Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1 Современные представления о проблеме хронического гепатита с у пациентов с вич-инфекцией (обзор литературы) 17
1.1.Особенности течения хронического гепатита С у ВИЧ-инфицированных пациентов 17
1.2. Противовирусная терапия хронического гепатита у ВИЧ инфицированных пациентов 26
1.3. Противовирусная терапия хронического гепатита С у пациентов с ВИЧ инфекцией, получающих антиретровирусную терапию . 44
ГЛАВА 2 Общая характеристика больных. материалы и методы исследования 54
2.1. Общая характеристика больных .54
2.2. Материалы и методы исследования .56
ГЛАВА 3 Результаты сравнительного исследования клинико-лабораторных данных у больных сочетанной hcv/hiv-инфекцией, получающих и не получающих антиретровирусную терапию .60
ГЛАВА 4 Эффективность и безопасность противовирусной терапии хронического гепатита с у больных сочетанной hcv/hiv-инфекцией, получающих и не получающих антиретровирусную терапию 67
4.1. Сравнительная оценка эффективности противовирусной терапии хронического гепатита С у пациентов с сочетанной HCV/HIV-инфекцией, получающих и не получающих антиретровирусную терапию .67
4.2. Анализ нежелательных явлений на фоне противовирусной терапии хронического гепатита С у пациентов с сочетанной HCV/HIV-инфекцией, получающих и не получающих антиретровирусную терапию 72
ГЛАВА 5 Обсуждение полученных результатов .92
Выводы .103
Рекомендации 105
Список литературы
- Противовирусная терапия хронического гепатита у ВИЧ инфицированных пациентов
- Противовирусная терапия хронического гепатита С у пациентов с ВИЧ инфекцией, получающих антиретровирусную терапию .
- Материалы и методы исследования
- Анализ нежелательных явлений на фоне противовирусной терапии хронического гепатита С у пациентов с сочетанной HCV/HIV-инфекцией, получающих и не получающих антиретровирусную терапию
Введение к работе
Актуальность темы исследования. В настоящее время по данным экспертов Всемирной организации здравоохранения вирусом иммунодефицита человека (HIV) инфицировано более 40 млн человек и около 180 млн – вирусом гепатита С (HCV), 25-30% ВИЧ-инфицированных пациентов заражены вирусом гепатита С, из них 88-90% при внутривенном введении наркотиков [Покровская А.В., 2010; Кравченко А.В., 2014; Rockstroh J.et al., 2010; Soriano V. et al., 2010; Sulkowski M., 2013]. При этом сохраняется стойкая тенденция роста случаев инфицирования среди женщин, что свидетельствует о повышении риска гетеросексуальной и вертикальной передачи вируса гепатита С (ВГС) в присутствии ВИЧ-инфекции [Онищенко Г.Г., 2009; Рахманова А.Г., 2013; Лиознов Д.А., 2014].
Установлено, что ВИЧ-инфекция ускоряет прогрессирование хронического
гепатита С (ХГС) с развитием цирроза, гепатоцеллюлярного рака, а также связанной
с этими заболеваниями смертности [Покровский В.В., 2015; Sulkowski M., 2008; Liu
C. еt al., 2009]. По мере нарастания длительности инфицирования и активности ХГС
утяжеляется течение ВИЧ-инфекции и снижается эффективность ее лечения
[Канестри В.Г., 2006; Кравченко А.В., 2010]. После внедрения антиретровирусной
терапии (АРВТ) значимо увеличилась продолжительность жизни пациентов с ВИЧ-
инфекцией в связи с уменьшением летальности от оппортунистических инфекций, а
заболевания печени стали занимать второе место среди причин смерти у больных
сочетанной HCV/HIV-инфекцией. Повышение смертности связано с
прогрессированием ХГС, злоупотреблением алкоголя, развитием гепатотоксичности на фоне проводимой АРВТ [Кравченко А.В., 2010;Neukam K. еt al., 2012].
Наибольшее преимущество имеет первоочередное назначение
противовирусной терапии ХГС пациентам с сочетанной HCV/HIV-инфекцией до
АРВТ для исключения гепатотоксичности антиретровирусных препаратов. При
последовательном лечении устраняется риск лекарственных взаимодействий и
улучшается приверженность пациентов терапии. По результатам ряда
исследователей эффективность противовирусной терапии ХГС, включающей пегилированный интерферон и рибавирин (ПЭГ-ИФН + РБВ) у пациентов с ВИЧ-инфекцией выше до назначения АРВТ и сопоставима с результатами лечения больных с моноинфекцией HCV [Максимов С.Л. и др., 2007; Mira J.A. et al., 2008; Vispo Е. et al., 2008]. По данным других авторов АРВТ не снижает эффективность противовирусной терапии ХГС [Покровская А.В., 2010; Hoffmann С.et al.,2009; Vogel М. et al., 2010; Amorosa V. еt al., 2010]. Для повышения эффективности терапии ХГС крайне важно соблюдение курсовой дозы препаратов и длительности лечения [Жданов К.В. и др., 2011]. Более раннее назначение терапии ХГС у пациентов с сочетанной HCV/HIV-инфекцией существенно влияет на дальнейшее течение и эффективность лечения ВИЧ-инфекции [Кожевникова Г.М. и др., 2011; Аверьянова Е.Л. и др., 2011; Scott J. еt al, 2006].
