillus spp., Bacteroides thetaiotaomicron и Faecalibacterium prausnitzii на фоне повышения уровня условно-патогенных Bacteroides fragilis. При РВИ имеет место избыточный рост Proteus spp. у 11,5% детей. Особенностью РНВИ является достоверное повышение уровня общей бактериальной массы по сравнению с НВИ за счет повышения содержания УПМ. При НВИ отмечается достоверное снижение уровня Bifidobacterium spp., а также избыточный рост Klebsiella spp. у 14,0% детей.
Выявлены клинико-патогенетические факторы формирования ФРЖКТ у детей, перенёсших ОВКИ различной этиологии. Для реконвалесцентов РВИ неблагоприятными прогностическими факторами служат: тяжесть инфекции,
частота рвоты в первые сутки болезни, выраженность внекишечных проявлений (повышение уровня АСТ, катаральный респираторный синдром), повышение уровня Bacteroides fragilis; для НВИ – длительность сохранения симптомов заболевания, снижение содержания нормальной E.coli и Bifidobacterium spp., а также избыточный рост УПМ; для РНВИ – длительность сохранения симптомов, тяжесть инфекции, признаки колитического синдрома в копрограмме, снижение уровня Lactobacillus spp. и Bacteroides thetaiotaomicron.
Теоретическая значимость работы
Результаты исследования обобщают и дополняют современные
представления о течении ОВКИ различной этиологии и механизмах развития постинфекционных ФРЖКТ у детей. Доказана роль изменений микробиоценоза кишечника и иммунного реагирования, предопределяющих формирование неблагоприятных исходов ОВКИ и снижение качества жизни детей в катамнестическом периоде.
Практическая значимость работы
Детально изучены и представлены клинико-лабораторные параметры моно-(РВИ, НВИ) и микст-(РНВИ) форм ОВКИ у детей, дана характеристика катамнестического периода реконвалесцентов, которые раскрывают механизмы формирования постинфекционных ФРЖКТ. Продемонстрировано значение изменений состава микробиоценоза кишечника в реализации неблагоприятных исходов ОВКИ. Разработаны прогностические критерии исходов заболевания, что имеет значение для усовершенствования тактики ведения детей с ОВКИ и профилактики постинфекционных ФРЖКТ.
Основные положения, выносимые на защиту
-
Ротавирусная инфекция в виде моноинфекции и в сочетании с норовирусной инфекцией характеризуется более длительным сохранением диспептических симптомов и лихорадки, частым наличием внекишечных проявлений, значительным и длительным угнетением симбиотических (Lactobacillus spp. и B. thetaiotaomicron), избыточным ростом условно-патогенных (Bacteroides fragilis) микроорганизмов, а также снижением относительного уровня CD8+ и CD4+ лимфоцитов, что определяет тяжесть течения заболевания в сравнении с норовирусной инфекцией.
-
В период катамнеза после перенесенных вирусных кишечных инфекций у 21,0% детей происходит формирование функциональных расстройств желудочно-кишечного тракта, среди которых функциональные запоры составляют 11,2%, синдром раздражённого кишечника – 3,5%, функциональная диспепсия – 2,8%, функциональная абдоминальная боль – 2,1% и функциональная диарея – 1,4%.
-
По данным результатов математическо-статистического моделирования установлен комплекс неблагоприятных прогностических факторов, определяющих формирование функциональных расстройств желудочно-кишечного тракта у детей после вирусных кишечных инфекций. Для ротавирусной инфекции таковыми прогностическими факторами являются: тяжесть заболевания, частота рвоты в первые сутки; повышение уровня АСТ, катаральный респираторный синдром, повышение уровня условно-патогенных
Bacteroides fragilis в составе микробиоты кишечника, для норовирусной – длительность заболевания, снижение уровня E. coli и Bifidobacterium spp., а также избыточный рост УПМ; для рота-норовирусной – длительность заболевания, тяжесть инфекции, признаки колитического синдрома в копрограмме, пониженный уровень Lactobacillus spp. и Bacteroides thetaiotaomicron.
Степень достоверности
Степень достоверности результатов исследования определяется
проработкой значительного объема научных публикаций по теме исследования, обследованием и наблюдением 143 пациентов с ОВКИ, применением современных методов клинико-лабораторной, инструментальной диагностики и статистической обработки.
Апробация и внедрение результатов в практику
По материалам диссертации опубликовано 24 печатные работы, в том числе
6 публикаций в журналах, рецензируемых Высшей аттестационной комиссией,
подана заявка на изобретение «Способ экспресс-диагностики антигенов
ротавируса у больных острыми гастроэнтеритами». Результаты исследования
доложены на 16 научно-практических конференциях: «Актуальные вопросы
инфекционных заболеваний у детей» (Санкт-Петербург, 2015, 2016, 2017 гг.);
Всероссийском конгрессе «Инфекционные болезни у детей: диагностика,
лечение и профилактика» (Санкт-Петербург, 2015, 2016 гг.); XV Всероссийском
научном форуме с международным участием им. акад. В.И. Иоффе «Дни
иммунологии в Санкт-Петербурге» (Санкт-Петербург, 2015 г.); XXI и XXII
Объединенных российских гастроэнтерологических неделях (Москва, 2015, 2016
гг.); XXIII Конгрессе детских гастроэнтерологов России и стран СНГ
«Актуальные проблемы абдоминальной патологии у детей» (Москва, 2016 г.);
заседании Санкт-Петербургского отделения «Союза педиатров России» (2016 г.);
18-м и 19 м Международном медицинском Славяно-Балтийском научных
форумах «Санкт-Петербург – Гастро-2016» и «Санкт-Петербург – Гастро-2017»;
IV Конгрессе Евро-Азиатского Общества по Инфекционным Болезням (Санкт-
Петербург, 2016 г.); Международной конференции «8-th Probiotics, prebiotics &
new foods for microbiota and human health» (Рим, Италия, 2015 г.); Научно-
практической конференции педиатров и детских гастроэнтерологов
«Современные проблемы детской гастроэнтерологии. Апостоловские чтения»
(Санкт-Петербург, 2016 г.); III Всероссийской научно-практической конференции
с международным участием «Социально-значимые и особо опасные
инфекционные заболевания» (Сочи, 2016 г.).
Основные материалы диссертационной работы внедрены в практику отделений клиники ДНКЦИБ ФМБА России, детской городской больницы г. Пскова, детской городской больницы № 22 г. Колпино, Республиканской детской больницы, г. Сыктывкар, а также внедрены в практику преподавания студентам и клиническим ординаторам СЗГМУ им. И.И. Мечникова и СПбГПМУ.
Получено разрешение на выдачу патента РФ на изобретение «Способ
прогнозирования развития постинфекционной гастроэнтерологической
патологии у детей, реконвалесцентов» № 2016125183 от 23.06.2017.
Личный вклад автора
Автор лично участвовал в составлении плана исследования, разработке компьютерной базы данных, сборе и обработке медицинской информации, математической и статистической обработке и анализе полученных результатов. Автор лично проводил опрос родителей и детей, динамическое наблюдение детей, оценку качества жизни с помощью опросника QUALIN, а также исследование микробиоценоза тонкой кишки с помощью водородного дыхательного анализатора.
Структура и объем диссертации