Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1 Современные представления о хронических вирусных гепатитах как актуальной проблеме военного здравоохранения (обзор литературы) 24
1.1. Современные представления об этиологии, патогенезе и лечении хронических вирусных гепатитов 25
1.1.1 Вирусный гепатит В 25
1.1.2 Вирусный гепатит D 38
1.1.3 Вирусный гепатит С 41
1.2 Современное состояние проблемы оказания медицинской помощи военнослужащим с хроническими вирусными гепатитами 58
ГЛАВА 2 Общая характеристика больных. материалы и методы исследования 71
2.1 Общая характеристика больных 71
2.2 Материалы и методы исследования 74
ГЛАВА 3 Комплексная клинико-лабораторная и инструментальная характеристика хронических вирусных гепатитов у военнослужащих 88
3.1 Хронический гепатит В 88
3.2 Хронический гепатит С 104
3.3 Хронический гепатит D и хронические микст гепатиты (В+С и B+C+D) 121
ГЛАВА 4 Эффективность и безопасность противовирусной терапии, а такжк ее влияние на течение и прогноз хронических вирусных гепатитов у военнослужащих 128
4.1. Эффективность и безопасность противовирусной терапии
военнослужащих, больных хроническими гепатитами ВиБ 128
4.1.1 Эффективность и безопасность противовирусной терапии у пациентов с хроническим гепатитом В (HBeAg-) 128
4.1.2 Эффективность и безопасность противовирусной терапии у пациентов с хроническим гепатитом В (HBeAg+) 143
4.1.3 Эффективность и безопасность противовирусной терапии у пациентов с хроническим гепатитом D 144
4.2 Эффективность и безопасность противовирусной терапии у пациентов с хроническим гепатитом С 146
4.3 Эффективность и безопасность противовирусной терапии у пациентов с хроническими вирусными микст-гепатитами 173
4.4 Влияние противовирусной терапии на прогрессирование хронических гепатитов В и С 176
ГЛАВА 5. Синдром избыточного бактериального роста в тонкой кишке и его влияние на течение хронических вирусных гепатитов в и с у военнослужащих 185
5.1 Оценка синдрома избыточного бактериального роста в тонкой кишке у пациентов с хроническим гепатитом В 187
5.2 Оценка синдрома избыточного бактериального роста в тонкой кишке у пациентов с с хроническим гепатитом С 196
5.3 Изучение диагностической значимости водородного дыхательного теста у пациентов с с хроническими гепатитами В и С. 206
5.4 Патогенетическая терапия синдрома избыточного бактериального роста в тонкой кишке и печеночной энцефалопатии при хронических гепатитах ВиС 213
5.4.1 Возможности патогенетической терапии синдрома избыточного бактериального роста в тонкой кишке при хронических гепатитах В и С на доцирротических стадиях.. 214
5.4.2 Подходы к патогенетической терапии печеночной энцефалопатии при хронических гепатитах В и С на цирротической стадии 216
ГЛАВА 6 Совершенствование диагностики, рационального лечения, диспансерного наблюдения и экспертной оценки военнослужащих, больных хгоническими вирусными гепатитамиввсрф 223
6.1 Анализ заболеваемости и системы организации медицинской помощи военнослужащим, больным хроническими вирусными гепатитами 223
6.2 Алгоритм диагностики и общие принципы комплексной терапии военнослужащих, больных хроническими вирусными гепатитами 233
6.3 Рациональная противовирусная терапия и наблюдение на фоне лечения при хроническом гепатите В у военнослужащих 241
6.4 Рациональная противовирусная терапия и наблюдение на фоне лечения при хроническом гепатите С у военнослужащих 250
6.5 Рациональная противовирусная терапия и наблюдение на фоне лечения при хроническом гепатите D и хронических микст-гепатитах у военнослужащих 259
6.6 Совершенствование диспансерного динамического
наблюдения и военно-врачебной экспертизы при хронических
вирусных гепатитах у военнослужащих 262
Обсуждение результатов 271
Выводы 300
Рекомендации 304
Перспективы дальнейшей разработки темы 307
Литература 308
- Хронический гепатит С
- Эффективность и безопасность противовирусной терапии у пациентов с хроническим гепатитом В (HBeAg-)
- Оценка синдрома избыточного бактериального роста в тонкой кишке у пациентов с с хроническим гепатитом
- Рациональная противовирусная терапия и наблюдение на фоне лечения при хроническом гепатите С у военнослужащих
Введение к работе
Актуальность исследования. Хронические вирусные гепатиты (ХВГ), занимающие лидирующие позиции в структуре всех заболеваний печени, являются одной из наиболее важных и сложных проблем мирового здравоохранения. Данная ситуация связана с их повсеместным распространением, высоким уровнем заболеваемости, а также существенными экономическими затратами на диагностический и лечебный процессы [Жданов К. В., 2000, Лобзин Ю. В., 2002, Онищенко Г. Г., 2003, Гриневич В. Б., 2005, Бацков С. С, 2014, Яковлев А. А., 2015, Lok A .S. F, 2001, Pol S., 2013, Romeo R., 2014, Тгеро С, 2014].
Важнейшей особенностью ХВГ является их преимущественно скрытое течение [Антонова Т. В., 2002, Рахманова А. Г., 2003, Сологуб Т. В., 2003, Эсауленко Е. В., 2014, Houghton М., 2009, Price J., 2014]. Согласно расчетным данным ВОЗ, сотни миллионов человек в мире инфицированы гепатотропными вирусами [Доклад ВОЗ EB134.R18, 2014, Aman W., 2012, Makara М., 2013, Khabbaz R. F., 2014]. В Российской Федерации HBV-инфекция, несмотря на повсеместную вакцинацию, закрепленную в прививочном календаре, по-прежнему сохраняет устойчивые позиции и характеризуется небольшим числом случаев острого гепатита (10,4-1,33 на 100000 населения в 2004-2013 гг. соответственно), а также высоким уровнем заболеваемости в первую очередь за счет так называемых «носителей HBsAg», по сути, являющихся больными хроническим гепатитом В (ХГВ) в фазе иммунного контроля (61,9-18,1 на 100000 населения в 2004-2013 гг. соответственно) [«Сведения об инфекционных и паразитарных заболеваниях» за 1994-2013 гг. (отчеты по ф. 1 Роспотребнадзора), Ковеленов А. Ю., 2004, Лиознов Д. А., 2012].
Хронический гепатит D (XTD), несмотря на то что в большинстве регионов России встречается редко (менее 10% от всех больных ХГВ), является одним из самых тяжелых в связи с неблагоприятным течением и исходами инфекционного процесса и низкой эффективностью существующей противовирусной терапии (ПВТ) [Rizzeto М., 1990, Yurdaydin С, 2007, Hughes S. А., 2011, Dastgerdi Е. S, 2012, Abbaz Z, 2013, Noureddin М, 2014].
