Электронная библиотека диссертаций и авторефератов России
dslib.net
Библиотека диссертаций
Навигация
Каталог диссертаций России
Англоязычные диссертации
Диссертации бесплатно
Предстоящие защиты
Рецензии на автореферат
Отчисления авторам
Мой кабинет
Заказы: забрать, оплатить
Мой личный счет
Мой профиль
Мой авторский профиль
Подписки на рассылки



расширенный поиск

Инфекция, вызванная Human betaherpesvirus 6A/B, у детей: клинико-патогенетические аспекты, диагностика и терапия Мелехина Елена Валериевна

Диссертация - 480 руб., доставка 10 минут, круглосуточно, без выходных и праздников

Автореферат - бесплатно, доставка 10 минут, круглосуточно, без выходных и праздников

Мелехина Елена Валериевна. Инфекция, вызванная Human betaherpesvirus 6A/B, у детей: клинико-патогенетические аспекты, диагностика и терапия: диссертация ... доктора Медицинских наук: 14.01.09 / Мелехина Елена Валериевна;[Место защиты: ФБУН «Центральный научно-исследовательский институт эпидемиологии» Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека], 2019.- 381 с.

Содержание к диссертации

Введение

Глава 1. Обзор литературы 21

1.1. Современное состояние проблемы герпесвирусных инфекций у детей 21

1.2. Патогенез и иммунологические особенности ВГЧ-6А/В инфекции 25

1.3. Иммунологические особенности инфекции ВГЧ-6 28

1.4. Клинические аспекты инфекции, вызванной ВГЧ-6А/В 30

1.5. Инфекция и аллергия 34

1.6. Роль генетических факторов в развитии герпесвирусных инфекций человека 36

1.7. Вопросы диагностики инфекции, вызванной ВГЧ-6А/В 44

1.8. Современные представления о хромосомной интеграции ВГЧ-6А/В 50

1.9. Современные подходы к этиотропной терапии и профилактике ВГЧ-6А/В инфекции 54

Глава 2. Материал и методы исследования 60

2.1. Общая характеристика исследуемых групп и дизайн исследования 60

2.1.1. Анализ частоты встречаемости инфекции ВГЧ-6А/В 62

2.1.2. Отработка алгоритма диагностики инфекции ВГЧ-6А/В, описание клинических форм инфекции и отработка классификации 67

2.1.3. Описание клинических особенностей различных форм инфекции, вызванной ВГЧ-6А/В 70

2.1.4. Отработка тактики терапии и профилактики инфекции, вызванной ВГЧ-6А/В 73

2.2. Методы исследования 81

2.2.1. Методы клинико-лабораторного анализа 81

2.2.2. Серологические методы исследования 83

2.2.3. Иммунобиологические методы исследования 83

2.2.4. Исследование одиночных нуклеотидных полиморфизмов генов человека 84

2.2.5. Полногеномное секвенирование 84

2.2.6. Методы оценки иммунологических показателей 85

2.3. Методы статистической обработки материала 86

Глава 3. Частота встречаемости инфекции, вызванной ВГЧ-6А/В, у детей обследованных групп . 88

3.1 Анализ частоты встречаемости маркеров инфекции, вызванной ВГЧ 46, у обследованных детей. 89

3.2 Анализ структуры маркеров герпесвирусных инфекций у обследованных детей. 97

3.3 Частота встречаемости активных форм инфекции, вызванной ВГЧ-6А/В 98

3.4 Частота встречаемости моно- и микст- форм инфекции, вызванной ВГЧ-6А/В 100

Глава 4. Диагностика инфекции, вызванной ВГЧ-6А/В у детей 108

4.1 Клиническая чувствительность и специфичность методов диагностики инфекции, вызванной ВГЧ-6А/В 108

4.2 Сравнительный анализ методов диагностики инфекции ВГЧ-6А/В 114

4.3 Значение прямых методов обнаружения вируса и его частей для диагностики инфекции ВГЧ-6 А/В в материале мазков из ротоглотки 115

4.4 Значение прямых методов обнаружения вируса и его частей для диагностики инфекции ВГЧ-6 А/В в крови 116

4.5 Значение косвенных методов для диагностики инфекции ВГЧ-6 А/В у детей 118

4.6 Факторы, гипотетически влияющие на уровень ДНК ВГЧ-6 в крови и в материале мазков из ротоглотки 133

4.7 Значение прямых и косвенных методов диагностики для выявления различных клинических форм инфекции, вызванной ВГЧ-6А/В у детей 136

4.8 Значение прямых и косвенных методов диагностики для острой первичной, реактивированной и сочетанной инфекции, вызванной ВГЧ-6А/В у детей 138