Эффективность противовирусной терапии ХГС (ПЭГ-ИФН + РБВ) неразрывно связана с безопасностью ее проведения, поскольку развитие побочных эффектов существенно затрудняет процесс лечения. Наиболее серьезными являются клинические и гематологические побочные эффекты (анемия, тромбоцитопения, лейкопения и гранулоцитопения), их появление ухудшает состояние больного, снижает приверженность лечению, повышает вероятность временной или полной отмены терапии [Гусев Д.А., 2006; Бакулин И.Г., 2010]. В ряде клинических исследований было показано отсутствие принципиальных отличий в характере и частоте нежелательных явлений у больных получаюших и не получаюших АРВТ [Куимова У.А., 2013].Эффективный мониторинг и коррекция побочных эффектов являются крайне важными для достижения устойчивого вирусологического ответа (УВО) в процессе противовирусной терапии ХГС (Яковлев А.А. и др., 2010; Лобзин Ю.В. и др., 2010;Моисеев С.В. и др., 2011).
При планировании терапии ХГС ВИЧ-инфицированным пациентам нужно оценить состояние иммунной системы (уровень CD4+Т-лимфоцитов) и состав схемы АРВТ, от которых в связи с лекарственными взаимодействиями может зависеть эффективность лечения [Ющук Н.Д. и др., 2010; Юрин О.Г. и др., 2015; Sulkowski M.S., 2013]. Одни авторы отмечают снижение эффективности терапии ХГС при более низком уровне CD4+Т-лимфоцитов на старте [Vellozzi С. et al, 2011], другие подобного влияния не выявили при контролируемом течении ВИЧ-инфекции [Opravil M. et al, 2008].Эффективная противовирусная терапия ХГС приводит к элиминации ВГС и способствует повышению иммунологической эффективности АРВТ, данных о неблагоприятном влиянии противовирусной терапии ХГС на течение ВИЧ-инфекции не получено [Кравченко А.В., 2008; Hoffmann С. et al., 2009;Neukam K.et al., 2012].
В РФ начинают регистрироваться высокоэффективные безинтерфероновые
схемы противовирусной терапии ХГС, из которых не все могут использоваться у
больных с ВИЧ-инфекцией и с учетом лекарственных взаимодействий требуют
подбора АРВТ, как правило, более дорогостоящей. Уровень охвата противовирусной
терапией больных хроническими вирусными гепатитами составляет 12,1%
[Кравченко А.В. и др., 2014], новые схемы противовирусной безинтерфероновой
терапии ХГС являются дорогостоящими, кроме того они не включены в стандарты
оказания помощи ВИЧ-инфицированным пациентам и в Постановления
Правительства, следовательно не могут закупаться регионами на деньги федерального и регионального финансирования, поскольку стоимость лечения во многом определяет доступность терапии. С учетом социальной значимости ХГС и фактических затрат государственной системы здравоохранения на терапию отдаленных последствий ХГС целесообразно расширить доступ к лечению. Появление новых безинтерфероновых схем потребует кардинального пересмотра алгоритма терапии ХГС и, как следствие, национальных рекомендаций и стандартов [Рудакова А.В. и др., 2015]. Учитывая вышесказанное, противовирусная терапия ХГС
у ВИЧ-инфицированных пациентов с использованием пегилированных
интерферонов и рибавирина сохраняет свою актуальность по-прежнему.
Широкая распространенность HCV у ВИЧ-инфицированных пациентов, быстрое прогрессирование ХГС при выраженном иммунодефиците и негативное влияние на эффективность антиретровирусной терапии, немногочисленность и разноречивость данных о влиянии АРВТ на эффективность и безопасность лечения ХГС, определяют высокую актуальность выбранной темы диссертационной работы.
Степень разработанности темы исследования
Изучению эффективности и безопасности терапии ХГС (ПЭГ-ИФН + РБВ) у пациентов с сочетанной HCV/HIV-инфекцией в нашей стране посвящены исследования Е.Е. Воронина, Е.Н. Виноградовой, А.А. Яковлева, Д.А. Лиознова, В.В. Покровского, С.Л. Максимова, М.Р. Бобковой, В.Г. Канестри, А.Г. Рахмановой, Т.Н. Ермак, А.В. Кравченко, О.В. Азовцевой, Г.М. Кожевниковой, Е.Л. Аверьяновой, У.А. Куимовой, А.В. Покровской, С.В. Моисеева, Н.Д. Ющук, а в зарубежной литературе ее описали V. Soriano, C. Liu, G. Gaeta, M. Sulkowski, Е. Tedaldi, J. Scott, N. Laufer, М. Vogel, V. Amorosa, J. Rockstroh, К. Neukam, С. Hoffmann. К настоящему времени накоплено достаточно много сведений об особенностях течения сочетанной HCV/HIV-инфекции, оказании специализированной медицинской помощи данной категории больных, назначении противовирусной терапии ХГС и различных схем АРВТ. Однако противоречивость данных различных исследований не позволяет сделать однозначных выводов о влиянии АРВТ на эффективность и безопасность лечения ХГС у пациентов с сочетанной HCV/HIV-инфекцией, а также влиянии противовирусной терапии ХГС на течение ВИЧ-инфекции и эффективность АРВТ. Серьезной проблемой остается безопасность противовирусной терапии ХГС, прежде всего развитие клинических и гематологических нежелательных явлений, появление которых может ухудшать состояние больного, снижать его приверженность лечению, повышать вероятность преждевременной отмены терапии и, как следствие, снижать эффективность лечения ХГС. Все вышеизложенное определило цель и задачи настоящего диссертационного исследования.
Цель исследования. На основании клинико-лабораторного обследования дать сравнительную характеристику течения сочетанной HCV/HIV-инфекции, а также оценить эффективность и безопасность противовирусной терапии хронического гепатита С у пациентов, получающих антиретровирусную терапию.
Задачи исследования
1.Провести сравнительный анализ исходных клинико-лабораторных данных у больных сочетанной HCV/HIV-инфекцией, получающих и не получающих антиретровирусную терапию.