Оценочно, около 3% населения РФ инфицированы вирусом гепатита С (ВГС). Подавляющее большинство зарегистрированных случаев - хроническая инфекция, в том числе так называемые «носители анти-HCV», по сути, являющиеся больными хроническим гепатитом С (ХГС), диагноз у которых на момент регистрации установлен не был (120,4-39,36 на 100000 населения в 2004-2013 гг. соответственно) [«Сведения об инфекционных и паразитарных заболеваниях» за 1994-2013 гг. (отчеты по ф. 1 Роспотребнадзора), Ковеленов А. Ю., 2004, Доклад ВОЗ EB134.R18, 2014, Яковлев А. А., 2015].
Для Вооруженных Сил (ВС), составляющих неотъемлемую часть нашего общества, проблема ХВГ не менее актуальна. За период с 1997 по 2009 г. в ВС РФ заболеваемость ими выросла с 0,26 до 2,3 на 1000 военнослужащих. А по расчетным данным профессора П. И. Огаркова (2001), ежедневно до двух рот военнослужащих не участвовали в боевой подготовке по причине заболевания вирусными гепатитами с парентеральным механизмом передачи [Огарков П. И., 1996, 2001]. Для сравнения, в вооруженных силах США в период с 2000 по 2010 г. было выявлено 1484 случая ХГВ и 2738 ХГС, что свидетельствовало, по мнению американских экспертов, о чрезвычайной актуальности данных заболеваний, как наносящих социально-экономический ущерб государству, так и снижающих в конечном итоге его обороноспособность [Medical surveillance monthly report US Army, 2011, Blachier M., 2013, Karahasanoglu F. В., 2013, Sublette V. A., 2013, Thomas D. L., 2013, Kretzer I. F., 2014, Stanmeyer J. Т., 2014].
Другой немаловажный фактор, подчеркивающий актуальность ХВГ для медицинской службы ВС РФ, - колоссальные затраты на медицинское обеспечение данной категории больных. Так, только на проведение ПВТ за первые полгода работы нештатного центра по лечению ХВГ МО РФ было потрачено 56079700 руб. [Жданов К. В, 2013].
Кроме эпидемиологической и экономической значимости для военного здравоохранения актуальность ХВГ также определяется решением серьезных задач клинического и организационного характера. Так, проблема синтропии между поражением ЖКТ (в первую очередь тонкой кишки) и течением ХВГ по-прежнему остается недостаточно изученной. Установлено, что важной особенностью течения ХГС у лиц молодого возраста является часто встречающаяся (у 40-60% больных) патология органов пищеварения, обусловленная в первую очередь дисбиотическими изменениями в тонкой кишке, которые клинически проявляются синдромом избыточного бактериального роста (СИБР) [Маев И. В., 2011, Сукачев В. С, 2012, Куртуков М. В., 2013, El-Zayadi A.-R., 2009, DuPont A. W., 2011]. В этой связи, а также учитывая анатомо-физиологическое единство, обуславливающее целостность пищеварительной системы, можно предположить, что наличие патологического процесса в печени способствует развитию заболеваний тонкой кишки, как, впрочем, и наоборот [Уголев А. М., 1995, Саблин О. А., 2002, Гриневич В. Б., 2005, Drossman D. А., 1999].
В ВС РФ в рамках ежегодного углубленного медицинского осмотра обследуются практически 100% личного состава, что позволяет заподозрить и достаточно быстро диагностировать ХВГ на ранних стадиях. В то же время в силу эпидемиологических, клинических, фармакоэкономических особенностей для госпитального звена медицинской службы не сформирована понятная единая, стандартизированная система оказания медицинской помощи военнослужащим с вирусными заболеваниями печени. В этой связи чрезвычайную важность приобретает оптимизация старых и разработка новых принципов медицинского мониторинга конкретного больного, его индивидуальное сопровождение на всех этапах диагностики и лечения во всех военных лечебных учреждениях МО РФ. На сегодняшней день необходимо создание универсальной модели медицинского сопровождения военнослужащих, больных ХВГ, способной эффективно функционировать в современных быстро меняющихся условиях.
Степень разработанности темы исследования.
В 1995 г. на фоне снижения уровня жизни в РФ и, как следствие, санитарно-эпидемиологического благополучия населения, а также роста заболеваемости социально значимыми инфекциями, включая парентеральные вирусные гепатиты, на кафедре инфекционных болезней ВМедА начинает разрабатываться новое научное направление, связанное с изучением патогенеза и совершенствованием диагностики и лечения ХВГ. Первые полученные результаты были реализованы К. В. Ждановым в диссертационном исследовании на соискание ученой степени доктора медицинских наук «Латентные формы вирусных гепатитов В и С у лиц молодого возраста» в 2000 г. Анализируя течение ХВГ В и С у лиц молодого возраста, являющихся основой призывного контингента и младшего офицерского состава, автор обосновал, что выявление скрининговых маркеров вирусных гепатитов (HBsAg, анти-HCV и анти-HDV) должно быть показанием для углубленного обследования таких пациентов в специализированных отделениях военно-медицинских учреждений. Кроме того, были обозначены базовые подходы к ПВТ, диспансерному динамическому наблюдению и экспертной оценке военнослужащих, больных ХВГ. В последующем изучение вирусных гепатитов стало одним из ведущих научных направлений на кафедре инфекционных болезней ВМедА [Жданов К. В., 2000].
В рамках научных интересов школы кафедры инфекционных болезней ВМедА хорошо изучена фоновая патология верхних отделов ЖКТ. Результаты проведенных исследований легли в основу диссертационного исследования М. В. Яременко (2003). Полученные результаты свидетельствовали о частом сопутствующем поражении ЖКТ у больных ХГС не старше 30 лет (77%). При этом хронический гастродуоденит, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь в 85% случаев протекали бессимптомно и
ассоциировались с обнаружением Н. pylory (80%). Дисфункция желчевыводящих путей и хронический некалькулезный холецистит встречались у 48,9% больных, носили преимущественно функциональный характер (69%) и сочетались с преобладанием в желчи капсульных бактероидов вида Fragilis (73,3%) [Яременко М.В., 2003]. Кроме того, в исследовании Д. А. Гусева (2006) показано увеличение частоты выявления органической патологии гепатобилиарной зоны (хронический гастродуоденит, хронический панкреатит, хронический холецистит) по мере прогрессирования ХГС (до 100% к стадии F4) [Гусев Д. А., 2006].
Таким образом, в ходе разработки проблемы ХВГ у военнослужащих были установлены взаимосвязи между течением хронического инфекционного процесса в печени, поражением верхних отделов ЖКТ и некоторыми заболеваниями органов гепатобилиарной зоны у лиц молодого возраста. При этом взаимовлияние часто встречающейся патологии нижних отделов ЖКТ (в первую очередь синдром избыточного бактериального роста (СИБР) в тонкой кишке) и ХВГ (В, С, D, микст) остается изученным недостаточно.
