Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Обзор литературы. 12
1.1. Значимость инфекций, связанных с оказанием медицинской
помощи, в клинической практике. 12
1.2. Эпидемиология, этиология и патогенез вирусных диарей у детей. Характеристика наиболее частых возбудителей ИСМП вирусных
диарей у детей 14
Эпидемиология вирусных кишечных инфекций 20
1.3. Клиническая характеристика вирусных гастроэнтеритов у детей, особенности течения при ИСМП 24
1.4. Лечение острых кишечных инфекций у детей 32
1.5. Современные подходы к профилактике ИСМП 39
ГЛАВА 2. Материалы и методы. 42
2.1. Общая характеристика исследуемых групп. 42
2.2.Методы исследования 49
Клиническое обследование . 49
Лабораторное обследование. 50
2.3. Методы статистической обработки материала. 57
ГЛАВА 3. Структура острых кишечных инфекций, связанных с оказанием медицинской помощи в условиях специализированного педиатрического стационара . 58
3.1. Общая эпидемиологическая характеристика острых кишечных инфекций, связанных с оказанием медицинской помощи 58
3.2. Структурная характеристика острых кишечных инфекций, связанных с оказанием медицинской помощи у детей . 66
3.3. Эпидемиологическая характеристика острых кишечных ИСМП у детей по факторам, влияющим на риск заражения. 77
ГЛАВА 4. Клинические особенности острых кишечных инфекций, связанных с оказанием медицинской помощи у детей . 89
ГЛАВА 5. Оценка эффективности профилактики острых кишечных инфекций, связанных с оказанием медицинской помощи, у детей в стационаре при различных подходах к терапиИ. 118
5.1. Оценка эффективности профилактики острых кишечных инфекций, связанных с оказанием медицинской помощи, у детей в стационаре при различных подходах к диетотерапии. 118
5.2. Оценка эффективности профилактики острых кишечных инфекций, связанных с оказанием медицинской помощи у детей в стационаре при различных подходах к этиотропной терапии . 125
Энтерособрционная терапия. 125
Антибактериальная терапия. 127
Противовирусная терапия. 128
Пробиотики. 129
ГЛАВА 6. Оценка эффективности терапии острых кишечных инфекций, связанных с оказанием медицинской помощи у детей в стационаре . 132
6.1. Оценка эффективности различных подходов к диетотерапии острых кишечных инфекций, связанных с оказанием медицинской помощи у детей. 132
6.2. Оценка эффективности различных подходов к этиотропной терапии острых кишечных инфекций, связанных с оказанием медицинской помощи у детей 136
Противовирусная терапия. 136
Энтеросорбционная терапия. 150
Пробиотики. 157
Обсуждение результатов исследования 164
Выводы. 181
Практические рекомендации 183
Список используемых сокращений. 186
Список литературы 187
- Клиническая характеристика вирусных гастроэнтеритов у детей, особенности течения при ИСМП
- Клиническое обследование
- Структурная характеристика острых кишечных инфекций, связанных с оказанием медицинской помощи у детей
- Оценка эффективности профилактики острых кишечных инфекций, связанных с оказанием медицинской помощи у детей в стационаре при различных подходах к этиотропной терапии
Клиническая характеристика вирусных гастроэнтеритов у детей, особенности течения при ИСМП
Согласно данным в основном зарубежной литературы одним из важных этиологических факторов ОКИ является аденовирусная инфекция [33, 81, 87, 95]. В настоящее время описано более 50 серотипов, выделенных от человека. Аденовирусы человека относятся к виду Mastadenovirus семейства Adenoviridae. По антигенным, морфологическим и молекулярным критериям НАds классифицируются на 6 групп: A, B, C, D, E, F. Большинство серотипов 9 аденовирусов относятся к возбудителям инфекций верхних дыхательных путей [87, 142]. К диареегенным серотипам принадлежат аденовирусы серотипов 40 и 41, которые входят в группу F (Ad 40/41), характеризующиеся тропизмом к слизистым оболочкам желудочно-кишечного тракта и получившими название «кишечными» аденовирусами (enteric adenovirus- EАds) [98, 99, 100, 108, 133, 134].
EАds определяются в диапазоне от 1% до 38% случаев заболевания ОКИ у детей в разных странах мира: Австралии, Корее, Соединенных штатах Америки, Франции, Германии, Таиланде, Великобритании, Южной Африке, Китае, Швейцарии, Финляндии, Италии, Бразилии, Нидерландах и Иране. При этом было показано, что у 2% у детей данные вирусные агенты могут определяться на фоне полного здоровья [33, 85, 99, 100, 119]. «Кишечные» аденовирусы имеют размер 70-90 нм, молекулярная масса вириона составляет 170-175 мегадальтон. Вирус относится к безоболочечным, ДНК-содержащим (генетический материал представлен двунитчатой ДНК в виде единичной линейной молекулы с молекулярной массой 20-30 мегадальтон). Капсид постороен из 252 капсомеров, из которых 12 вершинных имеют по 2 нитевидных фибриллы (длинную и короткую) длиной 10-37 нм [33, 87, 177, 194, 205].
