Введение к работе
Актуальность проблемы
Недостаточная эффективность химиотерапии туберкулеза, высокая частота побочных реакций на препараты особенно наглядно проявляются в экстремальных условиях эпидемиологического неблагополучия. Поэтому совершенствование методов лечения туберкулеза легких представляется весьма актуальным (Урсов И.Г., 1993; Хоменко А.Г., Роменский А.А., Гришина Т.А., 1994).
Из современных методов лечения, наиболее приемлемым в нынешней ситуации является внутривенная бактерицидная интермитти-рующая химиотерапия, предложенная и внедренная в широкую практику коллективом Новосибирских ученых-фтизиатров под руководством Заслуженного Врача РФ, члена-корреспондента РАМН, профессора И.Г.Урсова. Реализация концепции бактерицидной химиотерапии в клинике привела к значительному увеличению эффективности лечения туберкулеза легких при сокращении частоты развития побочных реакций на противотуберкулезные препараты (ПТП) за счет сниженной лекарственной нагрузки на больного. Однако проблема избирательности действия химиопрепаратов остается неразрешенной, поскольку и при внутривенном введении препаратов достижение бактерицидной концентрации в очаге поражения сопровождается повышением их содержания во всех органах и тканях, что приводит к развитию побочных реакций.
Получение принципиально новых лекарств требует значительных материальных затрат и времени, что нереально в настоящее время в России, поэтому целесообразным представляется проведение исследований, направленных на создание новых лекарственных! форм на базе имеющихся химиопрепаратов, а также разработка' "оптимальных способов и режимов их применения.
Возбудитель туберкулезной инфекции при внедрении в организм человека вызывает прежде всего реакцию со стороны лимфатической системы и последняя при этом является не только "ареной борьбы" с возбудителем, но и путем распространения инфекции ( Кисель А.А, 1941; Жданов Д.А., 1952; Русньяк И. и соавт., 1957; Парфенова И.П., 1960; Ерохин В.В., 1987; Costantini, 1932). Клиринговые процессы в лимфатической системе, в основном, реализуются на уровне лизо-сомального аппарата мононуклеарных фагоцитов. Различные химические соединения, обладающие лизосомотропными свойствами, при введении в организм человека избирательно накапливаются в лимфатической системе. Понятие лизосомотропизма определяется как способность различных веществ к избирательной кумуляции в лизосомах с
последующей модификацией их функционального статуса и реактивности организма в целом (de Duve С. et al., 1974). Имеющиеся на сегодняшний день данные о лизосомотропности некоторых лекарств и лекарственных форм, опыт успешного клинического применения лим-фотропной терапии (Выренков В.Я., 1981; Куприянов В.В., Бородин Ю.И. и соавт., 1983; Панченков Р.Т. и соавт., 1984; Шкурупий В.А. и соавт., 1991, 1994; Курунов Ю.Н. и соавт., 1992, 1994; Петренко Т.И., 1996; Филимонов П.Н., 1996) свидетельствуют о возможности создания лизосомотропных лекарственных форм известных туберкулостати-ческих препаратов. Указанные формы могут быть получены в виде комплекса действующего начала с высокомолекулярными соединениями типа декстрана или путем включения лекарства в фосфатидил-холиновые липосомы. Немаловажным обстоятельством в пользу применения таких лекарственных форм служит их комплексная этиопато-генетическая направленность действия: ту берку лостатики проявляют этиотропную активность в отношении МБТ непосредственно в очаге поражения, патогенетические свойства лизосомотропного носителя реализуются в системе мононуклеарных фагоцитов (Левин Ю.М., 1976, 1986; Каледин В.И. и соавт., 1984, 1989; Шкурупий В.А. и соавт., 1991, 1995; Курунов Ю.Н. и соавт., 1994). Ингаляционный способ введения, рассматривающийся как система целевой доставки лекарственных веществ в пораженные легкие (Ranney D.F., 1986), позволяет наиболее полно реализовать положительные свойства лизосомотропных лекарственных форм на органном уровне.