Глава 5 Диагностика наследуемой хромосомной интеграции ВГЧ-6А/В у детей 140

5.1. Диагностика хромосомной интеграция ВГЧ-6А/В у детей 140

5.2. Подтверждение наследственного характера хромосомной интеграции ВГЧ-6А/В у детей. 143

5.3. Первый в России случай наследственной передачи хромосомно-интегрированного вируса герпеса человека 6В (Human betaherpesvirus 6В) 148

Глава 6. Особенности формирования манифестных форм инфекции, вызванной ВГЧ-6А/В у детей 157

Глава 7. Значение полиморфизмов генов у детей для развития клинических проявлений инфекции ВГЧ-6А/В 162

7.1. Общая характеристика генетических исследований 162

7.2. Прогностическое значение генетических полиморфизмов при инфекции ВГЧ-6А/В у детей 1 7.2.1. Прогностическое значение полиморфизмов генов рецепторного аппарата клетки, при инфекции ВГЧ-6А/В у детей 165

7.2.2. Прогностическое значение полиморфизмов генов противовирусных белков, при инфекции ВГЧ-6А/В у детей 169

7.2.3. Прогностическое значение полиморфизмов генов рецепторов клеточной регуляции при инфекции ВГЧ-6А/В у детей 173

Глава 8. Клинико-лабораторная характеристика инфекции ВГЧ6-А и ВГЧ6-В 182

8.1 Сравнительная характеристика клинических проявлений инфекции ВГЧ-6А и ВГЧ-6В 186

8.2 Клинические примеры 197

Глава 9. Клинические особенности течения инфекции, вызванной ВГЧ 6А/В у детей с различной соматической и инфекционной патологией 201

9.1. Клинические особенности течения инфекции ВГЧ-6А/В у пациентов, госпитализированных в стационар с инфекционной патологией 201

9.2. Клинические особенности течения активных форм инфекции ВГЧ-6А/В в моно-варианте и в виде микст-инфекций в другими герпесвирусами. 212

212 9.3. Клинические особенности течения острой первичной и реактивированной форм инфекции ВГЧ-6А/В 217

9.4. Клинические особенности течения инфекции ВГЧ-6А/В у пациентов с соматической патологией. 222

9.4.1. Анализ жалоб при обращении пациентов с различными формами инфекции, вызванной ВГЧ-6А/В на амбулаторный прием 222

9.5. Сравнительный анализ сопутствующей патологии у пациентов с соматической патологией и различными формами инфекции, вызванной ВГЧ-6А/В 225

9.6. Сравнительный анализ клинических симптомов, выявленных при осмотре пациентов с соматической патологией и различными формами инфекции, вызванной ВГЧ-6А/В. 228

9.7. Сравнительный анализ течения различных форм инфекции (моно-микст-ГВИ), вызванной ВГЧ-6А/В, у пациентов с соматической патологией. 234

9.8. Респираторная форма инфекции ВГЧ-6А/В 240

9.9. Патология ЦНС у детей с инфекцией ВГЧ-6А/В 243

9.10. Суставная форма инфекции ВГЧ-6А/В 245

9.11. Бессимптомная форма инфекции ВГЧ-6А/В 250

9.12 Рабочая классификация клинических форм инфекции, вызванной ВГЧ 6А/В 254

9.12. Взаимосвязь аллергической патологии и течения ВГЧ-6 инфекции у детей 259

9.13 Изменение иммунологических показателей у детей с латентной и реактивированной инфекцией, вызванной ВГЧ-6А/В 269

Глава 10. Возможности противовирусной терапии и профилактики реактивации у детей с инфекцией, вызванной вирусом герпеса человека 6А/В 275

10.1. Оценка эффективности противовирусной терапии острой инфекции, вызванной ВГЧ-6А/В у детей младше 4 лет. 275

10.2. Оценка эффективности противовирусной терапии активной инфекции, вызванной ВГЧ-6А/В у детей 4 лет и старше 281

10.3. Сравнительный анализ схем противовирусной терапия у детей с реактивацией инфекции, вызванной ВГЧ-6А/В 285

10.4. Тактика профилактики реактивации инфекции, вызванной вирусом герпеса человека 6А/В 295

Глава 11 Обсуждение результатов исследования 311

Выводы 348

Практические рекомендации 350

Перспективы дальнейших исследований 351

Список сокращений 352

Клинические аспекты инфекции, вызванной ВГЧ-6А/В

Принципиально важно разделять состояния, связанные с инфекцией ВГЧ-6, в зависимости от патогенеза [88,235,281,399]. Часть патологических состояний связана непосредственно с повреждающим действием ВГЧ-6А/В на клетки и ткани организма хозяина [87], для другой части заболеваний - ВГЧ-6 является триггером, запускающим генетические детерминированные патологические состояния – рассеянный склероз, аутоиммунный тиреоидит [241].