В клинической картине ОКИ, вызванной диареегенными серотипами аденовирусов, наиболее частой клинической формой является острый гастроэнтерит, сопровождающийся характерной для всех вирусных ОКИ триадой: рвота, лихорадка и жидкий стул [33, 119, 140].
Эпидемиология вирусных кишечных инфекций О широком распространении ротавирусов среди населения свидетельствует частое обнаружение сывороточных антител к этим возбудителям. К концу 3-го года жизни у 90 % детей во всем мире находят 0 антитела к ротавирусам группы А и у 43 % детского населения отдельных районов — антитела к группе С, что по распространенности соответствует только парагриппу и респираторно-синцитиальной вирусной инфекции. В целом острые вирусные кишечные инфекции являются вторыми по распространенности после острых респираторных вирусных инфекций [42]. Рота- и норовирусы передаются, главным образом, фекально – оральным путем или при непосредственном контакте, но заражение также может произойти и воздушно – капельным путем. Поскольку вирусы устойчивы в окружающей среде, причиной инфицирования может стать загрязненная вода или пища, контакт с загрязненными поверхностями и предметами. Инфицирующая доза ротавирусов, вызывающая симптомы гастроэнтерита, (для детей раннего возраста может составлять десятки вирионов) составляет 4,6 ґ 104 вирусных тел в 1 г фекалий [32]. Вирус обнаруживается в копрофильтрате за 48 ч до появления первых симптомов заболевания, максимум его выделения приходится на первые 3 – 6 дней от начала болезни. Общепризнано, что источником инфекции как при ротавирусном, так и при норовирусном гастроэнтерите является инфицированный человек - больной манифестной или стертой формой заболевания, а также вирусоносители [7]. Достоверных сведений о возможности заражения человека от животного на данный момент не получено [9, 10, 11].
Существуют данные, подтверждающие возможность длительного выделения рота- и норовирусов. Норовирусы обнаруживали, в среднем, в течение 28 дней после перенесенного заболевания, вирусная нагрузка при этом достигала 100 копий на 1 г испражнений [60].
Наиболее распространенным путем передачи ротавируса в медицинских учреждениях является перекрестная инфекция, передающаяся через зараженные руки. У 20% сотрудников в сыворотке крови обнаруживаются IgM-антитела к ротавирусу и выявляется ротавирусный антиген в копрофильтрате при отсутствии кишечных расстройств [10, 37].
Инкубационный период составляет от 1 до 3 дней, что сопровождается внезапным приступом водянистой диареи, возможным развитием обезвоживания, рвотой и лихорадкой. Симптомы проявляются в течение 4 – 7 дней. В условиях умеренного климата для данного вируса характерна сезонность поражения (в северном полушарии с ноября по март), в то время как при тропическом климате заболевание манифестируется круглый год [105]. По данным Тихомировой О.В. и соавторов 63,9% случаев ротавирусного гастроэнтерита приходится на зимне-весенний период, 25,8% -регистрируется осенью и 10,3% - летом [65, 66]. Некоторые авторы объясняют зимнюю сезонность лучшей выживаемостью ротавируса в окружающей среде при низких температурах [46].
Клиническое обследование
Тестирование материала проводили на такие наиболее часто выявляемые возбудители, как микроорганизмы рода Shigella и EIEC, Salmonella, Campylobacter, ротавирусы группы А, норовирусы 1 и 2 генотипа, астровирусы и аденовирусы. В тест-системе «АмплиСенс Shigella sp.» реализована возможность выявления комплекса микроорганизмов рода шигелла и энтероинвазивных E. coli. Дифференцировка между данными возбудителями при этом не производили из-за идентичности клинических проявлений вызываемых ими заболеваний и эволюционного родства микроорганизмов. После проведения скрининга, образцы фекалий в которых не было выявлено ни одного возбудителя дополнительно тестировались на наличие саповирусов и ротавирусов гр. С с применением комплектов реагентов производства ФБУН «ЦНИИ эпидемиологии» Роспотребнадзора. Часть образцов фекалий, в которых были выявлены аденовирусы дополнительно исследовалась для выявления аденовирусов группы F (40 и 41 типы).