Итак, к настоящему времени накоплено достаточно много сведений об этиологии, патогенезе, естественном течении и терапии ХВГ. Имеется значительный опыт в организации оказания специализированной медицинской помощи данной категории больных. Вместе с тем остаются неуточненными сведения о комплексной оценке течения ХВГ у военнослужащих. На сегодняшней день показано, что патология гастродуоденальной зоны и желчевыводящих путей довольно часто встречается при ХВГ у лиц молодого возраста. В то же время литературные данные свидетельствуют о неполном изучении патогенетического влияния сопутствующих заболеваний тонкой кишки, клинически проявляющихся СИБР, на течение ХВГ. Не сформулированы четкие принципы оказания медицинской помощи военнослужащим, больным ХВГ в военно-медицинских учреждениях. Нуждаются в коррекции подходы к диагностике, наблюдению, терапии и экспертной оценке военнослужащих с ХВГ. Вышеприведенные доводы диктуют необходимость дальнейшего совершенствования организации оказания медицинской помощи военнослужащим, больным ХВГ, прежде всего, в контексте их адекватного медицинского сопровождения (слаженного, своевременного, централизованного осуществления как организационных, так и клинических мероприятий под руководством ведущих профильных специалистов МО РФ).
Все вышеизложенное предопределило цель и задачи настоящего диссертационного исследования.
Цель исследования. На основании установленного клинического течения и прогноза заболеваний, изучения существующей системы оказания медицинской помощи военнослужащим с хроническими вирусными гепатитами научно обосновать систему диагностики, лечения, динамического наблюдения и экспертизы в военно-медицинских учреждениях.
Задачи исследования
-
Провести комплексный анализ клинико-лабораторных (клинико-эпидемиологических, биохимических, вирусологических, генетических) и инструментальных показателей у военнослужащих с хроническими вирусными гепатитами.
-
Изучить эффективность и безопасность современной этиотропной терапии хронических вирусных гепатитов у военнослужащих.
-
Оценить частоту встречаемости синдрома избыточного бактериального роста в тонкой кишке и его влияние на течение хронических вирусных гепатитов В и С.
-
Оценить патогенетическую терапию синдрома избыточного бактериального роста в тонкой кишке.
-
Проанализировать заболеваемость и систему организации оказания медицинской помощи военнослужащим, больным хроническими вирусными гепатитами в
Вооруженных силах РФ 6. Научно аргументировать систему диагностики, рациональной терапевтической тактики, диспансерного наблюдения и экспертной оценки военнослужащих с хроническими вирусными гепатитами в военно-медицинских учреждениях.
Гипотеза исследования Хронические вирусные гепатиты у лиц молодого возраста, протекающие на фоне синдрома избыточного бактериального роста, характеризуются более выраженными сдвигами в клинико-лабораторных и морфологических показателях, отражающих функциональное состояние печени. Это необходимо учитывать при оказании медицинской помощи военнослужащим, больным хроническими вирусными гепатитами, которая требует существенной оптимизации и совершенствования.
Научная новизна исследования
Показано, что в ВС РФ заболеваемость ХВГ ежегодно сохраняется на стабильно высоком уровне. В структуре всей инфекционной патологии доля ХВГ увеличивалась в период с 2007 по 2009 г. (1,5-2,3%о), стабилизировалась и начала снижаться с 2010 по 2013 г. (1,2-1,03%о). Наиболее актуальными являются ХГС (71,5% в структуре заболеваемости хроническими вирусными гепатитами) и ХГВ (23,9%). Установлено, что крайне неблагоприятные в отношении прогнозирования исхода заболевания и эффективности ПВТ XTD, микст-гепатиты В + С, B + C + D в структуре хронических вирусных гепатитов в ВС РФ составляют 0,8%, 1%, и 0,3% соответственно, а ХГВ (HBeAg+) в структуре заболеваемости ХГВ не превышают 0,97%.
На основании комплексного клинико-лабораторного и морфологического обследования дана характеристика течения ХВГ у военнослужащих МО РФ на различных стадиях заболевания. До стадии компенсированного цирроза печени данные гепатиты протекают латентно, а терминальная стадия хронической HBV-инфекции по сравнению с хроническим гепатитом С характеризуется клинически более выраженным угнетением основных функций печени.
Установлено, что однонуклеотидные полиморфизмы гена, кодирующего IL-28B, rs 12979860 СС и rs8099917 ТТ, предрасполагающие к высокой эффективности противовирусной терапии пегилированным интерфероном в сочетании рибавирином, у военнослужащих с ХГС регистрируются в 23,1% и 50,9% соответственно.
При оценке экспрессии ns3-белка вируса гепатита С в слизистой оболочке двенадцатиперстной кишки впервые продемонстрирована достоверно более высокая частота обнаружения пациентов с циррозом печени (82,3%), у которых данный протеин множественно обнаруживается в гистобиоптате кишки. При этом выявление ns3 в ткани печени у больных ХГС статистически значимо уменыналается по мере прогрессировать инфекционного процесса. Данное наблюдение может свидетельствовать о снижении влияния внутрипеченочной репликации ВГС на поздних стадиях заболевания и возрастании значимости внепеченочных пулов HCV, особенно на стадии цирроза печени. Это может быть одной из причин снижения эффективности ПВТ.
На основании первичного и повторного, включающего биопсию печени и ультразвуковую эластометрию, обследования пациентов на различных стадиях ХВГ доказано, что антифибротический эффект ПВТ наблюдается у большинства пациентов с ХГВ независимо от ВО (до 100% на фоне нуклеоз(т)идных аналогов (НА) и 81,2% при лечении пегилированным интерфероном-а (ПИФН)) и у всех пациентов с ХГС, достигших УВО, а также части больных без вирусологического ответа (не более 18,5%).
Были проанализированы эффективность и безопасность ПВТ у военнослужащих, больных ХВГ. Так, ПВТ больных ХГВ (HBeAg-) ПИФН характеризовалось умеренной эффективностью. Через полгода после завершения лечения ДНК HBV в крови не обнаруживается у 4,9% пациентов, не превышает 2000 МЕ/мл у 14,7% больных, а у 2,4%
отмечаются исчезновение HBsAg и его сероконверсия. При этом последующее назначение НА больным, не ответившим на ПИФН, способствует более быстрому клиренсу ДНК HBV по сравнению с монотерапией НА в качестве первого курса противовирусной терапии. В то же время лечение больных ХГВ (HBeAg-) НА характеризуется высокой эффективностью и сопровождается быстрой элиминацией ДНК HBV из крови (вирусологический ответ, начиная с 72 недели противовирусной терапии, отмечается у 88,3-100% больных).
Высокой эффективностью у военнослужащих, больных ХГС (генотипы 2 и 3), при первичном назначении обладает комбинация стандартного интерферона (ИФН) и рибавирина (Р) (УВО -60,8%), у пациентов с 1-м генотипом HCV, впервые получающих лечение, - комбинация ПИФН и Р (УВО - 58,9%). При необходимости повторного курса противовирусной терапии вследствие неэффективности предыдущего лечения удовлетворительные результаты показывает комбинация ПИФН и Р у больных со 2-м и 3-м генотипами HCV (УВО - 70,0%), а при рецидиве ХГС (генотип 1) - комбинация ПИФН, Р, телапревир (Т) (90,0%) и ПИФН, Р, боцепревир (Б) (83,3%).
Эффективность противовирусной терапии больных ХГБ не превышает 25% и сопровождается медленным клиренсом РНК HDV. У больных ХГВ (HBeAg+) и хроническими микст-гепатитами В + С + D полной эрадикации возбудителей в настоящем исследовании добиться не удалось. Выбор противовирусной терапии больных хроническим микст-гепатитом В + С зависит от того, какой вирус доминировал, соответственно и прогнозировалась эффективность ПВТ.
