Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Современные представления o патогенезе, диагностике и лечении хронической hcv-инфекции с цитопенией (обзор литературы) 13
1.1 Общие сведения об этиологии и патогенезе цитопенического синдрома у больных хронической НСV-инфекцией 13
1.2 Особенности диагностики стадии фиброза печени у больных хронической НСV-инфекцией с цитопенией 16
1.3 Современные подходы к лечению хронической НСV-инфекции с цитопенией 28
Глава 2. Материалы и методы исследования 34
2.1 Дизайн исследования и принципы формирования клинических групп 34
2.2 Методы исследования и статистического анализа 37
Глава 3. Распространенность и структура цитопении у больных хронической HCV-инфекцией 43
3.1 Распространенность и эпидемиология цитопении у больных хронической HCV-инфекцией 43
3.2. Структура и степень тяжести цитопении у больных хронической HCV-инфекцией 48
Глава 4. Определение основных диагностических критериев малоинвазивной диагностики стадии фиброза печени у больных хронической НСV-инфекцией 52
4.1 Диагностические критерии определения фиброза печени при хронической НСV-инфекции 52
4.2 Дискриминантная модель неинвазивного определения стадии фиброза печени при хронической НСV-инфекции 55
4.3 Сравнение данных о стадии фиброза печени у больных хронической НСV-инфекцией, полученных по результатам пункционной биопсии, эластометрии и разработанного в настоящем исследовании метода 57
Глава 5. Особенности клиники и диагностики у пациентов с хронической НСV-инфекцией и цитопенией 67
5.1 Клиническая характеристика больных хронической НСV-инфекцией с цитопенией 67
5.2 Лабораторная характеристика больных хронической НСV-инфекцией с цитопенией 73
5.3 Инструментальная характеристика больных хронической НСV-инфекцией с цитопенией 79
Глава 6. Эффективность и переносимость лечения комбинированным препаратом прямого противовирусного действия (омбитасвир/паритапревир/ритонавир + дасабувир) хронической HCV-инфекции с цитопенией 83
Заключение 94
Выводы 102
Практические рекомендации 104
Перспективы дальнейшей разработки темы 105
Список сокращений и условных обозначений 106
Список литературы 109
- Особенности диагностики стадии фиброза печени у больных хронической НСV-инфекцией с цитопенией
- Сравнение данных о стадии фиброза печени у больных хронической НСV-инфекцией, полученных по результатам пункционной биопсии, эластометрии и разработанного в настоящем исследовании метода
- Лабораторная характеристика больных хронической НСV-инфекцией с цитопенией
- Эффективность и переносимость лечения комбинированным препаратом прямого противовирусного действия (омбитасвир/паритапревир/ритонавир + дасабувир) хронической HCV-инфекции с цитопенией
Особенности диагностики стадии фиброза печени у больных хронической НСV-инфекцией с цитопенией
Фиброз – это чрезмерное образование коллагена в органе. Современные исследователи рассматривают фиброз печени при хроническом гепатите С, как часть динамического процесса ремоделирования экстрацеллюлярного матрикса [82]. Печеночные стеллатные клетки (Hepatic Stellate Cells – HSC) – это основной тип гепатоцитов, продуцирующих клеточный матрикс. В здоровом организме они находятся в состоянии покоя и играют роль хранилища витамина А. Но если происходит их активизация, то они способны приобретать фенотип миофибробластов, которые, в свою очередь, продуцируют коллаген и другие белки, характерные для соединительной ткани. За счет расщепления матрикса в образованных фиброзных тканях с помощью матриксных металлопротеиназ (matrix metaloproteinases – MMPs) происходит их ремоделирование. В свою очередь расщепление матрикса регулируется путем ингибирования MMPs при помощи тканевых ингибиторов матриксных металлопротеиназ (tissueinhibitors of matrix metaloproteinases – TIMPs), при этом основную роль играет TIMP-1. В настоящее время процесс фиброзирования является динамической системой, которая может прогрессировать или регрессировать в течение месяцев [92].