Первичная инфекция ВГЧ-6B часто ассоциируется с внезапной экзантемой (также известной как roseola babyum или шестое заболевание), доброкачественным острым заболеванием детей младше 3 лет [245]. Однако, по данным проспективного исследования, проведенного Zerr DM et al., 2008, наблюдавшего детей с рождения в течение 2 лет и фиксировавшего симптомы инфицирования ВГЧ-6А/В, внезапная экзантема составляет не более 23% от всех клинических вариантов первичной инфекции ВГЧ-6 [82]. Эти данные подтвердили исследование, проведенное ранее Hall DM, et al., 1994 [233], позже так же были подтверждены отечественными авторами [43].

В ряде работ показано, что фебрильные судорожные приступы регистрируются примерно у 10% детей с первичной инфекцией ВГЧ-6, что составляет от 10 до 20% случаев фебрильных судорог у детей младше 2 лет [87, 127, 399]. Первичная инфекция ВГЧ-6А/B может вызывать менее специфические симптомы и, в некоторых случаях, более тяжелые состояния с изолированной лихорадкой, инфекционными респираторными или пищеварительными синдромами, менингоэнцефалитом, печеночной недостаточностью, мононуклеозоподобным синдромом и синдромом активации макрофагов [82, 172, 173, 233]. Инфекционный мононуклеоз, вызванный ЦМВ, ВГЧ-6 или сочетанием ВЭБ/ЦМВ, имеет более тяжелое течение [70]. В других работах было показано, что схожесть клинико-лабораторных признаков инфекционного мононуклеоза различной этиологии не позволяет четко дифференцировать данные заболевания только лишь по клинической картине [70].

Роль ВГЧ-6 как основного этиологического агента заболевания установлена у 36,3% детей, поступивших с судорожным синдромом на фоне фебрилитета, у 18,1% - с инфекционным мононуклеозом; у 29,1% - с внезапной экзантемой и у 25,5% - с лихорадкой неясного генеза [25].

Редко случаи энцефалита, связанные с первичной инфекцией ВГЧ-6B имеют в исходе тяжелый неврологический дефицит или смерть [130, 359]. Симптомы первичной инфекции ВГЧ-6A не так хорошо описаны, как ВГЧ-6B [327, 332]. Первичная инфекция ВГЧ-6A или ВГЧ-6B, диагностированная у плода во время беременности, приводит к врожденной инфекции, которая не связана с явными клиническими признаками при рождении, в отличие от ЦМВ. Тем не менее, было описано влияние врожденной инфекции ВГЧ-6А/В на будущее нейропсихологическое развитие ребенка [164].

Наиболее ярко симптомы реактивированной инфекции, вызванной ВГЧ-6А/В, были описаны у пациентов с тяжелыми иммуннодефицитными состояниями [128]. Заболевание проявляется лихорадкой с сыпью и цитопенией, пневмонией, гепатитом и энцефалитом у реципиентов солидных органов, а также колитом и ретинитом у ВИЧ-инфицированных пациентов [230, 352]. Наиболее распространенно поражение нервной системы у пациентов, перенесших трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток: лимбический энцефалит, нейрокогнитивные расстройства [199, 314]. Реактивация ВГЧ-6A и ВГЧ-6B реже приводит к тяжелым заболеваниям у реципиентов твердых органов, чем у реципиентов гемопоэтических стволовых клеток [239].

Подтверждена роль реактивации ВГЧ-6B в развитии реакции трансплантат против хозяина. Мета-анализ 11 исследований продемонстрировал статистически значимую связь между ВГЧ-6B и последующими показателями реакции трансплантата против хозяина II-IV степеней [236].

Роль ВГЧ-6A как кофактора вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) в развитии СПИДа подтверждается экспериментальными данными [294].Тем не менее, отягчающая роль ВГЧ-6A и ВГЧ-6B в развитии СПИДа у ВИЧ-инфицированных не была клинически доказана [287].

Лекарственный синдром гиперчувствительности, также известный как лекарственный сыпь с эозинофилией и системными симптомами (DRESS), часто ассоциируется с реактивацией ВГЧ-6B и выявление ДНК ВГЧ-6 в крови японскими дерматологами предлагается в качестве диагностического критерия для установления DRESS [414]. Болезнь обычно возникает после приема антибиотиков или противоэпилептических препаратов. Характеризуется лихорадкой, кожной сыпью, аденопатией, цитолитическим гепатитом, гиперэозинофилией периферической крови и значительным ухудшением общего состояния пациента. Было продемонстрировано, что некоторые из этих препаратов стимулируют репликацию ВГЧ-6B in vitro, на основании чего был сделан вывод об этиологии заболевания [91].