Проведено исследование взаимосвязи СИБР и течения ХГ В и С. Установлено, что у больных ХГС СИБР в тонкой кишке при использовании водородного дыхательного теста (ВДТ) с лактулозой выявляется статистически значимо чаще, чем у пациентов с хронической HBV-инфекпией (49,2% и 28,3% соответственно, Х^>3,5, р < 0,05).
Выявлена взаимосвязь между СИБР в тонкой кишке и патогенезом ХВГ. При этом по мере прогрессировать как ХГС, так и ХГВ у больных с СИБР отмечаются достоверные изменения в обмене веществ, которые характеризуют постепенное угнетение основных клинически важных функций печени. У пациентов с ХГС изменения, связанные с увеличением количества углеводферментирующей микрофлоры тонкой кишки, статистически значимо коррелируют с увеличением концентрации водорода в выдыхаемом воздухе по мере прогрессировать инфекционного процесса до стадии цирроза печени. В то же время на терминальных стадиях частота регистрации СИБР статистически значимо снижается независимо от этиологии хронического инфекционного процесса. Так, при хронической HBV-инфекпии отмечается статистически значимое снижение концентрации водорода в выдыхаемом воздухе на цирротической стадии заболевания. Напротив, у больных ХГС было установлено статистически значимое увеличение водорода в выдыхаемом воздухе по мере прогрессировать заболевания до стадии цирроза печени. Кроме того, на цирротической стадии наблюдается достоверное и существенное снижение концентрации водорода в выдыхаемом воздухе, измеренной при помощи ВДТ.
Впервые научно обоснована централизованная система оказания медицинской помощи военнослужащим, больным ХВГ, координирующая взаимодействие с конкретным больным на всех этапах оказания медицинской помощи в военно-медицинских учреждениях, внедрение которой в работу медицинской службы ВС РФ позволило снизить заболеваемость ХВГ (6% в структуре инфекционной заболеваемости в 2009 г. и 4-3,5% - в 2010-2013 г.). Теоретическая и практическая значимость работы
Результаты исследования обобщают и существенно дополняют представления о клинических проявлениях ХВГ, длительно протекающих латентно и манифестирующих на стадиях тяжелого фиброза или цирроза печени.
Выявлены закономерности течения ХГС, основанные на клинико-лабораторных, вирусологических и инструментальных результатах исследования, которые обосновывают необходимость дальнейшего изучения внепеченочной репликации HCV, как фактора, существенно снижающего эффективность ПВТ ПИФН и Р.
На основании изучения СИБР в тонкой кишке у больных ХВГ значительно дополнены знания о патогенезе ХГВ и ХГС. Установленные особенности течения СИБР в тонкой кишке позволяют своевременно верифицировать стадию компенсированного цирроза печени без использования пункционной биопсии или ультразвуковой эластометрии.
Проведена оценка эффективности и безопасности современного этиотропного и патогенетического лечения у военнослужащих с ХВГ. Доказано, что антифибротический эффект терапии наблюдается у большинства пациентов с ХГВ независимо от вирусологического ответа и у всех пациентов с ХГС, достигших УВО.
Научно обоснована централизованная система оказания медицинской помощи военнослужащим, больным ХВГ, включающая в себя усовершенствованные алгоритмы диагностики, рациональной терапевтической тактики, наблюдения и экспертизы, а также координирующая взаимодействие с конкретным больным на всех этапах оказания медицинской помощи в военно-медицинских учреждениях.
Результаты исследования внедрены в научную, учебную и лечебно-диагностическую работу кафедры и клиники инфекционных болезней ВМедА им. С. М. Кирова, инфекционных центров и отделений госпиталей МО РФ. Изданы и подготовлены к обновлению методические рекомендации по диагностике, лечению, диспансерному наблюдению и профилактике хронических вирусных гепатитов в Вооруженных Силах Российской Федерации.
Методология и методы исследования
В работе применена общенаучная методология, основанная на системном подходе с применением формально-логических, общенаучных и специфических методов. Исследование представляет собой когортный проспективный анализ течения ХВГ с применением методов эмпирического уровня с последующей математической обработкой данных.
Работа выполнена в дизайне сравнительного открытого исследования с применением клинических, лабораторных, вирусологических, генетических, инструментальных, статистических методов. Использованы методы описательной, сравнительной непараметрической и многофакторной статистики с определением выраженности взаимосвязей изучаемых факторов.
Основные положения, выносимые на защиту
-
В структуре заболеваемости хроническими вирусными гепатитами у военнослужащих ВС РФ преобладает хронический гепатит С. Хронические вирусные гепатиты характеризуются длительным латентным течением и манифестацией уже на поздних стадиях заболевания (F3-4). При этом прогрессировать хронических вирусных гепатитов В и С до стадии цирроза печени сопровождается снижением репликативной активности HBV и HCV в крови, а у пациентов с цирротической стадией HCV-инфекции наблюдается усиление экспрессии ns3-белка вируса гепатита С в слизистой оболочке двенадцатиперстной кишки на фоне ее уменьшения в биоптате печени. В свою очередь, цирротическая стадия хронических гепатитов В и D ассоциируется с более выраженными клинико-лабораторными проявлениями.
-
Противовирусная терапия стандартным интерфероном и рибавирином эффективна у военнослужащих с хроническим гепатитом С (генотипы 2 и 3) и может назначаться, как и комбинация пегилированного интерферона-а с рибавирином. При этом
одновременное выявление однонуклеотидных полиморфизмов гена, кодирующего интерлейкин-28В, СС по rs 12979860 и ТТ по rs8099917, у пациентов с хроническим гепатитом С (генотипы 2 и 3) достоверно ассоциируется с более высокой частотой формирования УВО при лечении пегилированным интерфероном-а и рибавирином. У военнослужащих с хроническим гепатитом С (генотип 1) эффективны как двойная, так и тройная интерферон-содержащая схема с использованием ингибиторов протеазы.
-
Стартовая противовирусная терапия у военнослужащих с хроническим гепатитом В с применением пегилированного интерферона-а эффективна и в ряде случаев при непродолжительной длительности лечения (1 год) позволяет добиваться элиминации возбудителя. При неэффективности стартовой терапии, а также наличии противопоказаний (цирроз печени классы В и С по Чайлду - Пью, непереносимость препаратов интерферона) следует назначать аналоги нуклеоз(т)идов.
-
Синдром избыточного бактериального роста (СИБР) в тонкой кишке встречается у половины больных хроническими вирусными гепатитами. Их прогрессирование сопровождается достоверными изменениями в показателях водородного дыхательного теста. При этом у больных хроническим гепатитом С увеличение содержания водорода в выдыхаемом воздухе достоверно ассоциируется с прогрессированием стадий болезни, а формирование цирроза печени сопровождается снижением частоты регистрации СИБР независимо от этиологии гепатита.