Основной триггер фиброза - повреждение гепатоцитов, активирующее иммунную систему и повышающее выработку цитокинов, факторов роста и других хемокинов, которые, в свою очередь, провоцируют избыточное образование соединительной ткани. Активизация стеллатных клеток печени происходит под воздействием цитокинов и факторов роста, которые так же стимулируют в них синтез коллагена, ламинина, фибронектина, гликозамингликанов, протеогликанов, эластина и других белков соединительной ткани. Накопление коллагена данных веществ вызывает разрастание в печени нефункциональной соединительной ткани [10, 20]. Нарушение равновесия между фиброгенезом (образованием соединительной ткани) и фибролизом (разрушением ткани соединительнотканного матрикса) происходит за счет замедления процесса деградации коллагена. Таким образом, коллагенновая рубцовая ткань разрастается быстрее, чем разрушается, и выводится из печени, вызывая ее фиброзирование [44].
При ХГС процесс фиброзирования в печени прогрессирует медленно: первые симптомы проявляются после начала заболевания через 6–10 лет. По данным ряда авторов, если у больного с хронической НСV-инфекцией при проведении первой биопсии печени имеются признаки фиброза на фоне повышенной активности аланинаминотрансферазы (АЛТ), то цирроз печени сформируется примерно через 10 лет у 100% больных. Если же признаки фиброза отсутствуют после проведенной первичной биопсии, то цирроз печени возникает у 10% больных через аналогичный промежуток времени [44, 110].
Для градации фиброза и степени активности воспаления печени исследователями используются три основные общепринятые и стандартизированные системы: METAVIR, Модифицированный индекс гистологической активности по Ishak и Индекс Гистологической Активности (ИГА) согласно Knodell, основанные на результатах биопсии печени [103, 124]. Тактика ведения пациентов с ХГС, возможность назначения ПВТ и оценка ее эффективности во многом зависит от верной оценки выраженности фиброза печени.
Методы определения фиброзного процесса в печени делятся на инвазивные, малоинвазивные и неинвазивные.
Инвазивные методы диагностики выраженности фиброза печени.
Золотой стандарт определения степени (стадии) печеночного фиброза у больных ХГС - прижизненное морфологическое исследование ткани печени. Биопсия печени при применении любой методики ее выполнения является инвазивным методом и имеет ряд объективных и субъективных ограничений.
К абсолютным противопоказаниям для проведения пункционной биопсии печени относятся: тромбоцитопения – количество тромбоцитов менее 70000, геморрагический диатез, склонность к кровотечениям (снижение протромбинового индекса (ПТИ) менее 60%, активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ) более 35 сек., международного нормализованного отношения (MHO) более 1,2, время кровотечения более 7 мин.); гнойно-воспалительные заболевания печени, брюшной и плевральной полостей; инфицированные поражения кожного покрова в области пункции (пиодермия, стрептодермия, фурункулез и т.д.); повышенное давление в билиарной системе, холангит с признаками билиарной гипертензии; выраженная портальная гипертензия, напряженный асцит; коматозное состояние; психические заболевания пациента; имеющиеся очаговые образования печени (опухоли, гемангиомы, кисты и т.д.). В данных случаях под контролем УЗИ проводится прицельная биопсия печени. [100]. К относительным противопоказаниям для пункционной биопсии печени относятся: гипертоническая болезнь II-III ст., сердечная недостаточность, повышенное артериальное давление во время манипуляции, асцит, анемия, воспалительные заболевания в органах внепеченочной локализации в фазе обострения (острые респираторные вирусные инфекции, бронхит, пневмония, панкреатит, холецистит, язвенная болезнь, цистит, пиелонефрит и т.д.) [34]. По данным литературы, частота развития осложнений при проведении чрескожной биопсии печени составляет 0,06-2%. К ним относятся внутрибрюшное кровотечение - 0,24%, подкапсульные и внутрипеченочные гематомы - 2%, пневмоторакс - 0,08%, желчный перитонит - 0,04%, летальный исход - 0,01%, местное метастазирование клеток раковых опухолей по ходу пункционного канала - 0,0005% [67, 84, 118]. При таком частом осложнении ХГС как асцит, пункция вовсе может оказаться безрезультатной («пустая биопсия»), особенно при недостаточном опыте и при несоблюдении техники проведения манипуляции, что обычно регистрируется в 2-16% случаев [118].