2. Оценить эффективность противовирусной терапии ХГС у пациентов с
сочетанной HCV/HIV-инфекцией, получающих антиретровирусную терапию.
3. Проанализировать безопасность противовирусной терапии ХГС, характер и
частоту побочных эффектов у пациентов с сочетанной HCV/HIV-инфекцией, получающих антиретровирусную терапию.
4. Оценить влияние противовирусной терапии ХГС на динамику уровня CD4+Т-лимфоцитов у пациентов с сочетанной HCV/HIV-инфекцией, получающих антиретровирусную терапию.
Научная новизна исследования
У пациентов с сочетанной HCV/HIV-инфекцией, получающих
антиретровирусную терапию продемонстрирована высокая эффективность
противовирусной терапии ХГС с применением полного курса пегилированного интерферона и рибавирина в течение 48 недель при отсутствии модификации дозы препаратов с регистрацией устойчивого вирусологического ответа у 70,3% больных, значительно чаще при генотипе HCV 3-а (84,4%) в сравнении с генотипом 1 (57,4%) (р<0,05; -Пирсона).
Выявлена безопасность противовирусной терапии ХГС сопоставимая у пациентов, получающих и не получающих антиретровирусную терапию по частоте досрочного прекращения лечения (3% и 6% соответственно), развития анемии и тромбоцитопении. Установлено у пациентов, получающих антиретровирусную терапию более частое и значимое снижение уровня лейкоцитов (69,1%) и гранулоцитов (75,6%) без развития осложнений при своевременном назначении стимуляторов лейкопоэза.
Впервые показано, что противовирусная терапия ХГС у пациентов
получающих антиретровирусную терапию, сопровождаемая снижением абсолютного
количества CD4+Т-лимфоцитов, медиана (25-75) составила – 259 (210-379)
кл/мкл, в том числе у больных с изначальным уровнем CD4+Т-лимфоцитов менее 350 кл/мкл – 209 (180-231) кл/мкл, не вызывает прогрессирования ВИЧ-инфекции.
Впервые, на основании 2-летнего наблюдения после окончания
противовирусной терапии ХГС у пациентов получающих антиретровирусную терапию, установлено ее положительное влияние на динамику роста уровня CD4+Т-лимфоцитов, медиана (25-75) составила – 617 (481-797) кл/мкл, а также у больных с изначальным уровнем CD4+Т-лимфоцитов менее 350 кл/мкл – 568 (445-630) кл/мкл, что свидетельствует о повышении иммунологической эффективности антиретровирусной терапии.
Теоретическая и практическая значимость работы
Используя результаты клинико-лабораторных, вирусологических и
инструментальных исследований, были выявлены закономерности течения сочетанной HCV/HIV-инфекцией и показана целесообразность раннего назначения противовирусной терапии ХГС, в том числе пациентам на фоне АРВТ.
У пациентов получающих АРВТ показана высокая эффективность и
безопасность схемы противовирусной терапии ХГС с использованием полного курса пегилированного интерферона и рибавирина без модификации дозы препаратов,
сопоставимая с результатами терапии у больных, не получающих АРВТ.
Установлено, что противовирусная терапия ХГС у пациентов получающих АРВТ не вызывает прогрессирования ВИЧ-инфекции и оказывает положительное влияние по окончании лечения на повышение уровня CD4+Т-лимфоцитов.
Полученные результаты позволили усовершенствовать централизованную систему оказания медицинской помощи ВИЧ-инфицированным пациентам с ХГС. Создана единая база данных обследования и ведения учетной карты диспансерного наблюдения за пациентами Ленинградской области.
Результаты исследования внедрены в научную, учебную и лечебно-диагностическую работу кафедры инфекционных болезней ФГБОУ ВО «СевероЗападный государственный медицинский университет имени И. И. Мечникова» Минздрава РФ, кафедры социально-значимых инфекций «ПСПб ГМУ имени акад. И.П.Павлова» Минздрава РФ, ГКУЗ ЛО «Центр по профилактике и борьбе со СПИД и инфекционными заболеваниями», СПб ГБУЗ "Центр по профилактике и борьбе со СПИД и инфекционными заболеваниями".
Методология и методы исследования
Методологической основой диссертационного исследования явилось
последовательное применение методов научного познания. Работа выполнена в
дизайне сравнительного открытого проспективного исследования с использованием
клинических, эпидемиологических, лабораторных, вирусологических,
инструментальных и статистических методов. Использованы методы описательной, сравнительной непараметрической и многофакторной статистики с определением выраженности взаимосвязей изучаемых факторов.
Основные положения, выносимые на защиту
1.Противовирусная терапия ХГС у пациентов с сочетанной HCV/HIV-инфекцией получающих антиретровирусную терапию характеризуется высокой эффективностью в случае проведения полного курса пегилированного интерферона и рибавирина при отсутствии модификации дозы противовирусных препаратов.
2.Безопасность противовирусной терапии ХГС сопоставима у пациентов, получающих и не получающих антиретровирусную терапию по частоте досрочного прекращения лечения, развития анемии и тромбоцитопении. У пациентов получающих противовирусную терапию ХГС на фоне антиретровирусной терапии отмечается значимое снижение уровня лейкоцитов и гранулоцитов без развития осложнений.
3.Противовирусная терапия ХГС у пациентов получающих
антиретровирусную терапию, сопровождаемая снижением абсолютного количества
CD4+Т-лимфоцитов без прогрессирования ВИЧ-инфекции, оказывает
положительное влияние на динамику их роста после окончания лечения, повышая иммунологическую эффективность антиретровирусной терапии.