Гипотеза о взаимосвязи обоих видов ВГЧ-6 и канцерогенезом была предложена на основании экспериментальных данных и выделения вирусного генома из опухолевых тканей пациентов с лимфомой и болезнью Ходжкина (в том числе как хромосомно-интегрированной формы) [195, 367]. Тем не менее, результаты исследования, проведенного на здоровых людях выявили геном ВГЧ-6А/В в лимфоидных тканях при отсутствии опухоли, что в настоящий момент данную гипотезу не подтвердило [139].

Роль ВГЧ-6A и ВГЧ-6B в возникновении аутоиммунных заболеваний обсуждается у пациентов с рассеянным склерозом, тиреоидитом Хашимото, некоторых кардиомиопатиях и хронических артериопатиях только как запускающего фактора [79, 291, 407]. На сегодняшний день данных о роли активной инфекции ВГЧ-6А/В в формировании этих заболеваний недостаточно для рекомендации противовирусной терапии у этих пациентов [88, 241, 281, 317]. Классификация клинических форм инфекции, вызванной ВГЧ-6А/В была предложена Agut H в 2015 году и переработана в 2017 (таблица 2).

В основу классификации лег обзор описанных в литературе клинических проявлений инфекции ВГЧ-6А/В в зависимости от формы: острая первичная, реактивированная, латентная и хромосомная интеграция. В данной классификации нет критериев оценки степени тяжести, а так же не учитывается возраст пациента.

Известно, что в ряде случаев активные форм инфекции ВГЧ-6 утяжеляет течение других инфекционных заболеваний: острого пиелонефрита детей [12], ротавирусной инфекции [55]. Так, по данным Краснова В.В. с соавторами, 2018 у 78,8% детей с подтвержденной ротавирусной инфекцией госпитализированных в стационар, имела место активная инфекция ВГЧ-6. Из них у 42,7% в виде ко-инфекций с другими герпесвирусами, преимущественно, ВЭБ, что утяжеляло течение основного заболевания.

Установлено, что рекуррентные респираторные заболевания у детей от 1 года до 6 лет в 75% случаев ассоциированы с герпесвирусной инфекцией. С увеличением возраста часто болеющих детей (школьники), несмотря на сохраняющуюся значимость инфекционных агентов (герпесвирусная инфекция - у 29%), отмечается высокая частота формирования соматической патологии: хронический тонзиллит у 43% и хронический синусит у 14% детей старше 12 лет, аллергический ринит у 23% детей от 7 до 17 лет [71].

Таким образом, несмотря на большое количество работ, посвященных описанию клинических проявлений первичной и реактивированной инфекции, вызванной ВГЧ-6А/В у пациентов различных возрастных групп, не существует единой клинической классификации заболевания, не определены критерии степени тяжести и прогноз течения заболевания.

Частота встречаемости моно- и микст- форм инфекции, вызванной ВГЧ-6А/В

Анализ частоты встречаемости активных форм инфекции, вызванной ВГЧ-6 показал, что активные формы инфекции достоверно чаще встречаются у детей в возрасте от 1 до 3 лет 11 мес 30 дней, по сравнению с детьми от 4 до 6 лет 11 мес 30 дней (р 0,05; по критерию 2) и по сравнению с детьми от 7 лет и старше (р 0,01; по критерию 2), рисунок 6.

Частота встречаемости моноформ инфекции, вызванной ВГЧ-6, достоверно снижалась по мере взросления детей от 21% в возрасте до 4 лет до 7% всех обследованных детей в возрасте от 7 лет и старше (р 0,01; по критерию 2), рисунок 6.

При анализе структуры активных форм инфекции ВГЧ-6 у детей обследованных групп по возрастам, установлено, что у детей до 4х летнего возраста активные формы ВГЧ-6 достоверно чаще выявлены у детей с ювенильными артритами, большей частью в микст-формах с другими герпесвирусными инфекциями по сравнению с детьми, имевших респираторные проявления заболевания (р 0,05; по критерию 2). Среди условно здоровых у этой возрастной группе не было зарегистрировано ни одного случая активных форм ВГЧ-6 (рисунок 7, таблица 24).

Полученные данные свидетельствуют о том, что инфицирование детей ВГЧ-6А/В с формированием клинически манифестных форм преимущественно происходит в возрасте до 4 лет.