Таким образом, многие исследователи при использовании биопсии печени для определения стадии фиброза у больных ХГС столкнулись со следующими проблемами: недостаток или отсутствие нормативных документов, регулирующих выполнение данной процедуры; в разных образцах печеночной ткани, взятых из одного органа, при определении стадии фиброза имеются выраженные различия результатов, которые могут достигать 40%; высокая внутри- и межпатологическая вариабельность результатов, дефицит подготовленных специалистов, способных грамотно описать и дать количественную оценку гистологическим признакам; инвазивный характер манипуляции с потенциальным риском развития осложнений, напрямую связанных с опытом и квалификацией врача, который выполняет пункцию, частые отказы пациентов от процедуры из-за страха перед проведением биопсии (болевые ощущения в месте прокола и нежелательные явления анестезии) заставляют избегать биопсии до 1/3 больных, что замедляет принятие решения о начале противовирусной терапии. [82, 157].
С учетом выше перечисленных обстоятельств, разработаны альтернативные методы констатации стадии фиброза печени.
Малоинвазивные методы определения фиброза печени
Существуют прямые и непрямые сывороточные биомаркеры фиброза печени. Прямые маркеры характеризуют метаболизм в клеточном веществе (фиброгенез и фибролиз) и/или изменения в стеллатных клетках, которые преобладают в профиброзных клетках. К ним относят стеллатные клетки печеночного матрикса и молекулы, регулирующие процессы прогрессии и регрессии фиброзных изменений (аминотерминальный фрагмент проколлагена III (PIIINP), гиалуроновая кислота, коллагены IV и VI, матриксные металлопротеиназы и тканевой ингибитор металлопротеиназы). Непрямые сывороточные маркеры - это молекулы, которые появляются в крови из-за воспалительного процесса в печени: например, аминотрансфераза АЛТ и аспартатаминотрансфераза (АСТ), факторы свертывания плазмы крови, билирубин, холестерин, а также молекулы, синтезируемые, регулируемые или секретируемые печеночной тканью (ферритин, гаптоглобин, аполипопротеин А1 (АпоА1), альфа-2-макроглобулин (А2М). Также к ним относят, маркеры патологий, возникающие при повреждении печеночной функции, например, инсулинорезистентность [50].
Число тромбоцитов в клинической практике используется как показатель тяжести фиброза, который, в свою очередь, приводит к тромбоцитопении из-за нарушения синтеза тромобопоэтина и/или из-за секвестрирования тромбоцитов в увеличенной селезенке. Количество тромбоцитов может дискриминировать стадию фиброза F4 от стадий F1-F3 у 75-80% больных ХГС. Количество тромбоцитов менее 150х109 /л имело положительное предиктивное значение и составило 90% для фиброза печени, при этом число тромбоцитов более 150х109/л при циррозе печени в более чем 90% случаев имело отрицательное предиктивное значение, [64].
Сравнение данных о стадии фиброза печени у больных хронической НСV-инфекцией, полученных по результатам пункционной биопсии, эластометрии и разработанного в настоящем исследовании метода
Разработанный способ неинвазивного определения степени фиброза печени является универсальным и подходит как для пациентов с ХГС без цитопении, так и для больных с цитопеническими синдромами. Для доказательства данного факта мы провели сравнение точности определения фиброза печени у пациентов с цитопенией, разработанным в настоящем исследовании методом с эластометрией и биопсией.
В связи с наличием абсолютных и/или относительных противопоказаний, а также частого отказа пациентов от инвазивной процедуры – пункционная биопсия печени с целью гистологической верификации фиброза проведена только у 22 больных ХГС среди пациентов, результаты обследования которых использовались для тестирования созданной нами модели.
При микроскопическом исследовании гепатобиоптата у всех пациентов с цитопенией выявлялась гидропическая и мелкокапельная жировая дистрофия, что отражено на Рисунке 4.1.
У 15 из 22 пациентов с цитопенией выявлены гемодинамические нарушения: расширение синусоидов, их полнокровие с очаговыми кровоизлияниями, что отражено на Рисунке 4.2 (c. 59).
В таблице 4.5 показано, что при сравнении данных о выраженности фиброза печени разработанным малоинвазивным методом и эластометрией с пункционной биопсией, эластометрия обладала более низкой точностью. Например, по данным биопсии и разработанного метода, умеренный фиброз печени (F2) встречался у 3 пациентов с цитопенией, а по результатам эластомерии у тех же больных выявлялся выраженный фиброз или цирроз печени (F3 – F4).
Практическое применение разработанного способа неинвазивного определения степени фиброза печени у пациентов с ХГС целесообразно показать на следующих клинических примерах.