Достоверность и обоснованность результатов исследования
Достоверность полученных результатов обусловлена репрезентативностью выборки включенных в исследование пациентов, строгим соблюдением критериев включения и исключения из исследования, использованием современных методов сбора и обработки первичных материалов, адекватным применением современных методов статистической обработки информации на персональном компьютере c помощью лицензионной программы SPSS 17.0 и программы Microsoft Excel 2007.
Апробация результатов исследования
Основные положения диссертационного исследования были доложены на VI
межрегиональной научно-практической конференции «Актуальные вопросы ВИЧ-
инфекции» (г. Оренбург, 2012г.), XVIII Российском конгрессе «Гепатология сегодня»
(Москва, 2013г.), 15 Юбилейном Славяно-Балтийском научном форуме «Санкт-
Петербург – Гастро-2013» (Санкт-Петербург, 2013г.), Научно-практической
конференции с международным участием «ВИЧ-инфекция у женщин и детей»
(Санкт-Петербург, 2013г.), Юбилейной научно-практической конференции,
посвященной 100-летию ГБУЗ Пермского края «Пермская краевая клиническая
инфекционная больница» «Актуальные вопросы инфекционной патологии»
(г. Пермь, 2013г.), Третьем конгрессе Евро-Азиатского общества по инфекционным
болезням (г. Екатеринбург, 2014 г.), Международном конгрессе «ВИЧ и ко-
инфекции» (Санкт-Петербург, 2014г.), Региональной научно-практической
конференции «Школа инфекциониста Ленинградской области» (Санкт-Петербург,
2015г.), XIV Международном конгрессе «Доказательная медицина – основа
современного здравоохранения» (г. Хабаровск, 2015г.), ХV Всероссийском научном
форуме с международным участием имени академика В.И. Иоффе «Дни
иммунологии в Санкт-Петербурге» (Санкт-Петербург, 2015г.), Международной
научно-практической конференция «Актуальные вопросы профилактики передачи
ВИЧ-инфекции от матери ребёнку» (Санкт-Петербург, 2015г.), Всероссийской
научно-практической конференции с международным участием «Природно-очаговые
и другие актуальные инфекции Сибири и Дальнего Востока» (г.Иркутск, 2015г.), IV
конгрессе Евро-Азиатского общества по инфекционным болезням (Санкт-Петербург,
2016 г.).
По теме диссертации опубликовано 18 печатных работ, из них 3 статьи в журналах, включенных в перечень ведущих рецензируемых научных изданий, рекомендованных ВАК.
Личный вклад автора в проведенное исследование
Автор работала над дизайном и планированием исследования с
формированием базы данных, принимала участие в обследовании и клиническом наблюдении больных, организации лабораторно-диагностических исследований, а также проводила мониторинг эффективности и безопасности противовирусной терапии ХГС, статистическую обработку и обобщение полученных результатов.
Структура и объем диссертации
Материалы исследования изложены на 139 страницах машинописного текста, иллюстрированы 14 таблицами и 12 рисунками. Диссертация включает 5 глав (введение, литературный обзор, материалы и методы исследований, три главы собственных наблюдений с обсуждением результатов исследования), выводы, практические рекомендации, список используемой литературы, состоящий из 305 источников (72 русскоязычных и 233 зарубежных).
Противовирусная терапия хронического гепатита у ВИЧ инфицированных пациентов
Учитывая быстрое прогрессирование ХГС у ВИЧ-инфицированных, возможность его лечения следует оценивать у всех пациентов и это стало приоритетной задачей в настоящее время [45, 227, 240]. Если до внедрения АРВТ в структуре смертности ВИЧ-инфекцированных доля печеночной недостаточности была невысокой, то благодаря эффективной терапии ВИЧ она в настоящее время достигает 45-50% [90, 200]. Продолжительность жизни увеличилась, и пациенты стали доживать до срока развития печеночной недостаточности, вызываемой ВГС [67]. По данным российского исследования поражение печени было одной из основных причин смерти ВИЧ-инфицированных пациентов, не страдающих оппортунистическими заболеваниями (60,3%) и четвертой по частоте причиной гибели больных СПИДом (11,2%) [70]. Отсутствие репликативной активности ВГС в результате эффективной противовирусной терапии приводит к прекращению прогрессирования фиброза, уменьшению частоты развития цирроза в ткани печени, гепатоцеллюлярной карциномы, снижению необходимости в трансплантации печени [88, 274].