-
Организация оказания медицинской помощи военнослужащим с хроническими вирусными гепатитами предусматривает персонализированный учет в регистре больных хроническими вирусными гепатитами, централизованно координирует взаимодействие с конкретным пациентом на всех этапах оказания медицинской помощи в военно-медицинских учреждениях. При проведении противовирусной терапии военнослужащих следует переводить на условия службы, не связанные с тяжелой физической нагрузкой, повседневной операторской деятельностью и различного рода командировками на весь курс терапии, а при необходимости - на период наблюдения после него.
Достоверность и обоснованность результатов исследования
Достоверность полученных результатов определяется достаточным числом наблюдений, строгим соблюдением критериев включения и исключения из исследования, использованием адекватных стандартных методик, применением современных методов обработки информации и статистического анализа.
Апробация результатов исследования
Основные материалы и положения диссертации доложены и обсуждены на Международном евро-азиатском конгрессе по инфекционным болезням (Санкт-Петербург, 2010), ежегодных конгрессах по инфекционным болезням (Национальное научное общество инфекционистов РФ, Москва 2010, 2011, 2012, 2013, 2014, 2015), конференции «Актуальные вопросы инфекционной патологии-2011» (Санкт-Петербург, 2011), XI Межрегиональной научно-практической конференции «Искусственное питание и инфузионная терапия больных в медицинской практике критических состояний» (Санкт-Петербург, 2011), конференции «Охрана здоровья военнослужащих в региональных военных, климатических и эпидемиологических условиях» (Москва, 2012), конференции «Многопрофильная клиника XXI века. Современные технологии в эндовидеохирургии» (ФГБУ ВЦЭРМ им. А. М. Никифорова, терапевтическая секция, Санкт-Петербург, 2013), Международной научно-практической конференции по военной медицине (Санкт-Петербург, 2013; о. Бали, Индонезия, 2015), Третьем Всемирном конгрессе по военной
медицине «Пан-Европа» (Белград, 2014), Всероссийской конференции «Нерешенные вопросы этиотропной терапии актуальных инфекций» (Санкт-Петербург, 2014).
По теме диссертации опубликовано 38 печатных работ, из них 1 монография, 1 методические рекомендации, 1 руководство и 17 статей в журналах, включенных в Перечень ведущих рецензируемых научных изданий, рекомендованных Высшей аттестационной комиссией для опубликования основных результатов диссертаций на соискание учёных степеней кандидата и доктора наук, 1 - рационализаторское предложение.
Личный вклад автора в проведенное исследование Автор осуществлял планирование исследования, принимал непосредственное участие в клиническом обследовании больных, организовывал проведение всех лабораторно-инструментальных и гистологических исследований, самостоятельно выполнял пункционные биопсии печени, а также проводил мониторинг эффективности и безопасности противовирусной терапии. Автором лично формировалась база данных, проводились их статистическая обработка и обобщение полученных результатов.
Внедрение результатов исследования в практику Результаты исследования внедрены в научную, учебную и лечебно-диагностическую работу кафедры и клиники инфекционных болезней ВМедА им. С. М. Кирова, инфекционных центров и отделений госпиталей МО РФ. Полученные результаты позволили оптимизировать единую централизованную систему оказания медицинской помощи военнослужащим, больным ХВГ. Подготовлен проект обновленных методических рекомендаций по диагностике, лечению, диспансерному наблюдению и профилактике хронических вирусных гепатитов в Вооруженных Силах Российской Федерации. Поданы предложения для внесения изменений в законодательные акты РФ, регламентирующие диспансерное динамическое наблюдение и военно-врачебную экспертизу военнослужащих МО РФ.
Учитывая, что динамическое наблюдение за военнослужащими с ХВГ должно соответствовать условиям персонализированного учета и преемственности в масштабе всех Вооруженных Сил, разработан план интеграции данных регистра внештатного центра по лечению ХВГ МО РФ в создающийся Всеармейский регистр военнослужащих с хроническими инфекционными заболеваниями. Подготовлен проект учетной карты диспансерного динамического наблюдения за военнослужащими с ХВГ.
Структура и объем диссертации
Материалы исследования изложены на 347 страницах машинописного текста, иллюстрированы 102 таблицами и 46 рисунками. Диссертация состоит из введения, шести глав (обзора литературы, описания материала и методов исследований, четырех глав собственных наблюдений с обсуждением результатов исследования), заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, включающего 431 источник (85 русскоязычных и 346 зарубежных).
Хронический гепатит С
qХронические вирусные гепатиты (ХВГ) являются одной из самых актуальных проблем современной, в том числе и военной, медицины. Это определяется как их повсеместным распространением, так и высоким уровнем заболеваемости. Согласно расчетным данным ВОЗ, сотни миллионов человек в мире инфицированы гепатотропными вирусами [11, 103, 203, 234, 273, 388]. Кроме того, необходимо отметить, что среди всей инфекционной патологии в России и мире ХВГ наносят наибольший экономический ущерб на 1 случай заболевания, а по суммарному экономическому ущербу уступают только гриппу и ОРЗ. Последнее десятилетие, с одной стороны, характеризовалось новейшими достижениями в молекулярной биологии, вирусологии, генной инженерии, что позволило открыть новые гепатотропные вирусы, более детально изучить патогенез, значительно усовершенствовать систему диагностики и разработать новые подходы к противовирусной терапии и специфической профилактике вирусных гепатитов (ВГ). С другой стороны, в частности в России, происходило изменение этиологической структуры ВГ вследствие влияния нескольких процессов: подверженного резким колебаниям уровня заболеваемости гепатитом А (ГА, HAV), увеличения заболеваемости гепатитом В (ГВ, HBV), введения методов диагностики и регистрации гепатита С (ГС, HCV), возникновения и прогрессирующего увеличения числа микст-гепатитов, улучшения диагностики и регистрации ХВГ. Впервые 13 февраля 2001 года Государственная Дума России провела парламентские чтения «О государственной политике по предупреждению распространения в Российской Федерации заболеваемости инфекционным гепатитом», на которых было подчеркнуто, что проблема ХВГ переросла из медицинской в общегосударственную, инфекции приобрели катастрофические масштабы и представляют реальную угрозу для здоровья нации. В этой связи необходима консолидация усилий всей страны по борьбе с ВГ [30, 52, 102, 133, 167,199,216,325,386].
Современные представления об этиологии, патогенезе и лечении хронических вирусных гепатитов
Хрониогенный потенциал доказан у вирусов ГВ, ГС и TD. Данные заболевания распространяются парентеральным (гемоконтактным) путем. Это предполагает высокую активность механизмов передачи инфекции, осуществляемых при переливаниях крови или ее компонентов, при инвазивных диагностических и лечебных процедурах, при внутривенном введении наркотиков, незащищенных половых контактах, пирсинге, татуаже и т. п.