В возрасте от 4 до 7 лет (рисунок 8, таблица 24), во всех обследованных группах отмечали достоверное увеличение доли сочетанных инфекций ВГЧ-6А/В с другими герпесвирусами. В группе здоровых зарегистрированы 4 случая активных форм ВГЧ-6А/В – все в виде микст-форм.

У детей от 7 лет и старше достоверно нарастала доля активных инфекций, вызванных ВГЧ-6А/В, по сравнению с детьми более младшего возраста, преимущественно за счет сочетанных с другими герпесвирусами форм. Среди условно здоровых диагностированы инфекции (рисунок 9, таблица 24).

При анализе структуры инфекции ВГЧ-6А/В в каждой из обследованных групп, описанные тенденции подтверждались статистически. Так, в группе детей, госпитализированных с клиническими проявлениями ОРИ было показано, что наиболее часто инфекция ВГЧ-6 сочетается с другими герпесвирусами и с возрастом доля сочетания ВГЧ-6 сразу с несколькими герпесвирусами достоверно нарастает: у детей младше 4 лет ВГЧ-6 сочетается сразу с несколькими герпесвирусами в 20,6%, что достоверно реже, чем в возрастной группе от 4 до 6 лет – 40,6% (р 0,05) и от 7 лет и старше – 41,3% (р 0,05). Наиболее частым является сочетание ВГЧ-6 инфекции с ВЭБ – до 45% в различных сочетаниях. С возрастом эта цифра нарастает от 30% до 50% (таблица 24).

В группе пациентов с ежемесячными респираторными заболеваниями сочетание ВГЧ-6 с инфекцией ВЭБ встречалось у 24,5% детей в возрастной группе старше 4 лет, что достоверно чаще, чем у детей младше 4 лет - 11% (p 0,05). Количество микст-герпесвирусных инфекций достоверно чаще встречалось у детей старше 7 лет, по сравнению с детьми более младшего возраста – 29% против 13% (p 0,05). Сочетание ВГЧ-6 инфекции с инфекцией ВПГ-1 достоверно чаще встречалось у детей старше 4 лет, по сравнению с детьми младшего возраста – 13% против 2% (p 0,05).

У детей с ювенильными артритами наиболее частым сочетанием с активными формами других герпесвирусных инфекций была микст-инфекция ВГЧ-6 и ВЭБ – 1/3 всех форм ВГЧ-6 инфекции и 1/2 всех микст вариантов. Инфекция, вызванная 3 и более герпесвирусами одновременно встречается только у детей старше 3 лет и не встречается в возрасте младше 4 лет (p 0,05). До 4 лет преобладали микст-инфекции – у 8 пациентов: наиболее часто (у 5 детей) ВЭБ и ВГЧ-6, у 3х –ВГЧ-6 и герпетический стоматит. От 3 до 7 лет: у 3 пациентов диагностированы моноинфекции, у 7 – микстинфекции. Из них 2 ребенка ВГЧ-6 и ВЭБ, у 2 детей – ВГЧ-6 и герпетический стоматит, у одного – ВГЧ-6 и орофациальный герпес и у одного ВГЧ-6 и ветряная оспа. В возрастной группе от 7 до 12 лет моно-инфекции ВГЧ-6 выявлено не было. У всех 4 детей ВГЧ-6 инфекция протекала в сочетании с активными формами ВЭБ. У двоих из них кроме того выявлены различные формы орофациального герпеса и ветряная оспа у одного ребенка на момент обследования. У 4 подростков от 12 лет и старше была выявлена активная инфекция ВГЧ-6. Из них у 1 она сочеталась с ВЭБ и орофациальным герпесом, у одного - только с орофациальным герпесом. У двоих диагностирована моно-инфекция ВГЧ-6, протекавшая в виде ОРИ-подобного заболевания.

При обследовании условно здоровых детей маркеры ВГЧ-6 инфекции были обнаружены у 70 детей, то есть у 64,8% клинически здоровых детей, обследованных на герпесвирусные инфекции и у 71,4% от всех детей с выявленными маркерами ГВИ. Только у 6 детей старше 4 лет (4 – младше 7 лет и 2 – старше 6 лет) были выявлены маркеры активных форм инфекции – обнаружение анти-ВГЧ-6 IgM, ДНК ВГЧ-6 в крови и/или ранних антигенов ВГЧ-6 быстрым культуральным методом. У 5 детей обнаружена реактивация ВГЧ-6 инфекции, у 1 ребёнка – острая первичная инфекция. Всех детей наблюдали в течение месяца – только 1 мальчик заболел с явлениями острого респираторного заболевания без специфических черт инфекции ВГЧ-6 (внезапная экзантема, фебрильный судорожный приступ, инфекционный мононуклеоз). У всех 6 детей активные формы инфекции ВГЧ-6 были выявлены в микст-форме с другими герпесвирусами.