В рекомендациях Европейской ассоциации по изучению печени (EASL) [121] и экспертов департамента здравоохранения США рекомендовано проводить противовирусную терапию ХГС всем ВИЧ-инфицированным пациентам [289]. Первостепенные вопросы при проведении ПВТ ХГС: отбор пациентов для лечения и выполнение необходимых диагностических тестов, выбор противовирусных препаратов и продолжительность лечения, регулярное мониторирование эффективности терапии и нежелательных явлений. Большое значение для решения вопроса о назначении противовирусной терапии ХГС имеют выраженность фиброза в ткани печени и вероятность достижения стойкого вирусологического ответа (генотип вируса, вирусная нагрузка и другие факторы). По мнению экспертов, показания к противовирусной терапии ХГС при сочетанной HCV/HIV-инфекции такие же, как у пациентов с HCV-моноинфекцией [49,75]: (1) Целесообразность противовирусной терапии ХГС следует обсуждать у всех первичных пациентов с компенсированным заболеванием печени (А2). (2) Лечение необходимо начинать немедленно у пациентов с выраженным фиброзом (F3-F4 по METAVIR), в то время как пациентам с умеренным фиброзом (F2) противовирусная терапия настоятельно рекомендуется (В2). (3) У пациентов с менее выраженным фиброзом в ткани печени целесообразность противовирусной терапии оценивают индивидуально (С2). У ВИЧ-инфицированных пациентов противовирусная терапия ХГС обоснована даже при наличии слабого фиброза в ткани печени, особенно при наличии факторов, позволяющих предсказать высокую вероятность устойчивого вирусологического ответа (УВО), например, генотипы 2 и 3 HCV, низкая вирусная нагрузка у пациентов с генотипом 1 и/или генотип СС IL28B. Что касается низкой вирусной нагрузки, пока еще не достигнуто соглашение по поводу наиболее дискриминационного уровня HCV RNA, который колеблется от 400000 до 800000 МЕ/мл (5,6 – 5,9 log10 МЕ/мл) [118, 135, 138, 167, 196, 261, 305]. Поводом для назначения противовирусной терапии ХГС у пациентов с ВИЧ-инфекцией служат не только высокий риск прогрессирования заболевания печени, но и благоприятные эффекты ПВТ [179]: (1) снижение риска развития цирроза и терминального поражения печени (2) профилактика развития гепатоцеллюлярной карциномы (3) снижение заболеваемости и смертности от заболевания печени (4) профилактика гепатотоксичности антиретровирусных препаратов (5) уменьшение риска внепеченочных проявлений, таких как смешанная криоглобулинемия (6) профилактика распространения HCV-инфекции. Кроме того, основаниями для лечения ХГС у пациентов с ВИЧ-инфекцией могут быть [37,119]:
При назначении противовирусной терапии (ПВТ) ХГС используется схема с включением пегилированного ИФН (конъюгированного с полиэтиленгликолем) и рибавирина. В организме человека после освобождения от полиэтиленгликоля молекула ИФН связывается с рецепторами IFNAR, которые находятся на поверхности гепатоцитов и многих других клеток в различных соотношениях, что определяет степень чувствительности к противовирусному препарату. При проникновении внутрь клетки, ИФН стимулирует гены, продукты которых обладают антивирусным, иммуномодулирующим и антипролиферативным действием, активно влияя на апоптоз клеток, инфицированных HCV [104]. Интерферон через включение в процессы обмена этих клеток опосредованно воздействует на репликативную активность HCV и на систему иммунного ответа путем активации необходимых иммуннокомпетентных клеток, стимуляции синтеза цитокинов и антигенной презентации с помощью молекул HLA 1, что ведет к легкому распознаванию и уничтожению вируссодержащих клеток иммунокомпетентными клетками [23]. Иммуномоделирующее действие ПВТ ХГС в отношении активных субпопуляций Т-лимфоцитов (CD4+, CD8+) сопровождается повышением уровня противовоспалительных цитокинов ИФН и ИЛ-10, снижением уровня провоспалительного цитокина ИЛ-1, что способствует снижению уровня РНК ВИЧ [66].
Рибавирин – противовирусный препарат широкого спектра действия с высокой ингибирующей активностью в отношении преимущественно РНК– содержащих вирусов и является простейшим нуклеозидным аналогом гуанозина [149, 262]. Противовирусное действие препарата связано с ингибированием репликации нуклеиновых кислот. В США, странах Европы, Юго – Восточной Азии, России рибавирин используется для лечения ХГС в комбинации с интерферонами [150, 278, 280]. Выдвинуто несколько гипотез о том, что он участвует в усилении ответа Т-хелперов 1 типа, оказывает подавление активности РНК-полимеразы, приводит к усилению мутагенеза, в результате чего появляются дефектные вирусные белки и ферменты, усиливает внутриклеточные эффекты ИФН- [226]. Рибавирин при поглощении клетками подвергается фосфорилированию клеточными киназами с образованием 5 - трифосфатов [161]. В такой форме рибавирин может использоваться в качестве субстрата вирусными РНК–зависимыми РНК–полимеразами. Предполагается, что интерференция с природными нуклеозидами, приводит к конкурентному подавлению активности РНК–зависимых РНК–полимераз, а с другой стороны, встраивание в новообразованную комлементарную цепь, к обрыву роста цепи или к множественным мутациям. Мутации приводят к появлению нефункциональных (нежизнеспособных) вирус – специфических РНК, высокий мутагенный эффект рибавирина для большинства РНК–содержащих вирусов летален, что приводит к подавлению репродукции вируса. Рибавирин незначительно включается в новосинтезированную РНК, но при этом наблюдается подавление её синтеза. Также установлено, что рибавирин оказывает влияние на экспрессию клеточных генов, усиливающих действие ИФН, повышая чувствительность системы иммунного ответа к активации интерферона [23, 32, 226].
Противовирусная терапия хронического гепатита С у пациентов с ВИЧ инфекцией, получающих антиретровирусную терапию .
Помимо трудностей в выборе оптимальной схемы АРВТ при сочетании с ПВТ ХГС у пациентов с HIV-инфекцией, большой проблемой остается тяжесть течения вторичных заболеваний при прогрессировании ВИЧ-инфекции, ассоциирующихся с поражением печени (онкологические заболевания, цитомегаловирусная, кандидозная, микобактериальная и другие инфекции). Применение противотуберкулезных, противогрибковых и других препаратов для их лечения может повысить гепатотоксичность противовирусной терапии ХГС.
Гепатотоксичность терапии часто является причиной поражения печени, она зависит от токсического потенциала лекарственных препаратов, наличия сочетанной инфекции ВГС или ВГВ, исходно повышенного уровня АлАТ, генетических особенностей и факторов риска, связанных с образом жизни пациентов (возраст, женский пол, употребление алкоголя, наркотиков, наличие метаболического синдрома и др.). В одних исследованиях под гепатотоксичностью понимают повышение уровня ферментов печени, в других – только клинические проявления (клинически выраженный гепатит, холестаз, смешанные нарушения) [30, 75].