Гепатотропность возбудителей ХВГ объясняет сходность клинических проявлений, общность методов диагностики и патогенетической терапии, а также систем реабилитации и диспансерного наблюдения реконвалесцентов. Для всех ВГ характерны общие патогенетические процессы в печени в виде цитолитического, холестатического и иммуновоспалительного синдромов. [18, 63]
Вирусный гепатит В. Во время Второй мировой войны было принято разделение гепатитов на две группы: «инфекционный» гепатит с коротким инкубационным периодом, вызываемый вирусом гепатита А, и «сывороточный», с длительным инкубационным периодом (тип В) [283, 356]. В дальнейшем были уточнены различия между этими нозологическими формами, в частности, установлены пути передачи, примерные сроки инкубационного периода и особенности клинического течения, однако основной фактор, характеризующий «сывороточный» гепатит, был выявлен случайно в 1965 году В. S. Blumberg в ходе работ по изучению антител к сывороточным липопротеинам у лиц с переливаниями крови в анамнезе. У двух больных, страдавших гемофилией и получавших в связи с этим многочисленные гемотрансфузии, были обнаружены антитела к сывороточному антигену австралийских аборигенов. Эти антитела (IgG) в дальнейшем были выявлены у многих лиц с многочисленными гемотрансфузиями в анамнезе и у 20% больных вирусным гепатитом. С учетом изначального источника данного антигена он получил название «австралийского»; впоследствии австралийский антиген был выявлен в сыворотке 82% больных «сывороточным» гепатитом типа В [122].
D. S. Dane с соавт. в 1970 году при электронном микроскопированиикрови больных «сывороточным» гепатитом, позитивных по австралийскому антигену, обнаружили наличие малых сферических частиц диаметром 20 нм, тубулярных диаметром 20 и длиной 100 нм, и крупных (42 нм) сферических, более сложных частиц, содержащих икосаэдрическую сердцевину, названных впоследствии частицами Дейна и являющихся возбудителем ГВ [154]. Вирус гепатита В (ВГВ, HBV) относится к семейству Hepadnaviridae (гепаднавирусов), роду Orthohepadnaviridae [350].
HBV имеет диаметр 42-45 нм и состоит из внешней оболочки и сердцевины (нуклеокапсида). Вирусная оболочка представлена комплексом протеинов, формирующих поверхностный «австралийский» антиген (HBsAg). Нуклеокапсид возбудителя содержит сердцевинный (core) антиген (HBcAg), ДНК и ферменты -ДНК-полимеразу и протеинкиназу, а также Х-протеин. Геном вируса представлен кольцевидной частично двухцепочечной молекулой ДНК длиной в 3200 пар оснований, с хорошо изученной на сегодняшний день последовательностью и организацией генома. В его составе имеются 4 частично перекрывающиеся открытые рамки считывания, кодирующие синтез антигенов оболочки (preSl,2/S), нуклеокапсида (preCore/Core), ДНК-полимеразы (ген Р) и Х-протеина. PreSl-, preS2- и S-гены кодируют отдельные компоненты оболочечных протеинов. Протеин, кодируемый ргеС- и С-генами, подвергается дальнейшей посттрансляционной модификации с образованием HBeAg, являющегося серомаркером высокой репликативной активности; основная роль гена С - синтез сердцевинного белка, являющегося основой нуклеокапсида. Ген X кодирует HBxAg, выполняющий регуляторную функцию по отношению как к вирусным
Эффективность и безопасность противовирусной терапии у пациентов с хроническим гепатитом В (HBeAg-)
В зависимости от генотипа вируса гепатита С военнослужащие были представлены следующим образом: с генотипом 1-70 (67,3%) пациентов; с 3-м генотипом - 30 больных (28,8%), со 2-м - 4 (3,9%). С учетом клинической целесообразности, пациенты с генотипами 2 и 3 ВГС были объединены в одну группу (не 1-й генотип).
Активность репликации ВГС до начала противовирусной у больных с 1-м генотипом HCV составила 1,3±0,51х106МЕ/мл; у пациентов сгенотипами 2 и 3 (не-1-й генотип) - 0,68±0,23хЮ6МЕ/мл, р 0,05.
По стадиям заболевания больные распределились следующим образом: F1 -25 человек (24,1%), F2 - 46 (44,2%), F3 - 25 (24,1%), F4 - 8 пациентов (7,6%).
По результатам проведенного анализа установлено, что у военнослужащих контрактной службы, больных ХГС, генотип СС ОНП rs 12979860 гена ИЛ-28В был выявлен у 24 пациентов (23,1%), СТ - у 65 (62,5%), ТТ - у 15 (14,4%). Частота встречаемости ОНП rs8099917 гена ИЛ-28В была представлена следующим образом: генотип ТТ - у 53 пациентов (50,9%), TG - у 48 пациентов (46,2%), GG - у 3 (2,9%),рисунок 14. rsl2979860 rs8099917 Частота встречаемости различных вариантов генотипа ОНП гена IL-28B у военнослужащих ВС РФ с хронической HCV-инфекцией.
Изучение распределения по стадии фиброза в зависимости от генетического профиля по ОНП гена ИЛ-28В статистически значимых закономерностей не выявило (табл. 27). Таблица 27 - Встречаемость полиморфизмов гена IL-28B на различных стадиях ХГС у военнослужащих ВС РФ (абс/%) больных стадия заболевания F0-1 установлена с использованием ультразвуковой эластометрии печени. Соотношения частоты встречаемости генотипов ОНП гена IL-28B и генотипов вируса гепатита С представлены в таблице 28.
В ходе данного этапа исследования было установлено, что у военнослужащих, больных ХГС, отмечалась достаточно высокая частота регистрации «благоприятных» в прогностическом плане ОНП rs 12979860 СС (23,1%) и rs8099917 ТТ гена ИЛ-28В (50,9%). При этом практически четверть пациентов с 1-м генотипом HCV (24,3%) характеризовались ОНП по rsl2979860 -СС.
Сравнительный анализ ультразвуковых показателей также подтвердил представленные в настоящем исследовании клинико-лабораторные данные о нарастании проявлений ХГС по мере прогрессирования хронического инфекционного процесса (табл. 29). Увеличение печени на доцирротических стадиях регистрировалось в среднем у 46,1-58,8% пациентов, тогда как при циррозе частота гепатомегалии приближалась к 71%.
Увеличение селезенки регистрировалась у большинства больных ХГС (33,3-82,4%). При этом спеномегалия статистически значимо чаще регистрировалась на поздних стадиях инфекционного процесса. Аналогично, повышение эхогенности паренхимы печени было более характерно для лиц с F3 и F4 и, вероятно, свидетельствовало о достоверном усилении жировой дистрофии по мере прогрессирования хронического инфекционного процесса.
Увеличение селезенки (%) 33,3 35,6 60,8 82,4 Повышение эхогенности паренхимы печени (%) 40,0 37,5 68,6 91,2 Диаметр воротной вены на вдохе ( 12 мм) 10,5±0,04 11,7±0,08 12,8±0,09 13,7±1,01 Критерий х2— Р 0,05 F4 и Fl, 2; р 0,05 F3 и Fl,2.
При анализе размеров сосудов портальной венозной системы установлено отсутствие расширения диаметра портальной вены на начальных стадиях ХГС (F1 и 2). В тоже время портальная вена достоверно увеличивалась в диаметре к цирротической стадии заболевания.
При проведении ФЭГДС у больных ХГС на различных стадиях заболевания были получены следующие результаты (табл. 30).