Клинический пример 4.1
Пациент А., 42 лет, поступил в инфекционное отделение Клиник СамГМУ в 2015 году. Предъявлял жалобы на общую слабость, дискомфорт в правом и левом подреберьях, вздутие живота, тошноту, горечь во рту по утрам, периодически кровоточивость десен, кровянистые корочки в носу. Из анамнеза известно, что впервые анти-HCVсумм. выявлен в 2001 году, связывает свое заражение с переливанием крови в 1992 году. Не лечился. В клинике определена вирусная нагрузка (1,2106 МЕ/мл) и генотип (1b) HCV. Результаты лабораторного обследования представлены в Таблице 4.6 (с. 61).
Для определения стадии фиброза печени у данного пациента была использована разработанная в настоящем исследовании дискриминантная модель. Где Х1 – возраст 42 года; Х2 – абсолютное содержание тромбоцитов (145х109/л); Х3 – тимоловая проба 7,5 Ед.; Х4 – относительное содержание альбумина крови (45,21%); Х5 – ТПД 152 мм; Х6 – ДС 131 мм; Х7 – ШС 62 мм; Х8 – SС (8122 мм2); Х9 – SП/SC 4,646; Х10 – DvP 8 мм. Отсюда значения функций классификации стадий фиброза равняются: KF1 = 885,462432; KF2 = 892,791896; KF3 = 905,929346; KF4 = 905,61759.
Поскольку среди вычисленных функций классификации значение функции КF3 = 905,929346 является наибольшим, то у данного пациента 3 стадия фиброза печени. По данным морфологического исследования биоптата печени у этого пациента также был диагностирован F3.
Клинический пример 4.2
Пациентка М., 46 лет, поступила в инфекционное отделение Клиник СамГМУ в 2016 году. Предъявляла жалобы на общую слабость, головокружение, тахикардию и одышку при физической нагрузке. Из анамнеза известно, что впервые анти HCVсумм. выявлен в 2015 году. Не лечилась. В клинике определена вирусная нагрузка – 5,8105МЕ/мл и генотип HCV – 2. Результаты лабораторного обследования представлены в Таблице 4.7.
Для определения стадии фиброза печени у данного пациента была использована разработанная в настоящем исследовании дискриминантная модель. Где Х1 – возраст (46 лет); Х2 – абсолютное содержание тромбоцитов – (165109/л); Х3 – тимоловая проба (7,8 Ед); Х4 – относительное содержание альбумина крови (51,74%); Х5 – ТПД (110 мм); Х6 – ДС (105 мм); Х7 – ШС (22 мм); Х8 – SС (2310 мм2); Х9 – SП/SC (8,8); Х10 – DvP (5 мм). Отсюда значения функций классификации стадий фиброза равняются:
КF1 = 685,06692;
КF2 = 750,07008; КF3 = 743,44204;
КF4 = 721,1329.
Поскольку среди вычисленных функций классификации значение функции КF2 = 750,07008 является наибольшим, то у данного пациента 2 стадия фиброза печени. По данным морфологического исследования биоптата печени у этого пациента также была установлена F2 стадия фиброза печени.
Клинический пример 4.3
Пациент K., 28 лет, поступил в инфекционное отделение Клиник СамГМУ в 2017 году. Жалобы не предъявлял. Из анамнеза известно, что впервые анти HCV сумм. выявлены в 2015 году. Не лечился. В клинике определена вирусная нагрузка – 5,8107 МЕ/мл и генотип HCV – 1b. Результаты лабораторного обследования представлены в таблице 4.8.
Лабораторная характеристика больных хронической НСV-инфекцией с цитопенией
Сравнительная характеристика данных общеклинического анализа крови у больных ХГС без цитопении с разными видами одноростковой цитопении и панцитопенией представлена в Таблице 5.4.
При сравнении общеклинических показателей были получены следующие данные. В подгруппах 1.1 и 1.4 отмечается лейкопения (подгруппа 1.1 – 2,7±0,18х109/л; подгруппа 1.4 – 2,2±0,30 х109/л) за счет снижения числа сегментоядерных нейтрофилов (подгруппа 1.1 – 38,1±2,97%; подгруппа 1.4 – 43,8±1,70%) и относительного лимфоцитоза (подгруппа 1.1 – 48,9±3%, подгруппа 1.4 – 41,9±2,24%). Во 2 группе, а также подгруппах 1.2 и 1.3 средние значения показателей лейкоцитарной формулы соответствуют нормальным значениям. У больных ХГС с лейкопенией и панцитопенией среднее значение абсолютного числа нейтрофилов (подгруппа 1.1 – 1,0±0,09/мкл; подгруппа 1.4 – 1,0±0,11/мкл) было достоверно ниже, чем в остальных группах (группа 2 – 3,4±0,06/мкл; подгруппа 1.2 – 3,1±0,28/мкл; подгруппа 1.3 – 3,0±0,15/мкл).