При решении вопроса о возможности начала лечения ХГС у пациентов с сочетанной HCV/HIV-инфекцией, получающих антиретровирусную терапию, необходимо принимать во внимание состояние иммунной системы пациента и состав текущей схемы АРВТ. Необходимость назначения пациентам противовирусной терапии ХГС и антиретровирусной терапии ВИЧ-инфекции одновременно создает определенные трудности. Для пациентов, ранее не получавших АРВП, схемы первой линии АРВТ включают 2 препарата из группы нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы HIV (НИОТ) и 1 препарат из ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы (ННИОТ) или из ингибиоров протеазы (ИП). В соответствии с рекомендациями ФНМЦ схема АРВТ первой линии включает 2 НИОТ (зидовудин или фосфазид + ламивудин) и ННИОТ (эфавиренз) или ИП (лопинавир/ритонавир, нелфинавир или атазанавир). Ряд исследователей выделяют так называемые благоприятные препараты из группы НИОТ (тенофовир, ламивудин, абакавир) и неблагоприятные (ставудин, диданозин, зидовудин). На эффективность ПВТ ХГС у больных сочетанной HCV/HIV-инфекцией может повлиять взаимодействие рибавирина с «неблагоприятными препаратами». Рибавирин усиливает токсичность диданозина, повышая риск развития лактат – ацидоза и панкреатита, печеночной недостаточности у пациентов с циррозом. За несколько недель до начала ПВТ ХГС необходимо внести некоторые коррективы в схему АРВТ. Заменить такие препараты, как диданозин, зидовудин, ставудин, оказывающие токсическое действие на митохондрии и усиливающие анемию, лейкопению [16, 32, 71, 273]. Зидовудин угнетает кроветворение, особенно эритропоэз, у 5-10% пациентов обычно вызывает анемию в первые 3 месяца АРВТ, но иногда - через несколько лет от начала получения препарата. Рекомендуется назначение менее токсичных для кроветворения препаратов: эпивир, стокрин, ингибиторы протеазы, целесообразно заменить комбивир (зидовудин + эпивир) на отдельные препараты: ретровир и эпивир, поскольку доза зидовудина в ретровире ниже. Большинство специалистов советует не сочетать прием зидовудина с РБВ, т.к. развитие анемии приводит к модификации дозы РБВ, следовательно, к снижению эффективности ПВТ ХГС. Применение фосфазида реже приводит к развитию анемии и снижает вероятность коррекции дозы РБВ. При одновременном использовании абакавира и рибавирина, суточная доза последнего должна быть более 13,2 мг/кг в связи с конкуренцией между ними, так как оба являются нуклеозидными аналогами гуанина. Прежде отмечалось, что у пациентов, получающих абакавир, меньше частота УВО, однако с началом применения рибавирина в дозах, рассчитанных исходя из массы тела пациента (1000–1200 мг/сут), разница в получении УВО больше не выявляется [293]. Согласно рекомендациям наиболее оптимальным в схеме АРВТ является наличие тенофовира и ламивудина или фосфазида и ламивудина. Важными прогностическими маркерами эффективности терапии у ВИЧ-инфицированных, получающих одновременно АРВТ и ПВТ ХГС, являются БВО и полный РВО, зависящие от наличия в схеме АРВТ определенных лекарственных средств из группы НИОТ [44, 173].
По эффективности и безопасности противовирусная терапия хронического гепатита С у пациентов с сочетанной HCV/HIV-инфекцией, получающих в составе схемы антиретровирусной терапии ингибиторы протеазы или ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы существенных отличий не показала. Но ряд исследователей рекомендует учитывать при назначении эфавиренза возможное развитие таких побочных эффектов, как психические расстройства и выраженный цитолитический синдром (8%) [269]. Риск повышения уровней АлАТ у больных сочетанной HCV/HIV-инфекцией после начала АРВТ, включавшей ИП, в 3 раза выше, чем у пациентов без ХГС [242]. В то же время замена АРВП у пациентов, находящихся на противовирусной терапии ПЭГ-ИФН и РБВ не должна приводить к снижению эффективности АРВТ [16, 42, 66].
Анализ, проведенный FDA США, показал, что частота гепатотоксичности АРВТ, и обусловленной ею смертности примерно одинакова для всех трех классов антиретровирусных препаратов. Однако ряд исследователей сообщают о меньшей гепатотоксичности ингибиторов протеазы ВИЧ (лопинавир/ритонавир, нелфинавир) [42, 75].
Материалы и методы исследования
Для оценки стадии фиброза в ткани печени 117 пациентам были проведены инвазивные (пункционная биопсия печени) или неинвазивные методы исследования (ультрозвуковая эластометрия печени). У большинства пациентов в обеих группах с одинаковой частотой выявлялись ранние стадии ХГС (F0 – F2) (отсутствие фиброза, слабый или умеренный фиброз в ткани печени) (76% в группе 1 и 78% в группе 2), значимых различий в распределении пациентов по стадиям фиброза выявлено не было (р=0,607; 2-Пирсона) (таблица 6).