С высокой частотой у пациентов с ХГС отмечался поверхностный антральный гастрит. Признаки воспаления слизистой оболочки двенадцатиперстной кишки и катаральный рефлюкс-эзофагит достоверно нарастали по мере прогрессирования заболевания. Варикозное расширение вен пищевода I-II степени наблюдалось исключительно у больных с циррозом печени.
Таким образом, сопутствующие изменения со стороны верхних отделов ЖКТ обнаруживались у большинства больных ХГС, а частота их выявления, как правило, нарастала с увеличением стадии заболевания. При этом ФЭГДС обладала высокой информативностью в ранней диагностике портальной гипертензии без каких-либо ярких клинических проявлений болезни (компенсированный цирроз печени).
В настоящем разделе диссертационного исследования представлены результаты патоморфологического исследования биоптатов печени, двенадцатиперстной кишки, включая иммуногистохимию, больных ХГС на различных стадиях заболевания. Проводилась оценка индекса гистологической активности по R.G. Knodell (ИГА) и стадии фиброза по METAVIR. Также осуществлялось иммуногистохимическое исследование гепатобиоптатов и слизистой оболочки двенадцатиперстной кишки на содержание неструктурного протеина (ns3) ВГС.
Изучение активности воспаления в ткани печени у больных ХГС в зависимости от стадии заболевания продемонстрировало, что по мере прогрессирования инфекционного процесса число пациентов с минимальной активностью достоверно уменьшалось, со слабо выраженной и умеренной - не менялось (табл. 31 и 32).
ИГА прямо коррелировал с содержанием в крови глюкозы (R=0,35; р 0,05), глобулинов (R=0,40; р 0,05), сывороточного железа (R=0,46; р 0,05). Также отмечалась обратная зависимость между ИГА и содержанием альбумина в крови (R=0,41;p 0,05).
Необходимо отметить прямую корреляционную взаимосвязь ИГА и репликативной активности вируса только на стадии умеренного фиброза (R=0,48; р 0,05). При этом на стадиях заболевания F3 и F4 подобных закономерностей выявлено не было. Данное наблюдение отражает современные представления о патогенезе хронической HCV-инфекции и непосредственном участии вируса в усилении некровоспалительнои активности в ткани печени только на ранних стадиях заболевания.
Оценка синдрома избыточного бактериального роста в тонкой кишке у пациентов с с хроническим гепатитом
Таким образом, подводя итогрезультатам, представленным в подразделах 5.1 и 5.2, необходимо еще раз отметить, что в ходе исследования была установлена патогенетическая взаимосвязь между количественными изменениями со стороны микрофлоры тонкой кишки (СИБР) и течением ХВГ. Полученные результаты свидетельствовали, что у больных ХГС СИБР при использовании ВДТ выявлялся статистически значимо чаще, чем у пациентов с хронической HBV-инфекцией (49,2% и 28,3% соответственно). Также установлено, что по мере прогрессирования как ХГС, так и ХГВ у больных с СИБР отмечались достоверные изменения во всех видах обмена веществ, которые характеризовали постепенное угнетение основных клинически важных функций печени (пигментообразующая, белковосинтетическая, углеводсинтетическая, детоксикационная). Более того, у больных ХГС функциональные изменения, связанные с увеличением количества углевод ферментирующей микрофлоры тонкой кишки, статистически значимо ассоциировались с увеличением содержания водорода в выдыхаемом воздухе по мере прогрессирования инфекционного процесса до стадии цирроза печени. В тоже время на терминальных стадиях частота регистрации СИБР статистически значимо снижалась независимо от этиологии хронического инфекционного процесса, что, вероятнее всего, обусловлено патогенетическими особенностями терминальных стадий ХВГ и связано с уменьшением амилолитической микрофлоры кишечника на фоне компенсаторного увеличения содержания протеолитических микроорганизмов, колонизирующих желудочно-кишечный тракт при снижении детоксикационной функции печени и участвующих в патогенезе печеночной энцефалопатии, существенно определяющей качество жизни таких больных.
Изучение диагностической значимости водородного дыхательного теста у пациентов с хроническими гепатитами В и С.
Для изучения диагностической значимости СИБР и возможностей практического применения ВДТ проведен дискриминантный анализ данных, полученных в ходе комплексного клинико-лабораторного и инструментального обследования, в зависимости от длительности хронического инфекционного процесса (F1-F3 и F4).
Как было показано в предыдущих разделах настоящей главы диссертационного исследования, на терминальных стадиях ХВГ частота регистрации СИБР достоверно снижалась независимо от этиологии хронического инфекционного процесса. В этой связи для последующего многофакторного статистического анализа больные ХГВ и ХГС были объединены. Таким образом, обследованная группа составила 186 пациентов (56 больных ХГВ и 130 -ХГС). Из них 170 мужчин и 16 женщин, средний возраст -34,8±2,11 года. У 168 больных (90,3%) диагностированы доцирротические стадии ХВГ, у 18 -компенсированный цирроз печени (9,7%).
Далее с целью разработки решающих классификационных правил (в виде линейных классификационных функций - ЛКФ) для пациентов с отсутствием и наличием цирроза печени был проведен дискриминантный анализ ряда исходных клинико-лабораторных факторов, включающих показатели ВДТ. Этапы дискриминантного анализа:
Пошаговый отбор и включение в анализируемую матрицу значений наиболее информативных клинико-лабораторных показателей ХВГ в баллах и/или абсолютных значениях (табл.91).
Оценка информативности признаков, включенных и не включенных в дискриминантный анализ при F-enter = 2,00; F-remove = 1,90 (табл. 92).
Как видно из таблицы 92, наиболее информативными показателями (с уровнями статистической значимости р 0,05) являются Х6 (уровень тромбоцитов крови), Х14 (значение альбумина в сыворотке крови), XI5 (наличие или отсутствие СИБР в тонкой кишке, по данным ВДТ) и Х23 (содержание водорода в выдыхаемом воздухе к 180-й минуте ВДТ). Остальные клинико-лабораторные показатели не были включены в модель в связи с недостаточной статистической мощностью (р 0,05).
Точность диагностики по решающим правилам в среднем характеризовалась высокой чувствительностью. Для первой группы (ХВГ с исходом в цирроз) она составила 88,9%, а для второй группы (доцирротические стадии ХВГ) - 95,2%.
Таким образом, на основании многофакторного дискриминантного анализа получены статистически значимые модели (ЛКФ), позволяющие с учетом рутинных клинико-лабораторных показателей и ВДТ (содержание в крови тромбоцитов, альбумина, наличие или отсутствие СИБР, а также значения водорода в выдыхаемом воздухе на 180-й минуте ВДТ) провести дифференциальную диагностику между доцирротическими стадиями ХВГ и компенсированным циррозом печени без выполнения пункционной биопсии печени или ультразвуковой эластометрии.
Возможность применения дискриминантного анализа для определения стадии заболевания у конкретного больного с ХВГ продемонстрирована в клиническом примере 6.