Все молекулярно-генетические исследования проводили совместно с сотрудниками Центра молекулярной диагностики ФБУН ЦНИИ Эпидемиологии Роспотребнадзора (зав. лабораторией к.м.н. Подколзин А.Т., зав.отделом к.м.н. Шипулин Г.А.). Всем больным проводили исследование фекалий на яйца глистов и простейшие.
Состояние печени, поджелудочной железы, желчного пузыря, желудка оценивали ультразвуковым методом с помощью диагностического прибора фирмы «Aloca» (Япония), с использованием конвексионого и линейного датчиков с частотой 3,5 Мгц (по методике Дворяковского И.В., Лукина В.В., Кедик Л.В., 1993) ДИБ №5 г. Москвы (врач функциональной диагностики к.м.н. Плоскирева А.И.).
Исследование профиля короткоцепочечных жирных кислот в кале 4 методом газожидкостной хроматографии проводилось на базе кафедры гастроэнтерологии Учебно-Научного центра Медицинского Центра Управления делами Президента Российской Федерации, совместно с д.м.н. Ардатской М.Д. В последнее время в медицинских целях применяется способ разделения смеси жирных кислот фракции С2 –С7 методом газожидкостной хроматографии, включающий обработку пробы биологического субстрата водой или водным раствором хлористоводородной кислоты, или последовательно водой и кислотой, введение надосадочной жидкости в испаритель хроматографа и разделение на кварцевой капиллярной колонке с неподвижной фазой типа FFAP («Способ разделения смеси жирных кислот фракции С2 –С7 методом газожидкостной хроматографии», Патент RU Помимо определения абсолютного и относительного количества жирных кислот фракции С2-С7, нормативы содержания которых представлены в таблице 5, дополнительно оценивались расчетные показатели – Анаэробный Индекс (АИ), характеризующий окислительно-восстановительный потенциал внутрипросветной среды. Анаэробный индекс (АИ) - отношение суммы концентраций (С) более восстановленных кислот (С3; С4) к менее восстановленной уксусной кислоте (Спропионовая+Смасляная/Суксусная) (Гунзалус И., Стайнер Р., 1963).
Для оценки степени интоксикации лабораторными методами использовались индексы крови, с помощью которых осуществлялась обработка лейкоцитарной формулы клинического анализа крови. Данные математические формулы позволяли оценить степень интоксикации, в том числе и эндотоксикоза, аллергизации, выраженности инфекционного процесса, и даже предположить характер возбудителя инфекционного заболевания. Для расчета этих показателей использовалась разработанную компьютерную программу «Лейкоцитарные индексы крови» (Свидетельство о регистрации программы No 2010616131 от 07.10.2010 г., автор Плоскирев А.Е.), предназначенную для быстрого и комплексного расчета наиболее часто используемых в клинической практике лейкоцитарных индексов (Лейкоцитарный индекс интоксикации (ЛИИ) по Кальф-Калифу; ЛИИ по Райсу; ЛИИ по Островскому; индекс эндотоксикоза по Даштаянц; индекс аллергизации; индекс сдвига), которая позволяет в течение 1–2 минут (время введения в программу одного общего анализа крови) получить нижеуказанные индексы в цифровом и графическом вариантах, что улучшает возможность правильного интерпретирования полученных результатов.
Статистическая обработка данных проводилась с помощью коммерческого пакета программы Primer of Biostatistics 4,03 на персональном компьютере. Определяли следующие величины: процентное выражение ряда данных (%), среднюю арифметическую (М), стандартное отклонение (&), среднюю ошибку средней величины (m).
Достоверность различий между средними величинами определялась с использованием параметрического критерия Стьюдента (t). Различия считались достоверными при p 0,05, высоко достоверными - при при p 0,01 и p 0,001, недостоверными при p 0,05. Корреляционный анализ проводился с помощью расчета коэффициента корреляции Пирсона.
Структурная характеристика острых кишечных инфекций, связанных с оказанием медицинской помощи у детей
Далее было проведёно ретроспективное когортное исследование у пациентов, перенесших острые кишечные ИСМП. Вся когорта больных была разделена на подгруппы в зависимости от возраста: 1 группа – дети в возрасте от 1 до 6 месяцев, 2 группа – от 6 месяцев до 1 года, 3 группа – от 1 года до 3 лет, 4 группа – старше 3 лет. Изучение клинических параметров острых кишечных ИСМП проводилось внутри каждой подгруппы и подразумевало сравнение характеристик основного заболевания и проявлений ИСМП.