Наименование показателя Группа 1 (n=115) Группа 2 (n=127) Р % Генотип HCV не 1-й 64,3 48,8 0,018 1 35,6 51,2 2 7,8 7Д 3 52,2 39,4 не типируется 3,5 2,3 микст 0,9 0 HCV RNA более 4 x105 МЕ/мл 67,8 71,7 0,576 медиана (25-75),106МЕ/мл 1, 64(0,28-5,0) 1, 49(0,37-5,0) 0,899 Стадия фиброза печени по Metavir (n=117) FO 28 42 0,607 Fl 33 25 F2 15 11 F3 12 9 F4 12 13 Уровень HIV RNA медиана (25-75), коп/мл 2600 (14Ы5644) 50 (50-161) о,ооГ -Uкритерий Манна-Уитни (р 0,001), критерий 2-Пирсона, (р 0,05)
Анализ клинически значимых биохимических параметров крови выявил признаки цитолитического синдрома у пациентов обеих групп, медиана (25-75) степени активности АлАТ в группе 1 – 75 (47-122) МЕ/мл и в группе 2 – 97 (57 65 132) МЕ/мл, без статистически значимых различий (р=0,125; U критерий). В клиническом анализе крови у пациентов обеих групп показатели гемоглобина и тромбоцитов находились в пределах нормы: медиана (25-75) гемоглобина составила в группе 1 – 145 (133-155) г/л, в группе 2 – 140 (131-150) г/л (р=0,417; U критерий) и тромбоцитов в группе 1 – 186 (151-213) x 109/л , в группе 2 – 194 (150-246) x 109/л (р=0,095; U критерий). Выявлены статистически значимые различия в группах сравнения по уровню лейкоцитов, медиана (25-75) в группе 1 составила – 5,5 (4,5-7,0) x 109/л со снижением в группе 2 – 4,7 (3,9-5,5) x 109/л (р=0,003; U критерий), а также гранулоцитов, медиана (25-75) составила в группе 1 – 3,41 (2,8-4,17) x 109/л с более низкими показателями в группе 2 – 3,16 (1,79-3,67) x 109/л (р=0,001; U критерий) (таблица 7).
Течение сочетанной HCV/HIV-инфекции у пациентов не получающих и получающих АРВТ характеризовалось преимущественным выявлением 4А стадии ВИЧ-инфекции с вторичными заболеваниями в фазе ремиссии (по клинической классификации В.И. Покровского) (51,3% и 59,8% соответственно) без статистически значимых различий (р=0,197; 2-Пирсона). До противовирусной терапии ХГС уровень CD4+Т-лимфоцитов более 350 клеток/мкл статистически значимо чаще встречался у пациентов не получающих АРВТ в сравнении с получающими (80 % и 63 % соответственно) (р=0,004; 2-Пирсона), медиана (25 66 75) составила – 478 (354-631) кл/мкл в группе 1, со снижением в группе 2 – 394 (305-550) кл/мкл (р=0,003; U критерий) (таблица 8). Таблица 8 – Распределение пациентов по стадии ВИЧ и иммунологическому статусу Клиническая стадия ВИЧ-инфекции и иммунологический Группа 1 (n=115) Группа 2 (n=127) Р абс. % абс. % Стадия ВИЧ 3 45 39,1 4 3,1 4A 59 51,3 76 59,8 0,197 4Б 11 9,6 43 33,9 4В 0 0 4 3,1 CD4+Т-лимфоциты 350кл/мкл 92 80 80 63 0,004 медиана (25-75%о),кл/мкл 478 (365-640) 394(305-550) 0,003" -Uкритерий Манна-Уитни (р 0,05), критерий 2-Пирсона, (р 0,05) Сравнительный анализ клинико-лабораторных данных у больных не получающих и получающих антиретровирусную терапию до начала противовирусной терапии ХГС, показал преимущественное выявление: 4А стадии ВИЧ-инфекции с вторичными заболеваниями в фазе ремиссии (51,3% и 59,8% соответственно), активной вирусной репликации HCV (67,8% и 71,7% соответственно), умеренной воспалительной активности, ранних стадий ХГС (F0 – F2) (76% и 78% соответственно) (р 0,05; -Пирсона). У пациентов, получающих АРВТ в сравнении с не получающими отмечалось более значимое преобладание в клинической картине ХГС астеновегетативного синдрома (70,1% и 57,4% соответственно) (р 0,05; -Пирсона), преимущественная регистрация генотипа 1 HCV (51,2% и 36% соответственно) (р 0,05; -Пирсона), более низкие показатели CD4+Т-лимфоцитов с медианой (25 – 75) – 394 (305 – 550) кл/мкл и 478 (354 – 631) кл/мкл соответственно; лейкоцитов – 4,7 (3,9 – 5,0)x109/л и 5,5 (4,5 – 7,0)x109/л соответственно; гранулоцитов – 3,16 (1,79 – 3,67)x109/л и 3,41 (2,8 – 4,17)x109/л соответственно (р 0,05; U-критерий).
Анализ нежелательных явлений на фоне противовирусной терапии хронического гепатита С у пациентов с сочетанной HCV/HIV-инфекцией, получающих и не получающих антиретровирусную терапию
Уровень CD4+Т-лимфоцитов более 350 клеток/мкл значимо чаще встречался у пациентов не получающих АРВТ в сравнении с получающими (80 % и 63 % соответственно) (р 0,05; 2-Пирсона). У пациентов обеих групп с одинаковой частотой наблюдались признаки умеренного цитолитического синдрома, медиана (25-75) степени активности АлАТ в группе 1 – 75 (47-122) МЕ/мл и в группе 2 – 97 (57-132) МЕ/мл (р 0,05; U критерий), в клиническом анализе крови показатели гемоглобина и тромбоцитов находились в пределах нормы. В группах сравнения были выявлены различия по уровню лейкоцитов, медиана (25-75) в группе 1 – 5,5 (4,5-7,0) x 109/л со снижением в группе 2 – 4,7 (3,9-5,5) x 109/л, а также гранулоцитов (медиана (25-75) составила в группе 1 – 3,41 (2,8-4,17) x 109/л с более низкими показателями в группе 2 – 3,16 (1,79-3,67) x 109/л (р 0,05;Uкритерий). При определении генотипической структуры HCV мы не получили достоверных различий между группами сравнения, но при выделении группы с генотипом 1 и объединении остальных в группу с не 1-м генотипом (2, 3, не типируемый, микст (1в+3а), было выявлено, что генотип 1 достоверно чаще встречается у пациентов получающих АРВТ (51,2% и 35,6% соответственно) (р 0,05; 2-Пирсона) [84, 140, 192, 204, 273].
