Содержание к диссертации
Стр.
ВВЕДЕНИЕ ,
ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
ГЛАВА І. АМИН0ГЛИК03ИДУ. СРАВНИТЕЛЬНАЯ ОЦЕНКА АНТИМИКРОБНЫХ СВОЙСТВ И ХИМИОТЕРАПЕВТШЕСКОГО ДЕЙСТВИЯ
Особенности антимикробного действия аминогликозидов 9
Клиническая эффективность аминогликозидов 20
ГЛАВА 2. АМИНОГЛИКОЗИДЫ В КОМБИНИРОВАННОЙ ТЕРАПИИ: -ОСОБЕННОСТИ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ С ДРУГИМИ АНТИБИОТИКАМИ, СПОСОБЫ ОЦЕНКИ ЭФФЕКТИВНОСТИ ..
2.1. Экспериментально-клиническое обосно
вание комбинированного применения
. аминогликозидов с беталактамами 34
2.2. Способы оценки эффекта взаимодействия
антибиотиков в сочетании 42
СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ ГЛАВА 3. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
3.1. Анализ этиологической структуры гнойной
инфекции и антибиотикочувствительности
ее возбудителей 45
Анализ материалов клинического изучения новых лекарственных форм аминогликозид-ных антибиотиков 46
Методы изучения активности сочетаний
. антибиотиков 49
3.4. Определение антибактериальной актив- "
ности (антибактериального титра) сыво
ротки крови 50
ГЛАВА 4. ЧУВСТВИТЕЛЬНОСТЬ ОСНОВНЫХ ВОЗБУДИТЕЛИ! ИНФЕКЦИОННО-ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЯ К СОВРЕМЕННЫМ АМИН0ГЛИК03ИДАМ
4.1. Особенности структуры и характеристика
антибиотикорезистентности возбудителей
гнойной инфекции, выделенных в много-
. профильном стационаре 52
4.2. Чувствительность к современным амино-
гликозидам основных возбудителей
гнойной инфекции 62
ГЛАВА 5. ЭФФЕКТИВНОСТЬ НОВЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОГМ
АМИНОГЛИКОЗИДОВ ПРИ ЛЕЧЕНИИ И ПРОФИЛАКТИКЕ ГНОИНО-ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ЗАБОЛЕВАНИИ
5.1. Канамицина сульфат - новая лекарствен
ная форма для парентерального введения,
эффективность при различных формах QO
гнойной инфекции J
Гентамицина сульфат - оценка эффективности при различных формах гнойной инфекции 93
Сизомицина сульфат - оценка эффективности при различных формах гнойной инфекции 105
ГЛАВА 6. АКТИВНОСТЬ СОЧЕТАНИЙ АМИН0ГЛИК03ИД0В С ПЕНИЦИЛЛИНАМИ В ОТНОШЕНИИ. НЕКОТОРЫХ ГРАМОТРЩАТЕЛЬШХ БАКТЕРИИ
6.1. Оценка эффективности сочетаний амино-
. гликозидов с пенициллинами 115
6.2. Антибактериальный титр сыворотки:раз
работка и экспериментальное обоснова
ние оптимальных условий его определе
ния . 128
ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ 141
ВЫВОДЫ 155
ПРАКТИЧЕСКОЕ ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬ
ТАТ О В РАБОТЫ 156
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 157
Введение к работе
Актуальность темы, Аминогликозидные антибиотики с момента своего открытия, почти 40 лет назад, и до настоящего времени играют ключевую роль в лечении инфекционно-воспалительных заболеваний. Это обусловлено их более высокой, по сравнению с другими антибиотиками, активностью в отношении грамотрицательных бактерий, удельный вес которых в этиологии гнойно-септических процессов постоянно возрастает. Они представлены обширной группой препаратов, в которую входят как уже длительно применяемые в медицине антибиотики I поколения (стрептомицин, неомицин, мономицин, канамицин), так и современные аминогликозиды П поколения (гентамицин, сизомицин,тоб-рамицин, амикацин и др.).
Особенности антимикробного действия аминогликозидов и механизмы резистентности, фармакологические и фармакокинетические свойства на протяжении последних двух десятилетий являются постоянным объектом исследования многочисленных научных центров мира. Получаемые при этом данные по динамике резистентности различных микробных видов, характеристике различий в их чувствительности к аминогликозидам, вариабельности фармакокинетических параметров лежат в основе сложившегося представления о необходимости постоянной оценки комплекса этих показателей, рассматриваемых как основа коррекции схем применения данной группы антибиотиков. В дальнейшей разработке нуждаются также принципы комбинированного применения аминогликозидов с другими антибиотиками.
Актуальность проведения таких исследований обусловлена относительно высокой токсичностью аминогликозидов и наличием "пробелов" в спектре их действия (отсутствие активности в отношении не-спорообразующих анаэробов, стрептококков и др.).
Несомненный практический интерес представляет комбинация аминогликозидов с беталактамами. Фундаментальной основой возможного синергизма при ее использовании является подавление различных стадий метаболизма микробной клетки компонентами данного сочетания. Угнетение синтеза клеточной стенки беталактамами облегчает проникновение аминогликозидов к мишеням - рибосомам микробной клетки.