Указанные предпосылки дают основания рассчитывать на повышение эффективности лечения туберкулеза легких при использовании ультразвуковых ингаляций, как способа целевой лимфогенной доставки лизосомотропных форм противотуберкулезных препаратов в очаг поражения.
Цель исследования
Изучить возможности повышения эффективности лечения экспериментального туберкулеза при использовании ультразвуковых аэрозолей лизосомотропной лекарственной формы противотуберкулезных препаратов, включенных в фосфатидилхолиновые липосомы. Задачи исследования
1. Определить сравнительную терапевтическую эффективность ультразвуковых аэрозолей липосомальной и свободной форм противотуберкулезных препаратов на модели экспериментального туберкулеза мышей.
2. Изучить токсичность липосомальных и свободных форм противотуберкулезных препаратов. 4
3. Изучить фармакокинетику липосомальных и свободных форм
противотуберкулезных препаратов при ингаляционном и внутривенном
введении.
4. Определить перспективность клинического использования
изученных в эксперименте лекарственных форм и способов их приме
нения.
Научная новизна исследования Впервые оценена терапевтическая эффективность липосомальных форм противотуберкулезных препаратов при различных режимах ингаляционной терапии экспериментального туберкулеза, изучена их фармакокинетика и токсичность, намечены подходы для клинического использования полученных лекарственных форм.
Практическая значимость работы
1. Способ лечения туберкулеза легких// Приоритетное свидетельство об изобретении, N гос. регистрации 95100741 от 30.01.95. Авторы: Курунов Ю.Н., Краснов В.А., Свистельник А.В., Яковченко Н.Н.
-
Эффективность различных сочетаний липосомальной и свободной форм противотуберкулезных препаратов при ингаляционной терапии в эксперименте: Информационное письмо/ МЗ РФ.- Новосибирск, 1995. Авторы: Курунов Ю.Н., Краснов В.А., Свистельник А.В., Яковченко Н.Н., Параскун И.В. Утверждено секцией N 12 по фтизиатрии УС МЗ РФ, 2.11.95 протокол N 4.
-
2 рационализаторских предложения (N 183/1, N 184/2 от 14.02.97).
На защиту выносятся следующие положения 1. Ультразвуковая аэрозольная терапия липосомальными формами противотуберкулезных препаратов - система целевой органной доставки лекарств , позволяющая реализовать этиопатогенетические особенности указанных форм лекарственных веществ непосредственно в очаге легочного поражения.
-
Использование липосомальных форм противотуберкулезных препаратов в ультразвуковых аэрозолях повышает эффективность лечения экспериментального туберкулеза в 3,3 раза по сравнению со свободными ПТП.
-
Ультразвуковые ингаляции липосомальными формами:тубер-кулостатиков - перспективный подход к повышению эффективности лечения туберкулеза легких.
Апробация работы
Диссертация апробирована на заседании Ученого совета Новосибирского НИИ туберкулеза 27 февраля 1997 г., совместном заседании сотрудников кафедр туберкулеза Новосибирского медицинского института и Новосибирского НИИ туберкулеза 19 марта 1997 г.
Публикации
Автором опубликовано 23 научные работы, из них 9 - по теме диссертации.
Основные положения диссертации представлены на:
5-ом национальном конгрессе по болезням органов дыхания, Москва, 1995;
научной конференции СО РАМН "Актуальные вопросы патофизиологии лимфатической системы", Новосибирск, 1995;
научной конференции "70 лет противотуберкулезной службе Новосибирской области. 50 лет Новосибирскому НИИ туберкулеза. "Новосибирск, 1995;
Юбилейной конференции Новосибирского медицинского института, Новосибирск, 1995 год;
городской научно-практической конференции врачей, Новосибирск, 1995 г.;
научных конференциях НИИ туберкулеза, Новосибирск, 1995, 1996 гг.
Объем и структура диссертации