Введение к работе
Актуальность проблемы. Необходимым условием успешной борьбы о брюшным тифом, продолжающим оставаться актуальной проблемой современного здравоохранения, является совершенствование тактики его втиотропной терапии. Антибиотики, в частности левомицетин, ампициллин и другие, наиболее активно используемые на сегодняшний день при лечении брюшного тифа, несмотря на несомненную терапевтическую эффективность, не всегда обеспечивают полное выздоровление больных оптимальные сроки и не всегда препятствуют развитию таких нежелательных исходов заболевания, как рецидивы, осложнения, формирование бактерионосительства (Покровский В.И., Лобан К.У., 1986, Постовит В.А., І988К
Так, по данным ВОЗ, из 350 тысяч случаев брюшного тифа, в ореднем ежегодно регистрируемых в мире, у 25 лиц заболевание на фоне антибиотикотерапии протекает в тяжелой форме, у 5-12 развиваются рецидивы, в 16-31% случаев наблюдаются осложнения, а в 9-10 - хроническое бактерионосительство.
Причинами этого, по-видимому, являются как прогрессивное нарастание резистентности возбудителя брюшного тифа к выше указанным атиотропным средствам, так и побочные воздействия антибиотиков на органы и системы, включая и иммунитет.
По мнению ряда авторов, широкий диапазон биологических аффектов антибиотиков в организме человека от терапевтических до токсических значительной степени обусловлен количественным содержанием их в биосуСстратах больных (Фирсов A.A., I988,Tauchnitz г., 1976, loup J.К.е.a., I979,Sllopoulos G.e.a., 1982,1<іая D, e.u., 1982, UehtaS., 1990, Ooakley J. e.a., 1992).
К примеру, такие побочные свойства левомииетина, как гепато-, нефро-, питп-токсичность многие исследователи свяэивапт с накопле-
ниєм высоких /более 24 мкг/мл/ концентраций этого препарата в крови, СМЖ /Bhutfca Z.A., , 1991,1991,1992/.
В свою очередь, вариабельность концентраций антибиотиков в биосредах организма обеспечивается морфо-функциональным состоянием органов элиминации, колебаниями массы тела, различиями возрастной физиологии, а также особенностями взаимодействия этих препаратов с другими группами лекарств /Тимина В.П., 1979, Campbell а.е.а,, 1984, Hahata Ы.е.а,, I989jCremery «» 1989, Bodvold К.е.а. Д990, Akimoto Т. е.а., 1990/.
В втом отношении актуальным представляется исследование значимости показателей количественного содержания антибиотиков в биосубстратах больных в реализации этиотропного аффекта левоми-петина, ампициллина при брюшном тифе.
Кроме того, фактор вариабельности концентраций антибиотиков в биосредах необходимо, по-видимому, учитывать и при изучении воздействия втих препаратов на систему иммунитета в связи с отсутствием в литературе однозначного мнения по втому вопросу. Так, одни исследователи отмечает иммуносупрессивный, а другие - иммуностимулирующий характер антибиотикотерапии /Фридман СМ., Лазарева Д.Н., 1983, Балаклиец Н.И., Цыганенко А.Я., 1985, Навасар-дян А.А., 1987, Никитин А.В., l985Aoez)cowaki W. а.а., 1985/.
Таким образом, процесс рационализации химиотерапии инфекционных болезней, включая и брюшной тиф, не может быть осуществлен в полной мере без фармако^инамического контроля антибиотиков на основе применения современных методов индикации лекарственных средств.
Наиболее широко используемые для этого микробиологические методы /диффузии в агар и др./ отличаются невысокой чувствительностью, длительны и не позволяют проведение объективного количественного анализа.
- Б -
Колориметрические методы не дают возможности дифференциации нативного антибиотика от его метаболизированных форм. Радиоиммунный - связан с проблемой радиационной безопасности, а высоко »М>ек-тивнал жидкостная хроматография применима только в случаях ограниченного объема анализов /Скала Л.3.,1983, *ujita К., 1990, Ноа -«і Ом 1989, Haelnaka е.а., 1990, Бенсебеков А.С., 1989/.
Предпочтение при этом следует отдать, по мнении ряда исследователей, иммуноферментному /ИФА/ и поляризационному флюороиммунологическому /ПФИА/ анализам, обеспечивающим высокие специфичность, чувствительность, экспрессность и наведшим широкое применение для индикации лекарственных препаратов / Uorrie н. е.а., 1988, Воуое к. в.а., 1989, Fujiaoto в.а., 1989, Broun S.e.a,, 1990, toler S.e.a., 1990, Гаврилов В.Б., Еремин С.А., Егоров A.U., 1992/,
Отмечаемое на современном атапе снижение клинической результативности левомицетина при брюшном тифе обусловливает необходимость оптимизации зтиотропного лечения данного заболевания на основе изучения возможностей использования новых современных препаратов, представляющих собой разумную альтернативу левомицетинотерапни
Одними из наиболее перспективных в этом отношении являются антибиотики группы флюорохинолонов, включая абактал, являющийся по мнению ряда исследователей препаратом "хорошего выбора" при брюшном тифе /А1 - Knaled В.а.а.,1989/.