У пациентов, не получающих и получающих АРВТ с одинаковой частотой регистрировалась активная вирусная репликация HCV RNA более 4x105МЕ/мл (67,8% и 71,7% соответственно) (р 0,05; 2-Пирсона). При определении уровня HIV RNA в плазме крови выявлены значимые различия, в группе 1 медиана составила (25 – 75) – 2 600 (141 – 15 644) коп/мл со снижением в группе 2 – 50 (50 – 161) коп/мл, что свидетельствует об эффективности получаемой АРВТ (р0,001; Uкритерий). У большинства пациентов в обеих группах с одинаковой частотой выявлялись ранние стадии ХГС (F0– F2) (76% в группе 1 и 78% в группе 2) (р 0,05; 2-Пирсона) [24, 36, 37, 172, 177].
При оценке эффективности противовирусной терапии ХГС, пациенты без АРВТ значимо чаще получали БВО (61,8% в группе 1 и 53,2% в группе 2) и полный РВО (91,2% в группе 1 и 87,7% в группе 2) (р 0,05; -Пирсона). В частоте формирования УВО между пациентами обеих групп, статистической разницы не было выявлено, как среди завершивших курс лечения (78,7% и 70,3%), так и среди включённых в исследование (67,8% и 63%). Данные исследований о влиянии АРВТ на эффективность ПВТ ХГС немногочисленны и разноречивы. Так, по результатам одних авторов антиретровирусная терапия не снижает эффективность противовирусной терапии ХГС [52, 66, 80, 184, 294], другие обнаружили высокую частоту УВО у пациентов, не получающих АРВТ, и её негативное влияние на эффективность терапии ПВТ ХГС [44, 212, 231, 293]. Динамическое наблюдение в течение 2 лет после окончания терапии ХГС показало у пациентов не получающих и получающих АРВТ отсутствие различий в частоте регистрации рецидивов (8,4% и 16,4% соответственно) и формировании длительного вирусологического ответа среди обследованных больных (n=173) (61,9% и 53,9%) (р 0,05; -Пирсона) [42]. Получение УВО у наших пациентов зависело от наличия БВО, РВО, что согласуется с данными других исследований [218, 219]. Остальные включенные в анализ параметры (пол, возраст, предположительный срок инфицирования, количество РНК ВИЧ в плазме крови на старте терапии, количество РНК HCV в плазме крови на старте терапии, уровень СD4+Т-лимфоцитов, нахождение на АРВТ) не повлияли на частоту формирования УВО [44, 173]. Ряд исследований свидетельствуют о лучшем вирусологическом ответе у пациентов с генотипом 3 в сравнении с генотипом 1 [42, 74, 78, 88, 99, 121, 165, 166, 184, 282, 296, 300]. По данным нашего исследования пациенты в общей группе (n=242) при генотипе 3а получали УВО чаще (85,7%) в сравнении с генотипом 1 (62,4%) (р 0,001;-Пирсона). В группах сравнения у пациентов, получающих АРВТ чаще регистрировался УВО при генотипе 3а (84,4%) в сравнении с генотипом 1 (57,4%) (р 0,05; -Пирсона), при отсутствии различий у пациентов не получающих АРВТ (86,8% и 71% соответственно) [165, 166]. Результаты нашего исследования оптимистичнее результатов других исследователей [80, 83, 87, 99, 105, 164, 170, 180, 184, 291, 293, 294], мы связываем высокую частоту формирования УВО c использованием полного курса пегилированного интерферона и рибавирина без модификации доз препаратов в процессе лечения [23]. Данное исследование показало относительную безопасность подобной тактики ведения пациентов при условии тщательного клинико – лабораторного мониторинга [39].
Эффективность противовирусной терапии ХГС неразрывно связана с безопасностью ее проведения, поскольку развитие побочных эффектов существенно затрудняет процесс лечения. Клинические и гематологические побочные эффекты (анемия, тромбоцитопения, лейкопения и гранулоцитопения) могут вызывать ухудшение состояния больного, снижение приверженности лечению, повышение вероятности временной или полной отмены терапии. Согласно результатам нашего исследования не завершили 48 недельный курс противовирусной терапии ХГС 37 человек (15,2 %), из них не ответили на терапию 7 человек (18,9%), 6 из которых получали АРВТ. Прекращение терапии по клиническим показаниям произошло у 11 человек (4,5%). Из них – у 7(6%), пациентов, не получающих АРВТ причинами прекращения терапии стали: туберкулёз легких - 1 человек (на старте ПВТ уровень CD4+Т-лимфоцитов 645 кл/мкл), пневмония – 1 человек (уровень CD4+Т-лимфоцитов 362 кл/мкл), обострение хронического пиелонефрита – 1 человек (уровень CD4+Т-лимфоцитов 493 кл/мкл), отказ от терапии в связи с выраженным астеновегетативным синдромом – 4 человека. Среди получающих АРВТ 4 (3%) человека прекратили терапию ХГС в связи: с пневмонией – 1 человек (уровень CD4+Т-лимфоцитов 284 кл/мкл), отказом от терапии в связи с выраженным астеновегетативным синдромом – 3 человека.