Клинический пример 6. Пациент Д. 48 лет. Поступил в клинику инфекционных болезней ВМедА в 2011 году. Жалоб не предъявлял. Из анамнеза известно, что в 2001 г. впервые выявлены анти-HCV. Проходил обследование в окружном госпитале по месту службу. ВыявленыРНК HCV и За-генотип ВГС. В период стационарного обследования в клинике инфекционных болезней ВМедА проведено углубленное клинико-лабораторное (табл. 95, 96) и инструментальное обследование. Репликативная активность ВГС составила 1,6 х106МЕ/мл.
Рациональная противовирусная терапия и наблюдение на фоне лечения при хроническом гепатите С у военнослужащих
В настоящее время приказ МО РФ от 18.06.2011г. № 800 «Об утверждении Руководства по диспансеризации военнослужащих в Вооруженных Силах Российской Федерации» регламентирует частототу обязательных контрольных осмотров военнослужащих с ХВГ врачом части (поликлиники), дополнительные осмотры врачами-специалистами, объем и периодичность лабораторных, инструментальных и других специальных исследований, основные лечебно-профилактические мероприятия в период ДДН.
В тоже время основной проблемой в регистрации и динамическом наблюдении за военнослужащими, больными ХВГ, является отсутствие персонализированного учета и преемственности в организации данной работы в масштабе всех Вооруженных Сил. На сегодняшней день всей полнотой информации по конкретному больному ХВГ военнослужащему обладает специализированное госпитальное звено, в то время как у медицинской службы округов и флотов имеется только общая информация по заболеваемости ХВГ. В этой связи совместно с клиникой инфекционных болезни ВМедА в дополнение к уже существующей на уровне главных инфекционистов округов и флотов ВС РФ системе оказания медицинской помощи военнослужащим с ХВГ разработан план интеграции данных регистра внештатного центра по лечению ХВГ МО РФ во Всеармейский регистр военнослужащих с хроническими инфекционными заболеваниями. Такое объединение двух информационных потоков позволит медицинской службе всех уровней иметь доступ к персонализированному регистру прикрепленных на медицинское обеспечение контингентов военнослужащих по контракту с ХВГ.
Для решения этой задачи предложено при первичном выявлении и постановке на диспансерный учет военнослужащих с ХВГ на этапе медицинской службы подразделения, филиалов и структурных подразделений ОВКГ, ВМКГ заполнять регистрационную карту (рисунок 31, раздел 6.1) в 263 экземплярах. Первый экземпляр вклеивать в медицинскую книжку военнослужащего, второй - направлять в адрес главного инфекциониста округа (флота), а третий - в НПО (Всеармейский медицинский регистр МО РФ) НИЦ ВМедА.
С целью обеспечения постоянного мониторинга изменений в состоянии здоровья военнослужащих с ХВГ предложено по результатам проводимого ДДН (в том числе анализа эффективности и безопасности ПВТ) оформлять на них в каждом медицинском пункте (роте) части, инфекционном (терапевтическом) отделении военных госпиталей их филиалов и структурных подразделений карту ДДН, в которой отражать изменения в состоянии здоровья наблюдаемого военнослужащего (приложение 1).
Впервые карта ДДН заполняется после обследования больного военнослужащего в специализированных центрах по лечению ХВГ МО РФ.
Карту ДДН заполнять 1 раз в календарном году в 3 экземплярах. Один экземпляр хранить установленным порядком в медицинской службе, осуществляющей ДДН, второй - направлять в адрес главного инфекциониста округа (флота), а третий - в НИО (Всеармейский медицинский регистр МО РФ) не позднее 15 января года, следующего за отчетным.
При снятии наблюдаемого с диспансерного учета, независимо от причины, уведомлять главного инфекциониста военного округа и НИО (Всеармейский медицинский регистр МО РФ).
В НИО (Всеармейский медицинский регистр МО РФ) разработан план формирования регистра персональных сведений о результатах диспансерного динамического наблюдения за военнослужащими по контракту с хронической инфекционной патологией, куда будут включены сведения о военнослужащих, больных ХВГ.
Военно-врачебная экспертиза (ВВЭ) в ВС РФ осуществляется в соответствии с Постановлением правительства РФ №565 от 04.07.2013 «Об утверждении Положения о военно-врачебной экспертизе». На основании статьи 59 настоящего руководящего документа при первоначальной постановке на воинский учет больные ХВГ признаются ограниченно годными к военной службе и в мирное время призыву не подлежат. Военнослужащие срочной службы при диагностике ХВГ также признаются ограниченно годными к военной службе и увольняются из рядов ВС РФ. Военнослужащие контрактной службы (офицеры и прапорщики) на доцирротических стадиях ХВГ (без нарушения функции печени) признаются годными к военной службе, а солдаты и сержанты по контракту, равно как курсанты ВВУЗ до 5 курса - ограниченно годными к военной службе. При диагностике цирроза печени военнослужащие признаются не годными к военной службе.
В тоже время существующая система ВВЭ требует некоторых уточнений. Так, при определении степени годности к военной службе не учтена возможность проведения ПВТ военнослужащим с ХВГ; также в перечне дополнительных обязательных диагностических исследований, проводимых до начала медицинского освидетельствования военнослужащих, не прописаны исследования крови на HBsAg и анти-HCV.
По данным диссертационного исследования побочные эффекты интерферонсодержащей ПВТ регистрировались практически у всех больных ХГВ и ХГС (раздел 4.2). Так, у 95 из 191 военнослужащих с ХГС (49,7%), получавших ПВТ ИФН+Р или ПИФН+Р, развитие НЯ потребовало предоставления освождения от исполнения обязанностей военной службы сроком от 5 до 10 суток на различных этапах лечения и наблюдения после него. Более того, 22 офицерам (11,5%) было необходимо проведение ВВК с привлечением главного инфекциониста МО РФ для определения степени годности к военной службе и предоставления отпуска по болезни на срок до 30 суток.
В связи с этим были внесены соответствующие предложения, позволяющие включить в приказ МО РФ «Перечень дополнительных обязательных диагностических исследований, проводимых до начала медицинского освидетельствования военнослужащих», исследования крови на вирусы гепатита В и С для всех категорий освидетельствуемых, а также применительно к статье 59 пп. «б» и «в» настоящего Постановления формулировку: «для военнослужащих контрактной службы, получающих комбинированную противовирусную терапию по поводу хронических вирусных гепатитов, при тяжелой ее переносимости выносится заключение о необходимости предоставления освобождения от исполнения обязанностей военной службы».
Кроме того, на сегодняшней день в руководящих документах, регламентирующих ВВЭ, не учтена возможность снятия диагноза ХВГ после эффективного курса ПВТ. Так, для больных ХГВ идеальным результатом лечения является элиминация HBsAg и появление анти-HBs, что соответствует выздоровлению от хронической HBV-инфекции. Больные же ХГС после успешно проведенного курса ПВТ, у которых выявляются анти-HCV и отсутствует РНК ВГС при динамическом лабораторном обследовании в течение 2 лет с периодичностью не реже одного раза в 6 месяцев на основании п. 7.5 санитарно-эпидемиологических правил СП 3.1. 3112-13 «Профилактика вирусного гепатита С» от 2014 г. считаются реконвалесцентами и подлежат снятию с диспансерного наблюдения [60].