Инфекция ВГЧ-6 в группе условно здоровых детей чаще встречалась в виде микст-инфекций с другими герпесвирусами – 83% (58 детей) против 17% (12 детей). Частота выявления микст-инфекция достоверно увеличивалась с возрастом от 58% до 81% (р 0.05). Моно-инфекции ВГЧ-6 достоверно чаще встречались в группе детей младше 4 лет (р 0.05). В структуре микст-герпесвирусных инфекций у детей старше 4 лет преобладали сочетания ВГЧ-6 с двумя и более ГВИ (р 0,01). В группе условно здоровых детей наиболее часто инфекция ВГЧ-6 сочетается с ВЭБ в различных вариантах. От 25% до 60% случаев в разном возрасте.

У 6 (3М/3Д, от 4 до 7 лет и 1 девушка-подросток 15 лет) обследованных клинически здоровых детей были выявлены маркеры активной ВГЧ-6 инфекции: у 3 детей анти-ВГЧ-6 IgM, ДНК ВГЧ-6 в крови и/или ранние антигены вирусов.

Ни у кого из этих детей не было выявлено ДНК ВГЧ-6 в крови более 1,86 lg копий/105 клеток. У 4 были обнаружены IgG к ВГЧ-6 в титрах выше анамнестических. Все активные формы ВГЧ-6 у клинически здоровых детей были представлены в микст-вариантах. Однако, в активной форме были выявлена только ВЭБ-инфекция у 2 детей. У остальных определялись IgG в крови к ЦМВ, ВПГ-1.

Наблюдение за обследованными клинически здоровыми детьми проводилось в течение 3 месяцев. За этот период ни у одного из детей с выявленными маркерами активной инфекции ВГЧ-6 не наблюдалось развития клинических форм, специфичных для ВГЧ-6 инфекции: фебрильные судорожные приступы, инфекционный мононуклеоз, внезапная экзантема. Один мальчик заболел ОРИ в средне тяжелой форме (с повышением температуры до 38С, катаральными явлениями со стороны верхних дыхательных путей). При обследовании в момент заболевания выделен риновирус.

Клинические особенности течения инфекции ВГЧ-6А/В у пациентов, госпитализированных в стационар с инфекционной патологией

Для выявления особенностей клинического течения различных форм инфекции, вызванной ВГЧ-6А/В, нами проведен анализ течения заболевания у 286 детей, госпитализированных в детское инфекционное отделение и соответствующим критериям включения в основную группу и группу сравнения (глава материалы и методы). На основании результатов обследования у 116 пациентов установлена острая первичная инфекция ВГЧ-6, у 42 - реактивированная форма, у 79 – латентная, у 91 – маркеров инфекции ВГЧ-6 и других герпесвирусных инфекций выявлено не было. Возрастная и гендерная характеристика детей включенных в данный этап исследования приведена в таблицах 83 и 84.

Среди обследованных детей во всех группах преобладали девочки – 58%. Достоверных различий по гендерным признакам в зависимости от формы инфекции ВГЧ-6А/В получено не было.

При наборе групп дети были сопоставимы по полу и возрасту.

Активные формы инфекции ВГЧ-6А/В достоверно чаще регистрировали среди пациентов в возрасте до 4 лет, по сравнению с детьми с латентными формами ВГЧ-6 и группой детей, в которой маркеры герпесвирусных инфекций обнаружены не были (р 0,01; критерий 2).

Острая первичная инфекция, вызванная ВГЧ-6А/В, встречалась у детей, госпитализированных с клиническими проявлениями ОРИ, в 2 раза чаще, чем реактивированная (63% против 37%) и была характерная для детей в возрасте до 4 лет.

При анализе частоты встречаемости симптомов поражения различных систем органов у детей с различными формами инфекции ВГЧ-6 были показаны характерные особенности течения (таблица 86).

Как видно из представленных в таблица 86 данных, у пациентов с активными формами инфекции ВГЧ-6А/В реже фиксировали катаральные явления со стороны верхних дыхательных путей, в том числе, сопровождающиеся кашлем по сравнению с детьми, переносящими латентные формы инфекции ВГЧ-6 и без нее. Высыпания на коже чаще отмечались у пациентов с активными формами инфекции.

У детей с латентными формами инфекции ВГЧ-6 чаще выявлена патология нижних отделов респираторного тракта.