Основные клинические проявления острых кишечных ИСМП представлены в таблице 12. Начало заболевания при ИСМП у всех пациентов было острое и сопровождалось повышением температуры, появлением вновь или изменением характера жидкого стула, рвоты, болей в животе и симптомов интоксикации. Основные клинические проявления острой кишечной инфекции в группах детей разного возраста встречались с сопоставимой частотой, за исключением рвоты, которая чаще наблюдалась у детей старше 1 года, по сравнению с детьми в возрасте от 1 до 6 месяцев. Наиболее типичное развитие острой кишечной ИСМП можно проиллюстрировать клиническим примером.
Ребёнок София К., 1 год 11 месяцев заболела остро с повышения температуры тела до 38,30С, появления однократной рвоты и жидкого стула до 4 раз в сутки. Поступила в стационар в первый день заболевания с жалобами на повышение температуры тела, рвоту, жидкий стул, вялость, снижение аппетита. При осмотре: состояние средней тяжести, температура тела 37,90С, вялая, на осмотр реагирует негативно, кожные покровы бледные, тургор кожных покровов удовлетворительный, сыпи нет. Язык и губы несколько суховаты. Дыхание в лёгких пуэрильное, проводится во все отделы, хрипов нет. ЧСС 86 ударов в минуту, АД 85/40 мм рт.ст., тоны 4 сердца ясные, звучные, ритмичные, шумы не выслушиваются. Живот мягкий, доступен глубокой пальпации, болезненный в околопупочной области. Стул жидкий, жёлтый, без патологических примесей. Мочится достаточно. Ребёнок проходил лечение в общей палате специализированного отделения. В течение 3 дней температура тела нормализовалась, ребенок стал активнее, появился аппетит, который еще оставался несколько сниженным. Рвоты не было. К 5 суткам болезни характер стула стал кашицеобразный, без патологических примесей, 1 – 2 раза в сутки. На 6-й день болезни вновь появилась рвота до 5 раз в сутки, отмечено повышение температуры тела до 37,50С, стул стал жидким, водянистым, без патологических примесей, 2 – 3 раза в сутки. Длительность симптомов повторного ухудшения состояния составила 2 суток, после которых состояние стало быстро улучшаться. Нормализация характера стула наблюдалась на 11 сутки от начала заболевания. Было проведено лабораторное обследование пациента с целью установления этиологии заболевания. При обследовании бактериологическим методом и методом ПЦР в первый день госпитализации был обнаружен антиген ротавируса. Проведение того же комплекса лабораторных анализов на 7 – е сутки заболевания позволило обнаружить возбудителя острой кишечной инфекции, связанной с оказанием медицинской помощи, которым в данном случае стал норовирус.
Клиническая картина развития острой вирусной кишечной ИСМП характеризовалась ухудшением характера или появлением вновь жидкого стула у большей части пациентов во всех группах: у 60,9±6,1% пациентов первой группы, 59,4±4,8% - второй, 53,9±5,7 – третьей и 46,1±13,8% четвертой группы (таблица 12). При этом доля пациентов, у которых острая кишечная ИСМП сопровождалась ухудшением характера стула была достоверно реже лишь в 4 группе (р 0,05) (рисунок 36).
Патологический стул в начале заболевания появлялся у пациентов в первые сутки заболевания. Повторное ухудшение характера или появление вновь жидкого стула при ИСМП наблюдалось на 7±0,5 сутки у пациентов всех возрастных групп (таблица 15). Частота патологического стула в начале заболевания и при острой кишечной ИСМП в группах 1, 2 и 4 достоверно не различалась (таблица 15). У пациентов в возрасте от 1 до 3 лет частота жидкого стула в сутки была достоверно меньше, чем при поступлении (р 0,05). Длительность патологического стула в группах детей разного возраста при поступлении и при собственно острой кишечной ИСМП достоверно не различалась.
Частота ухудшения характера стула у больных ОКИСМП, в процентах ( -достоверность различий показателей в группах сравнения при р 0,05, - при р 0,01, - р 0,001). Таким образом, частота патологического стула в целом была реже, но суммарная длительность кишечной дисфункции длительнее. Во всех возрастных группах при острой кишечной ИСМП преобладающим по характеру был жидкий водянистый стул (таблица 15). Присутствие патологических примесей в каловых массах наблюдалось не более чем у 18,9 % пациентов (у пациентов 2 группы). Наиболее часто во всех возрастных группах регистрировали появление слизи в стуле и «зелени» (рисунок 37).