Уровень гемоглобина (Hb) и число эритроцитов (Эр) были достоверно ниже у больных ХГС с анемией (подгруппа. 1.2: Hb – 103,2±2,55 г/л, Эр – 3,5±0,20 х1012/л) и панцитопенией (подгруппа 1.4: Hb – 101,3±5,84 г/л, Эр – 3,2±0,24 х1012/л), чем у больных ХГС без цитопении (группа 2: Hb -143,3±0,79 г/л, Эр – 4,4±0,03 х1012/л), лейкопенией (подгруппа. 1.1: Hb -130,1±5,80 г/л, Эр – 4,3±0,17 х1012/л) и тромбоцитопенией (подгруппа 1.3: Hb -131,9±1,39 г/л, Эр – 4,1±0,06 х1012/л). Как в подгруппе 1.3, так и в подгруппе 1.4 у пациентов зарегистрировано снижение количества тромбоцитов (86,1±2,44 х109/л и 77,0±5,07109/л соответственно), достоверно отличающееся от 2-ой группы и подгрупп 1.1 и 1.2 (210,5±2,84 х109/л, 180,4±14,68 х109/л и 224,8±16,32109/л соответственно). Скорость оседания эритроцитов была достоверно выше в подгруппах 1.2 и 1.4 (25,3±5,95 мм/час и 29,5±7,74 мм/час соответственно), чем во 2-ой группе и подгруппах 1.1 и 1.3 (9,6±0,38 мм/час; 11,6±1,99 мм/час и 15,0±1,25 мм/час соответственно).
По данным нашего исследования цитолитическая активность у пациентов с цитопенией была невысокой и редко превышала 5-ти кратное значение верхней границы нормы (ВГН). Данные биохимического исследования крови представлены в Таблице 5.5 (с. 75).
При сравнении биохимических данных между подгруппами с цитопенией, удалось выяснить, что цитолитическая активность была достоверно выше у пациентов с панцитопенией (АЛТ 101,0±29,07 Е/л; АСТ 129,2±44,44 Е/л). Индекс Де Ритиса у пациентов с панцитопенией – 1.3, с тромбоцитопенией – 1.0, с анемией – 1.3 и у больных с лейкопенией – 0.6 (p 0,001). Во 2-ой группе (ХГС без цитопении) повышение активности АЛТ выявлено у 89 человек (59,3 %) со средним значением 55,4±4,13 Е/л и увеличение уровня АСТ со средним значением 46,7±4,21 Е/л у 84 человек, что соответствует 56 %. Нормальные показатели активности АЛТ и АСТ были у 30,4% и 26,5% пациентов соответственно. Коэффициент де Ритиса во 2-ой группе составил 0,8. В нашем исследовании более высокий индекс де Ритиса у пациентов с тромбоцитопенией и панцитопенией указывает на продвинутую стадию фиброза печени у этих больных.
В 30,0% случаев (45 человек) у больных ХГС без цитопении зарегистрировано нарушение пигментного обмена за счет повышения уровня прямого билирубина (ПБ), у 17,2%. Изолированного повышения только непрямой фракции билирубина выявлено не было. Средние значения общего билирубина (ОБ) и ПБ во 2 группе составило 17,3±1,45 и 8,4±0,70 мкмоль/л. Нарушение обмена билирубина регистрировалось у 100,0% больных с панцитопенией и у 90,2 % пациентов с тромбоцитопенией за счет обеих фракций со средним уровнем ОБ 35,7±17,44 и 25,9±2,82 мкмоль/л соответственно, что достоверно выше чем у пациентов без цитопении и с лейкопенией и анемией (p 0.001). При этом у больных с анемией и лейкопенией повышения ОБ не регистрировалось, но прямой билирубин был незначительно повышен у 75,7% больных из подгруппы 1.1 со средним значением 5,4±1,62 мкмоль/л и у 80,2% из подгруппы 1.2 со средним значением 6,7±2,85мкмоль/л.