Патология органов ЖКТ встречалась достоверно реже у детей с ВГЧ-6 по сравнению с пациентами без маркеров герпесвирусных инфекций.

При острой первичной инфекции был менее выражен катаральный синдром, реже встречалась патология нижних отделов респираторного тракта, при этом чаще обнаруживалась токсико-аллергическая сыпь и у 1 девочки острая первичная инфекция ВГЧ-6 сопровождалась инфекцией органов мочевой системы (острый пиелонефрит). При реактивации ВГЧ-6А/В чаще выявляли стоматит, катаральный синдром со стороны верхних дыхательных путей, патология ЖКТ; 1/5 детей с реактивированной инфекцией ВГЧ-6 до поступления в стационар страдали ежемесячными ОРИ, что было достоверно чаще, чем среди детей с острой первичной инфекцией.

Анализ сопутствующей патологии у детей в зависимости от активности инфекции ВГЧ-6 в возрастном аспекте не выявил достоверных различий между группами.

При анализе данных клинического осмотра детей, госпитализированных с клиническими проявлениями ОРИ, в зависимости от активности инфекции ВГЧ-6А/В были выявлены следующие закономерности (таблица 87 и таблица 88).

У пациентов с активными формами достоверно чаще встречался и был более выражен лимфопролиферативный синдром: явления гранулезного фарингита, увеличение небных миндалин, региональная лимфоаденопатия. У детей с латентной инфекцией органов респираторного тракта достоверно чаще выявлены симптомы поражения нижних дыхательных путей: жесткое дыхание и хрипы в легких.

На основании сравнительного анализа симптомов заболевания у обследованных детей с зависимости от возраста (таблица 87) показано, что у детей младше 4 лет лихорадочный синдром более выражен у пациентов с активными формами ВГЧ-6, чем с латентными. Гипертрофия небных миндалин наиболее выражена у детей возрастной группы от 4 до 7 лет с активными формами ВГЧ-6, по сравнению другими группами. Региональная лимфоаденопатия у пациентов с активными формами ВГЧ-6 наиболее часто встречается и более выражена в возрасте от 4 лет и старше, по сравнению с латентными формами ВГЧ-6 и без маркеров ГВИ. Симптомы со стороны ЖКТ регистрировались у пациентов с активными формами ВГЧ-6 только в возрасте младше 4 лет. Гепатолиенальный синдром чаще встречался и был наиболее выражен у пациентов с активными формами ВГЧ-6 в возрастной группе от 4 до 7 лет. Симптомы поражения нижних отделов органов респираторного тракта не были характерны для детей с активными формами инфекции, вызванной ВГЧ-6 и выявлены преимущественно у пациентов младше 4 лет.

При анализе выраженности симптомов в зависимости от типа переносимой активной инфекции ВГЧ-6А/В показано, что проявления лимфопролиферативного синдрома чаще встречаются и более выражены у детей с реактивацией инфекции ВГЧ-6А/В (рисунок 36 - рисунок 38).

Тактика профилактики реактивации инфекции, вызванной вирусом герпеса человека 6А/В

Первый этап исследования показал, что через 3 месяца наблюдения от начала противовирусной терапии у 84% (89 детей) пациентов был получен положительный клинический эффект (уменьшение количества острых респираторных заболеваний – 20 детей и 69 – отсутствие ОРИ в течение 3х месяцев). Из них положительная динамика вирусологических показателей (снижение активности герпесвирусных инфекций) – у 76% (79 детей) пациентов (у 59 из них после терапии были диагностированы латентные формы ГВИ, у 20 пациентов с микст герпесвирусными инфекциями – латентной стала одна из ГВИ). То есть, динамика лабораторных показателей несколько запаздывала по сравнению с купированием клинических проявлений заболевания (рисунок 63).

Нами были дополнительно проанализированы группы детей, которые имели хороший клинический и вирусологический ответ на терапию в сравнении с теми, у кого не было получено эффективности терапевтических воздействий (таблица 150, 151).

Проведенный анализ показал, что в группе детей, у которых не был зафиксирован положительный клинический эффект от проводимой терапии, достоверно чаще диагностированы аллергические заболевания (88% против 65%, р 0,05 критерий 2).

Статистический анализ не выявил достоверных различий по анализруемым показателям в группах детей с уменьшением активности ГВИ после окончания терапии по сравнению с группами детей без изменения активности ГВИ на фоне проводимой терапии.

Клиническую эффективность расценивали в соответствии критериями, описанными в главе материал и методы (таблицы 10,11).

У части детей (n=41) были изучены уровни спонтанной и индуцированной продукции интерферонов альфа и гамма до начала терапии на фоне активной инфекции, вызванной ВГЧ-6А/В и после окончания терапии – при переходе инфекции ВГЧ-6А/В в латентную форму.