Частота встречаемости патологических примесей в стуле пациентов, больных острыми кишечными ИСМП, в процентах ( -достоверность различий показателей в группах сравнения при р 0,05, - при р 0,01, - р 0,001). Боли в животе в начале заболевания наблюдали в первые сутки у 7 20,3±5,0% пациентов первой группы, 9,4±3,3% - второй группы, 15,8±3,5% третьей и 15,3±10,0% четвертой группы. При развитии инфекций, связанных с оказанием медицинской помощи, повторное появление болей в животе было отмечено на 6 – 7 сутки и было 4,7±2,6% пациентов первой группы, 4,7±2,1% - второй, 27,6±5,1% - третьей и 30,8±12,8% детей четвертой группы (таблицы 12,16). Боли в животе при ИСМП реже отмечались у пациентов до 1 года и чаще у детей старше года (р 0,01) (таблица 12). При этом ОКИСМП сопровождались болями в животе реже у детей 1 группы, по сравнению с началом заболевания у этих же пациентов (р 0,05). У детей старше 1 года наблюдали обратную картину – боли в животе при ИСМП наблюдались у большей части пациентов, чем при поступлении (р 0,01).
Оценка эффективности профилактики острых кишечных инфекций, связанных с оказанием медицинской помощи у детей в стационаре при различных подходах к этиотропной терапии
При ротавирусной и норовирусной инфекциях назначение противовирусных препаратов достоверно не влияло на форму тяжести острой кишечной ИСМП – легкие, среднетяжелые и тяжелые формы острой кишечной ИСМП одинаково часто регистрировали при этих заболеваних. Сравнительная характеристика длительности симптомов острых кишечных ИСМП в зависимости от этиологии заболевания и типа противовирусной терапии показала преимущества назначения противовирусной терапии (таблица 23). Так длительность лихорадочной реакции и нарушений аппетита при ротавирусной инфекции были менее продолжительными на фоне противовирусной терапии, а при норовирусной инфекции – в два раза сокращались сроки наличия рвоты.
Выраженность симптомов острых кишечных ИСМП на фоне проводимой противовирусной терапии наиболее значительно снижалась при ротавирусной инфекции. В данной группе выраженность интоксикационного синдрома была менее выраженной, а частота рвоты достоверно меньше, чем у пациентов, в терапии которых противовирусные препараты не использовались При норовирусной инфекции на фоне проводимой противовирусной терапии снижалась выраженность диарейного синдрома (таблица 24).
Выраженность синдрома дегидратации при ротавирусной ИСМП в группах пациентов, получающих и не получающих интерферон альфа, достоверно не различалась (рисунок 63). А при норовирусной инфекции – данный синдром характеризовался менее выраженными изменениями у пациентов, в терапии которых противовирусные препараты использовались (р 0,05).
Выраженность синдрома дегидратации при острой кишечной ИСМП в группах пациентов, получающих и не получающих интерферон альфа, в зависимости от этиологии заболевания ( р 0,05, р 0,01).
У пациентов с отягощенным преморбидным фоном по аллергическим заболеваниям назначение противовирусных препаратов достоверно не влияло на форму тяжести острой кишечной ИСМП – легкие, среднетяжелые и тяжелые формы тяжести осторй кишечной ИСМП одинаково часто выявляли при наличии или отсутствии аллергических заболеваний в анамнезе.
Сравнительная характеристика длительности симптомов острых кишечных ИСМП в зависимости от отягощенности преморбидного фона по аллергическим заболеваниям и типа противовирусной терапии показала, что длительность интоксикации, нарушений аппетита, рвоты и диареи была достоверно более продолжительной в случае использования в составе комплексной терапии интерферона альфа у пациентов с аллергическими заболеваниями в анамнезе (таблица 25).
В то время как при проведении данной терапии лицам без аллергических заболеваний в анамнезе имело преимущества – длительность нарушений аппетита и рвоты была достоверно меньше (таблица 25).
Выраженность таких симптомов острых кишечных ИСМП, как максимальная высота лихорадочной реакции и частота патологического стула в сутки, на фоне проводимой противовирусной терапии у лиц с аллергическими заболеваниями была достоверно больше (таблица 26).
У пациентов, не имеющих аллергических заболеваний, выраженность симптомов острых кишечных ИСМП от проводимой противовирусной терапии не зависела (таблица 26).
Достоверных различий по выраженности синдрома дегидратации в группах пациентов с разным преморбидным фоном и получающих или не получающих интерферон альфа получено не было.
Таким образом, противовирусная терапия острых кишечных ИСМП показана пациентам с доказанной вирусной этиологией (в частности ротавирусной и норовирусной), особенно старше года. Однако требует 50 осторожности в назначении пациентам с отягощенным преморбидным фоном по аллергическим заболеваниям, т.к. профиль безопасности использования данного типа лекарственных средств у этой категории больных требует дальнейшего изучения.