Для оценки выраженности синдрома холестаза у больных ХГС проводилось сравнение сывороточных показателей ГГТП, ЩФ и ОХ. У больных без цитопении выявлено повышение уровня ГГТП в 65,3% (98 человек). Средняя концентрация ГГТП сыворотки крови у пациентов из 2-ой группы – 40,1±11,83 Е/л. У пациентов с цитопенией повышение ГГТП встречалось среди всех (100%) больных из подгруппы 1.4 (панцитопения) и у 78,7% из подгруппы 1.3 (тромбоцитопения) ее средний уровень (98,0±6,47 и 81,2±12,42 Е/л соответственно) был достоверно выше, чем в подгруппах 1.1 (лейкопения; 41,1±6,11 Е/л) и 1.2 (анемия; 40,7±9,42 Е/л).
Повышение ЩФ регистрировалось у 12% исследуемых с ХГС без цитопении, у 5% с лейкопенией и анемией и у 25% и 38% с тромбоцитопенией и панцитопенией. Средняя концентрация ЩФ достоверно различалась во всех группах сравнения, наиболее высокие значения выявлены у больных с панцитопенией – 298,2±36,3 Е/л. У больных ХГС без цитопении – 173,0±4,59 Е/л.
При оценке показателей общего холестерина клинически значимых отличий между сравниваемыми группами не выявлено. Однако у пациентов с панцитопенией среднее значение ОХ было достоверно ниже, чем в группах сравнения.
С целью определения уровня мезинхимального воспаления печени проводилось сравнение показателей тимоловой пробы. Повышение ТП зарегистрировано у 69,8% больных ХГС без цитопении и у 99,6% с цитопенией. Средние значения тимоловой пробы 2 гр. – 7,8±0,21Ед;
Повышение уровня общего белка у больных ХГС всех групп реализуется за счет фракции гамма-глобулинов. Гепергаммаглобулинемия регистрировалась у 45,8% больных ХГС без цитопении, у 49,2% с лейкопенией, 47,4% с анемией, 92,6% с тромбоцитопенией и у 100,0% с панцитпенией. Средние значения фракции гаммаглобулинов у пациентов с тромбоцитопенией и панцитпенией – 25,9±0,85 и 30,3±2,70% соответственно, что достоверно выше чем у пациентов без цитопении и с лейкопенией и анемией (р 0,001). У пациентов с ХГС без цитопении, с лейкопений и анемией снижение альбумина выявлялось не более чем у 15% пациентов, а при тромбоцитопении и панцитопении в 75,4% и 100,0% случаев соответственно. Средние значения фракции альбумина в сыворотке крови больных с тромбоцитопенией и панцитопенией были достоверно ниже, чем в других группах сравнения (р 0,001). Снижение ПТИ менее 80% было характерно только для больных ХГС с панцитопенией со средним значением 65,4±7,63%. У 45% больных из подгруппы 1.2 выявлена железодефицитная анемия. Средний уровень сывороточного Fe (9,29±3,48 мкмоль/л) был достоверно ниже, чем в группах сравнения. У 75% пациентов с тромбоцитопенией регистрировался повышенный уровень сывороточного Fe со средним уровнем (25,85±0,95 мкмоль/л).
Таким образом, при биохимической оценке нарушений функций гепато билиарной системы в группах сравнения средние значения показателей цитолиза были невысокими. У больных с цитопенией синдром холестаза и мезинхимального воспаления печени был более выраженным, что подтверждается статистически значимыми различиями (p 0,001) среднего уровня ЩФ, ГГТП, тимоловой пробы. Для пациентов с анемией было характерно снижение сывороточного Fe, а для пациентов ХГС без цитопении с лейкопенией и тромбоцитопенией – повышение. У больных ХГС с тромбоцитопенией и панцитопенией выявлены серьезные нарушения белкового обмена: гипоальбуминемия, гипергаммаглобулинемия и сниженный синтез факторов коагуляции со снижением ПТИ.