Согласно полученным данным, у детей с активными формами инфекции, вызванной ВГЧ-6А/В, до начала терапии средние значения показателей индуцированной продукции ИФН- (19,5+2,1 пг/л) и ИФН- (11,7±1,8 пг/л) были достоверно снижены относительно нормальных значений. При переходе инфекции в латентную форму и нормализации большинства клинических и лабораторных показателей, средние значения индуцированной продукции ИФН- имели тенденцию к нормализации (27,2±3,2 пг/л), в то время как средние значения индуцированной продукции ИФН- (6,1 ±1,72 пг/л) достоверно снижались по сравнению в показателями до начала терапии , р 0,05; по t-коэффициент Стъюдента.

Подобные наблюдения навели нас о мысль о необходимости проведения профилактики реактивации герпесвирусных инфекций у пациентов с положительной динамикой клинических и лабораторных показателей после проведенной противовирусной терапии.

Для участия в следующем этапе исследования нами были отобраны 35 детей (17М/18Д).

Критерии включения в исследуемую группу были: возраст от 2 лет и старше; лабораторно подтвержденная инфекция, вызванная вирусом герпеса человека 6, положительная клиническая динамика после проведенного курса противовирусной терапии; подписание родителями информированного согласия на участие в исследование, отсутствие подтвержденных первичных иммунодефицитных состояний и генетической патологии.

У 24 пациентов (68%) была диагностирована аллергическая патология. У 16 детей (8М/8Д) – поливалентная пищевая аллергия, из них у 2 – в сочетании с респираторными проявлениями и у 2 – гастроинтестинальные формы непереносимости белков коровьего молока, у 7 – респираторная аллергия (бронхиальная астма, аллергический ринит, поллиноз), у 1 – инсектная аллергия. Только у 7 детей (20%) инфекция, вызванная ВГЧ-6А/В, была диагностирована в моно варианте. У 11 детей инфекция, вызванная ВГЧ-6 сочеталась с ВЭБ инфекцией, у 3 – с ЦМВ инфекцией, у 3 – с ВПГ-1 инфекцией, у 9 детей были выявлены одновременно маркеры 3 герпесвирусных инфекцией (ВГЧ-6+ВЭБ+ЦМВ - 7 детей; ВГЧ-6+ВЭБ+ВПГ-1 – 2 ребенка) и у 2 пациентов – 4 герпесвирусных инфекций.

Пациенты, соответствующие критериям включения в исследование были рандомизированы методом конвертов на две группы, сопоставимые по возрастному и гендерному составу (таблица 16).

Данные, полученные нами при изучении интерефероногенеза, демонстрирующие, что при переходе ГВИ в латентную форму у детей с рецидивирующими инфекциями органов респираторного тракта, происходит нормализация уровней спонтанного и индуцированного ИФН- при сохраняющемся дефиците индуцированной продукции ИФН-, а так же учитывая высокий процент аллергической патологии у обследованных детей (69%), на втором этапе комплексный препарат релиз-активных антител к ИФН-, CD4 и гистамину (РАА к И+С+Г) в соответствии с инструкцией производителя на 3 месяца по 1 таб 1 раз в день.

Основную группу вошли дети (n=17), получавшие терапию препаратом РАА к И+С+Г по 1 таб 1 раз в день в течение 3 мес; в группу сравнений – 18 пациентов не получавшие какой-либо противовирусной и/или иммунотерапии в течение 3 месяцев. Через 3 месяца было проведено контрольное физикальное и лабораторное обследование пациентов обеих групп.

На первом этапе контрольного обследования проводился анализ динамики острых респираторных вирусных инфекций за период, прошедший с момента начала наблюдения (3 месяца). На момент начала наблюдения 300 (14 – основная группа; 13 – группа сравнения) детей после первого проведенного курса противовирусной терапии за предыдущих 3 месяца не болели ОРВИ ни разу и 8 детей (4 – из основной группы и 4 – из группы сравнения) болели 1-2 раза в месяц с повышением температуры 38С, получали только местную терапию.

Через 3 месяца от начала наблюдения детей, имевших положительную динамику клинических и лабораторных показателей после первого курса препаратов с противовирусной активностью, мы сравнивали частоту ОРИ за истекший период с частотой ОРИ за предыдущие 3 месяца до начала наблюдения на фоне терапии препаратом РАА к И+С+Г и без терапии.

Для оценки эффекта от проводимой терапии в сравниваемых группах мы использовали специально разработанные критерии, представленные в главе материалы и методы (таблица 12).