В большинстве из многочисленных работ, посвященных оценке взаимодействия беталактамных антибиотиков с аминогликозидами in vitro, подчеркивается штаммоспецифичность эффекта, широкая вариабельность результатов (для одной и той же пары в сочетании) в зависимости от используемых концентраций антибиотиков, вида микроорганизма, методических приемов оценки (Кузнецова СМ., 1983; Ra-hal J., 1978; Krogstad D., Moeilering R., 1980). Указывается, что обычно применяемые при изучении антибактериальной активности сочетаний антибиотиков (методы серийных разведений в жидкой или плотной питательных средах, "шахматной доски", с помощью дисков, пропитанных антибиотиками и др.) пригодны лишь для исследовательской работы, а получаемые на их основе результаты не всегда под -тверждаются в клинике. В связи с этим задача разработки простого прогностического теста для прогноза эффективности отобранных для применения в конкретной клинической ситуации сочетаний антибиотиков, является важной и актуальной.
Цель и основные задачи работы. Цель работы - сравнительно оценить эффективность в эксперименте и клинике разработанных во ВНИИА лекарственных форм сульфатов канамицина, гентамицина и сизо-мицина в виде растворов при их применении в отдельности и сочетании с пенициллинами. Для этого предстояло решить следующие основные задачи:
- проанализировать этиологическую структуру гнойной инфекции
и динамику антибиотикорезистентности ее возбудителей на примере крупного многопрофильного стационара в течение 3 лет наблюдения;
изучить чувствительность наиболее часто выделяемых возбудителей гнойной инфекции к современным аминогликозидам;
обобщить и проанализировать результаты клинического изучения сульфатов канамицина, гентамицина и сизомицина в виде растворов с целью рекомендаций оптимальных схем их применения в условиях различных патологических состояний;
экспериментально (in vitro и in vivo ) оценить методы изучения активности сочетаний аминогликозидов с пенициллинами;
разработать и рекомендовать для апробации в клинической практике простой и надежный метод прогнозирования эффективности сочетаний антибиотиков.
Новизна работы. Выявлены изменения в составе возбудителей гнойно-воспалительных заболеваний, проявившиеся в возрастании роли грамотрицательных бактерий в этиологии гнойной инфекции у больных хирургических и урологических отделений (P.aeruginosa, Klebsiella spp., Enterobacter spp., Proteus spp.). Установлена высокая частота обнаружения среди этих микроорганизмов штаммов, характеризующихся множественной устойчивостью к большинству современных антибиотиков. Показана зависимость частоты обнаружения устойчивых к аминогликозидам штаммов грамотрицательных бактерий (в том числе и к новым) от проводимой тактики антибиотикотерапии. Рационализация тактики применения антибиотиков приводила к снижению общего уровня антибиотикорезистентности.
Установлена высокая клиническая эффективность сульфатов канамицина, гентамицина и сизомицина при различных формах гнойной инфекции. На основе оценки структуры антибиотикорезистентности возбудителей инфекционно-воспалительных заболеваний и выявленной вариабельности в фармакокинетике изученных аминогликозидов при
нормальной и измененной функции почек обоснована необходимость проведения контролируемой терапии с учетом динамики данных показателей. Впервые экспериментально показана возможность использования результатов определения антибактериального титра сыворотки крови после введения комбинации антибиотиков для прогноза эффективности комбинированной терапии.
Научно-практическая значимость работы. На основе анализа и обобщения данных экспериментально-клинического изучения лекарственных форм сульфатов канамицина, гентамицина и сизомицина в виде растворов в ампулах разработаны и утверждены Управлением по внедрению новых лекарственных средств и медицинской техники МЗ СССР инструкции по применению этих препаратов, получено разрешение на их промышленный выпуск и широкое медицинское применение.
По результатам изучения клинической фармакокинетики канамицина, гентамицина и сизомицина предложены и включены в инструкции формулы расчета доз и интервалов между их введениями для коррекция стандартных режимов терапии различных патологических состояний, в том числе при почечной недостаточности.
Для клинической апробации предложен комплексный тест для прогнозирования эффективности антибиотикотерапии, основанный на определении антибактериальной активности сыворотки крови в отношении выделенного возбудителя после введения комбинаций антибактериальных препаратов.
Апробация работы. Основные результаты работы доложены на симпозиуме "Новые антибиотики в лечении бактериальных инфекций" (Ташкент, 1976 г.), на Всесоюзном совещании по новым отечественным антибиотикам (Кишинев, 1977 г.), на Республиканском симпозиуме "Новые отечественные антибиотики" (Саратов, 1979 г.), на Всесоюзной конференции "Химиотерапия бактериальных инфекций" (Москва, 1979 г.), на ІУ Всесоюзной конференции "Побочное действие лекарст-
венных средств" (Москва, 1982 г.), на Всесоюзной конференции "Хирургический сепсис" (Москва, 1982 г.), на Всесоюзном симпозиуме "Современные аспекты применения новых антибиотиков в клинике" (Петрозаводск, 1984 г.), на конференциях в лаборатории экспериментальной химиотерапии (1983-1984 гг.).
Структура работы. Диссертация изложена на 174 страницах машинописного текста, содержит 41 таблицу, II рисунков. Состоит из введения, 2 глав обзора литературы, 4 глав собственных исследований, заключения, выводов, списка литературы, включающего 27 работ отечественных и 142 зарубежных авторов.
Работа выполнялась в соответствии с отраслевым планом развития науки и техники Минмедпрома на 1976-1980 гг., с программой ПШГ СССР работ на I98I-I985 гг. по проблеме 0.69.03 раздела "Изыскание, получение и внедрение новых средств антибактериальной терапии", по проблеме 0.69.08 раздела "Разработать эффективные методы и средства борьбы с неспецифическими заболеваниями легких (НЗЛ)".