Эффективность и переносимость лечения комбинированным препаратом прямого противовирусного действия (омбитасвир/паритапревир/ритонавир + дасабувир) хронической HCV-инфекции с цитопенией
В настоящей главе представлены данные об эффективности и переносимости этиотропной терапии ПППД (ОБВ/ПТВ/РТВ + ДСВ) у пациентов с хронической HCV-инфекцией с цитопенией (n=58) на основании сравнения с пациентами с ХГС без цитопении (n=46). Наблюдение проводилось в клинике инфекционных болезней ФГБОУ ВО СамГМУ Минздрава России с 2016 по 2017 гг. Критерии включения: больные ХГС с генотипом 1в, компенсированным циррозом печени класс А (не более 6 баллов по шкале Childurcotte-Pugh). Группы сравнения были сопоставимы по полу, возрасту, виремии, цитолитической активности и стадии фиброза печени, но статистически значимо отличались по содержанию форменных элементов крови и гемоглобина: тромбоциты 70,2±15,48 и 189,8±12,71109/л (p 0,001); лейкоциты 3,5±0,85 и 5,8±0,22109/л (p = 0,014); гемоглобин 125,8±5,51 и 140,2±6,18 г/л (p 0,001).
Проведен 12 недельный курс ПВТ комбинированным препаратом: омбитасвир 75 мг, паритапревир 12,5 мг и ритонавир 50 мг в одной таблетке – принимали по 2 таблетки в день однократно вместе с пищей, и дасабувир 250 мг – принимали по 1 таблетке 2 раза в день [14]. Изучаемые параметры оценивались перед стартом, при окончании ПВТ и через 24 недели после ее завершения.
Лечение ПППД переносилось пациентами хорошо, серьёзных побочных явлений, требующих отмены терапии зарегистрировано не было ни у кого из наблюдаемых, независимо от наличия цитопении.
Самым частым нежелательным явлением на фоне лечения ОБВ/ПТВ/РТВ + ДСВ в нашем исследовании был кожный зуд, который значимо чаще встречался у пациентов с цитопенией – 31,0% против 15,2% у больных ХГС без цитопении.
Из Таблицы 6.1 видно, что в редких случаях возникали следующие побочные явления: тошнота, умеренная общая слабость, дискомфорт в правом подреберье и/или в эпигастрии, головокружение и/или головная боль, нарушение сна, но статистически значимых отличий в частоте возникновения перечисленных побочных явлений в сравниваемых группах не было. Прогрессирование и/или возникновение нейтропении, анемии, тромбоцитопении в исследуемых группах не наблюдалось.
Полученные результаты о выраженности нежелательных явлений на фоне ПВТ ОБВ/ПТВ/РТВ + ДСВ без применения РБВ сопоставимо с данными других исследователей [83]. В нашем исследовании отмечалась положительная динамика выраженности клинических синдромов к моменту завершения ПВТ, которая сохранилась к 24 недели после завершения терапии в обеих сравниваемых группах (х2 от 4,2 до 10,5; р от 0,004 до 0,001 по отдельным синдромам). Из Таблицы 6,2 следует, что геморрагический синдром (кровоточивость десен, кровянистые корочки в носу), характерный только для пациентов 1 группы с цитопенией, который до старта ПВТ встречался у 53,4%, а к 24 недели после завершения ПВТ сохранялся только у 15,5% больных.
В 1 группе на фоне ПВТ ОБВ/ПТВ/РТВ + ДСВ авиремия РНК HCV в плазме крови после четырех недель терапии достигнута у 25 пациентов (43,1%), а у 32 (55,1%) сохранялась виремия со снижением вирусной нагрузки более чем на 2log10 МЕ/мл от исходного уровня и у 1 (1,8%) пациента количество вируса осталось на прежнем уровне. Как видно из Таблицы 6.3, через 12 недель терапии (окончание ПВТ), а также через 12 и 24 недели после окончания ПВТ авиремия была у 57 (98,2%) пациентов. И только у одного пациента (1,8%) ответа на ПВТ не было (положительная РНК ВГС на всех периодах наблюдения). Во 2 группе авиремия была достигнута у всех 46 пациентов с 4 недели ПВТ и сохранялась на всех периодах наблюдения. Рецидивов ХГС после окончания ПВТ в нашем исследовании не было.
Стоит отметить, что в нашем исследовании впервые получены результаты о динамике цитопенического синдрома на фоне лечения ОБВ/ПТВ/РТВ + ДСВ без применения в схеме терапии РБВ. Полученные данные о статистически значимом повышении количества тромбоцитов в группе пациентов с цитопенией – с 70,2±15,48109/л до старта лечения до 114,4±9,46109/л на 24 недели после окончания ПВТ могут считаться лабораторным критерием эффективности этиотропной терапии ПППД на ряду с данными об АЛТ и виремии.
