Введение к работе
""іШуальность темы. Значительный рост числа аллергических заболеваний,отмеченный за последние годы во многих странах мира,обусловил бурное развитие различных направлений аллергологии. Особую актуальность представляют такие аспекты экспериментальной и клинической аллергологии,как изучение .. структуры аллергенов,создание принципиально новых и модификация существующих форм аллергенов,применяемых для специфической иммунотерапии,исследование механизмов регуляции синтеза іgE-антител,участия лимфоидных и нелимфоидных клеточных популяций в иммунорегуляции аллергических реакций.
Указанные проблемы тесно взаимосвязаны с проблемой стандартизации аллергенов,регуляции IgE-опосредованных ато-пических заболеваний.
В последнее время было показано,что модификация структуры неинфекционных аллергенов путем формалиннзации (Рай-юіс Б.Н.,Воронкин Н.И.,I987;Marsh с соавт.,1972),воздействия мочевины (Ishizaka с соавт.,1975),фотоокисления (Malley с соавт.,1979,1981),конъюгации с неиммуногеиными носителями (Петров Р.В. с соавт.,1985;Гущин И.С. с соавт.,1990; Sehon, Lee,1979; Moran с соавт.,1986),полимеризации глютаральдеги-дом (Patterson с соавт.,1973-1987) позволяет получить низкоаллергенные препараты,часть из которых уже используется для иммунотерапии. Получены новые данные об участии различных лимфоидных и нелимфоидных клеточных популяций,выделяемых ими растворимых факторов в регуляции IgE-антителообразования (Ishizaka, 1982-1989).
2.
Однако,несмотря на значительное число исследований, посвященных изучению указанных проблем,многие аспекты требуют углубленного анализа,что обусловлено рядом причин. В частности: ЛНе существует удовлетворительной концепции, позволяющей охарактеризовать антигенные компоненты аллергенов как особый класс веществ,имеющих характерные общие структурные особенности,определяющие развитие IgE-onocpe-дованных аллергических реакций; 2)Используемые в настоящее время для специфической иммунотерапии традиционные формы аллергенов обладают рядом отрицательных свойств, среди которых наиболее существенными являются высокая степень аллергенности,необходимость частого и длительного парентерального введения водно-солевых экстрактов аллергенов. В то же время,модифицированные низкоаллергенные формы ато-пенов (формалинизированные и полимеризированные глютараль-дегидом) недостаточно экспериментально и клинически охарактеризованы, практически отсутствуют данные об участии различных клеточных популяций в регуляции синтеза IgE-антител,индуцированных модифицированными формами аллергенов и др. Все это обусловило выполнение настоящего исследования.
Цель исследования состояла в изучении участия различных лимфоидных и нелимфоидных клеточных популяций в механизмах IgE-антителообразования на нативные и модифицированные полимеризацией формы аллергенов.
Основные задачи исследования
I. Исследовать структуру и свойства некоторых атопи-
3. ческих аллергенов,индуцирующих IgE-зависимые реакции.
-
Провести сравнительный анализ свойств и структуры нативных и полимеризовашшх форм аллергенов.
-
Изучить участие различных лимфоидных и нелим-фоидных клеточных популяций в регуляции ІдЕ-антителооб-разования,индуцированных введением нативных и полимери-зованных аллергенов.
-
Исследовать механизмы изменения ІдЕ-антителооб-разования при воздействии факторов,модулирующих IgM-от-вет.
Новизна исследования
-
В работе исследованы новые механизмы регуляции синтеза 1дЕ-антител,в частности,впервые обнаружена регуляторная роль клеток эрнтроидного ряда (Эр-супрессоры).
-
Установлена различная чувствительность к иммуно-модулирующим воздействиям и противоположные взаимоотношения IgM-ответа на тимусзависимый антиген ОБ) и ответа к аллергену IgE-типа.
-
Вскрыты различия в функциональной активности по-лимеризованных и нативных форм аллергенов. Получил объяснение механизм сохранения иммуногенности у модифицированных гліотаральдегидом аллергенов,который заключается в том, что высокомолекулярные формы активно презентируїотся макрофагами простагландинзависимым механизмом.
Установлено,что полимерные молекулы,в отличие от нативных, не вызывают стимуляции эндогенного колониеоразова-ния.
ё.
-
Впервые из пыльцы амброзии выделен фактор,не об -ладающий аллергенной активностью,но вызывающий ряд иммуно-модулирующих эффектов по отношению к макрофагам,нейтрофи-лам,изменяющий IgM— и IgE-отвєт и др. На основании этих данных сформулирована гипотеза о механизме запуска аллергических реакций комбинированным воздействием на предшественники В-лимфоцитов неаллергенных и аллергенных компонентов атопенов.
-
Впервые обнаружены иммуносупрессивные свойства у новых химических соединений КП-45 и КП-40.
Теоретическое значение полученных результатов заключается в углублении представлений о структуре аллергенов, участии различных лимфоидных и нелимфоидных клеточных популяций в 1дЕ-антителообразовании,роли структуры аллергеноЕ в процессе формирования иммунного ответа 1дЕ-типа,взаимосвя зи между IgM- и IgE-ответом организма.
Практическая значимость работы обусловлена совершенствованием аллергенов для специфической диагностики и иммунотерапии IgE-опосредованных аллергических реакций,что получило применение в ряде аллергологических учреждений стра* Обнаружение иммунодепрессивной активности у новых химических соединений может быть использовано при разработке на и> основе новых лекарственных препаратов.
Апробация работы
Материалы диссертации доложены на X Европейском конгрессе по аллергологии и клинической иммунологии (Прага,1971 Ш симпозиуме аллергологических и иммунологических обществ
5. социалистических стран (Сухуми,1979), Всесоюзных съездах фармакологов (Ташкент,1988) и иммунологов (Дагомыс,1989), Всесоюзных симпозиумах и конференциях по молекулярной жидкостной хроматографии (Черноголовка,1982),иммунологии и аллергологии (Цхалтубо,1988;Ростов-на-Дону,1989),заседаниях Краснодарского краевого общества иммунологов (1988,1989) фармакологов (1982),семинарах по клинической и экспериментальной иммунологии СО АМН СССР (г.Новосибирск,1985,1988).
Структура работы
Диссертация изложена на страницах,состоит из введения, 7 глав собственных іісследований с описанием методов, результатов исследований и литературных данных,заключения, выводов,библиографии и приложения. Работа иллюстрирована таблицей и рисунками.