Цель исследования - совершенствование этиотропной терапии брюшного тифа на основе изучения особенностей фармакодииамики левомицетина и ампициллина при разных формах, исходах заболевания и их значимости в реализации терапевтической эффективности антибиотиков, а также при воздействии этих препаратов на факторы специфического гуморального и клеточного иммунитета.
Задачи исследования
Т. Разработка и клиническая апробация тест-системы для индикации левомицетина в крови и моче больных методом ИФА.
-
Сравнительный анализ индикаторной значимости методов ИФА и ІША при мониторинге левомицетина и ампициллина.
-
Изучение особенностей фармакодинамики левомицетина, ампициллина у больных брюшным тифом с различной степенью тяжести клинических проявлений.
-
Оценка терапевтической эффективности левомицетина, ампициллина в зависимости от концентраций этих препаратов в биосубстратах больных.
-
Исследование особенностей динамики специфической 0 и У1 -антигенемии и антигенурии на фоне количественной индикации левомицетина и ампициллина, в крови и моче больных брюшным ти*ом.
-
Характеристика выраженности антительного ответа организма /уровня суммарных антител к 0 и У*-Аг, иммуноглобулинов классов А,М, / при фармакодинамическом контроле антибиотиков.
-
Изучение функциональной активности Т и В-звена лимфоци-тарной системы в зависимости от показателей количественного содержания антибиотиков в биосубстратах больных.
-
Оценка эффективности абактала как "препарата выбора" при брюшном тифе.
Научная новизна исследования. Впервые при брюшном тифе осуществлен мониторинг левомицетина и ампициллина на основе использования современных иммунологических методов - ИФА и ПФИА, позволяющих получить объективную количественную характеристику результатов.
Впервые анализ терапевтической эффективности левомицетина и
ампициллина при брюшном тифе проведен о учетом особенностей фврмакодинамики этих препаратов. Выявлены высокие, превышающие терапевтический диапазон /10-20 мкг/мл/ и обладающие потенциальной токсичностью сывороточные концентрации левомицетина при тяжелом течении бренного тифа и в случаях развития осложнений или рецидивов заболевания, а также у лиц с сопутствующей патологией печени.
Впервые изучены в клинических условиях особенности специфической 0 и У1 -антигенемии и антигенурии на фоне количественной индикации левомицетина и ампициллина в крови и моче больных брюшным тифом. Установлены прямые корреляционные связи между уровнем специфической О-антигенемии, имеющей выраженную патогенетическую еначимостъ при брюаном тифе и концентрациями левомицетина в крови больных.
Впервые характеристика антительного ответа, включая интенсивность образования суммарных антител специфичных к 0 и У1 -Аг, также иммуноглобулинов различных классов, дана о учетом показателей количественного содержания левомицетина и ампициллина в крови больных брюшным тифом.
Впервые зарегистрирован иммуносупрессивный аффект левомицетина в отношении Т-клеток иммунной системы включая Е-РОК Е, - РОК и EAiv -РОК, а также В-лимФоцитов с ЕАС-маркерэми, связанный с накоплением высоких доз антибиотика в крови больных с тяжелым или осложненным течением брюшного тифа.
Получинные данные являются существенным дополнением к имеющимся я настоящее время в литературе сведениями о недостаточной з^іек-тивности левомицетина при брюшном ти!» и могут быть использованы при п|югно;аировании результативности антибиотикотеряпии, а такие в npoi" с<:е ее рационализации.
Практическая значимость работы. Разработана и рекомендована тест-система для количественной индикации левомицетина в биосубстратах больных методом ИФА.
Рекомендована схема рационального подхода к выбору этиот-ропного средства с учетом формы и тяжести инфекционного процесса, а также особенностей фармакодинамики левомицетина и ампициллина при брюшном тифе.
Предложен 7-дневный курс лечения абакталом, являющийся разумной альтернативой длительному лечению левомицетином.
Показана значимость фармакодинамического контроля антибиотиков при брюшном тифе на основе использования современных имму-нохимических Методов мониторинга лекарственных средств для оптимизации этиотропной терапии данного заболевания.
Апробация работы. Основные положения работы доложены на Итоговой научной конференции по проблеме гастроэнтерологии Дагестанского научного общества терапевтов (Махачкала, 8 февраля 1986), Научно-пгактическоЙ конференции Министерства медицинской промышленности, концерна "Биопрепарат" и научно-производительного объединения "Питательные среды" "Разработка и производство препаратов медицинской биотехнологии" (Махачкала, 1990>, клинической конференпии Центрального научно-исследовательского института эпидемиологии ГК СЭН РФ (Москва, 24 ноября 1993).
Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, IT глав, заключения, выводов и библиографии. Работа изложена на страницах машинописи, из них 197 страниц основного текста содержат 24 таблицы» 30 рисунков. Библиографический указатель включает отечественных и иностранных литературных источников.