На фоне ПВТ у пациентов с цитопенией, помимо роста тромбоцитов, также отмечалось статистически значимое увеличение лейкоцитов и гемоглобина на 12 и 24 недели после окончания ПВТ по сравнению со стартом терапии. Однако, показатели содержания лейкоцитов, тромбоцитов и гемоглобина несмотря на их рост к 24 недели наблюдения были значимо ниже, чем у пациентов из 2 группы (без цитопении).
«Биохимический ответ» был достигнут у всех пациентов, что подтверждается нормализацией АЛТ на 12 недели терапии, которая сохраняется и на 24 недели наблюдения, без значимых различий в группах сравнения.
В Таблице 6.4 представлены лабораторные данные исследования крови, отражающие эффективность проведенной терапии.
При анализе инструментальных данных исследования у пациентов, закончивших терапию ОБВ/ПТВ/РТВ + ДСВ отмечается тенденция к снижению выраженности портальной гипертензии. Из Таблицы 6.5 видно, что площадь сечения селезенки и диаметр селезеночной вены в 1 группе составили 79,2±3,35 см2 и 9,8±2,14 мм – до старта терапии, а через 9 месяцев площадь сократилась до 70,4±1,56 см2 и диаметр до 8,1±0,51 мм (p=0,028).
Причину неэффективности ПВТ ОБВ/ПТВ/РТВ + ДСВ у единственной пациентки в настоящем исследовании целесообразно показать на следующем клиническом примере.
Клинический пример 6.1
Пациентка Ч., 36 лет. Поступила в клинику инфекционных болезней СамГМУ в 2017 году. Предъявляла жалобы на общую выраженную слабость, дискомфорт в правом и левом подреберьях, вздутие живота, периодически кровоточивость десен, кровянистые корочки в носу, периодически (1 раз в месяц) – носовые кровотечения, головокружение, одышку при физической нагрузке, отеки на нижних конечностях после длительной ходьбы. Из анамнеза известно, что в 1986 году больной проведена операция по поводу инвагинации кишечника, послеоперационный период протекал с осложнениями, проводились гемотрансфузии. Считает себя больной с 2010 года, когда впервые были обнаружены антитела к вирусному гепатиту С при обследовании в поликлинике по месту жительства (обследование проведено по поводу гиперферментемии в биохимическом анализе крови). В дальнейшем пациентка за медицинской помощью не обращалась, дообследование не проводилось.
Объективно: кожа бледно-розовая, склеры субиктеричны. На коже груди – единичные сосудистые «звездочки», пальмарная эритема. Живот при пальпации мягкий, чувствительный при пальпации в правом подреберье, печень выступает на 2,5 см из-под края реберной дуги по срединно-ключичной линии, плотной консистенции, пальпируется нижний полюс селезенки.
В клинике определена вирусная нагрузка – 2,8106 МЕ/мл и генотип HCV – 1b. По данным УЗИ органов брюшной полости – печень не увеличена, контур бугристый. Вертикальный косой размер 133, кранио-каудальный размер 89 мм, хвостатая доля 19 мм. Структура с диффузными изменениями, эхогенность повышена, звукопроводимость снижена, перипортальные зоны уплотнены, стенки сосудов уплотнены. Очаговая патология не выявлена. Сосуды брюшной полости: воротная вена – 15 мм. Селезеночная вена – 10 мм (расширены). Селезенка увеличена, 16054 мм. Свободной жидкости в брюшной полости и малом тазу не выявлено. Разработанным в настоящем исследовании малоинвазивным методом определен фиброз печени, который соответствовал F4 стадии – цирроз печени.
Клинический диагноз. Цирроз печени в исходе хронического вирусного гепатита С (1b генотип), фаза репликации вируса (РНК 2,8106 МЕ/мл), класс А по Чайлд-Пью (6 баллов). Синдром портальной гипертензии. Вторичная панцитопения (тробоцитопения средней тяжести, анемия и лейкопения легкой степени тяжести).
Проведена ПВТ 12 недель: омбитасвир 12,5 мг/паритапревир 75мг/ритонавир 50 мг + дасабувир 250 мг. Нежелательных явлений на фоне ПВТ за весь период лечения не было.
Результаты лабораторного обследования до и после окончания противовирусной терапии представлены в Таблице 6.7