Содержание к диссертации
Глава 1. Обзор литературы. Первичные иммунодефициты1.1. Дефиниция, новое в классификации
1.2. Патогенез, клинические проявления отдельньгх форм ПИД, основные терапевтические подходы
Глава 2. Материалы и методы исследования
2.1. Критерии диагнозов и общая характеристика больных
2.2. Общеклинические методы исследования
2.3. Иммунологические методы исследования»
2.4. Статистические методы
Глава 3. Собственные исследования
3.1. Преимущественно антительные дефекты
3.1.1. Х-сцепленная агаммаглобулинемия :
311.1.1. КлиническаЯ'Характеристика обследованных больных
3.1.1.2. Лабораторная иммунологическая характеристика обследованных больных
3.1.2. Общая вариабельная иммунная недостаточность 6Г
3.1.2.1. Клиническая характеристика обследованных больных
3.1.2.2. Лабораторная иммунологическая характеристика обследованных больных
3.1.3. Результаты проспективного наблюдения и основные терапевтические подходы при синдромах тотальной недостаточности антителопродукции
3.2. ПИД, сопровождающиеся дефектами функции фагоцитов
3.2.1. Хроническая гранулематозная болезнь
3.2.1.1. Клиническая характеристика обследованных больных
3.2.1.2. Лабораторная иммунологическая характеристика обследованных больных
3.2.1.3. Результаты проспективного наблюдения и основные терапевтические подходы
3.2.2. Синдром Швахмана
3.3. Другие хорошо определяемые иммунодефицитные синдромы
3.3.1. Синдром Вискотта-Олдрича
3.3.2. Атаксия-телеангиэктазия
3.3.3. Синдром Ниймеген
3.3.4. Синдром гипериммуноглобулинемии Е
3.3.5. Хронический кожно-слизистый кандидоз
Введение к работе
Актуальность проблемы. С момента первых сообщений о пациентах с врожденными нарушениями иммунного ответа в середине прошлого века [55,.
126], первичные иммунодефициты (ПИД) стали объектом активного внимания исследователей-иммунологов и практикуюш;их врачей. В течение последующих десятилетий была создана наз^чная группа ВОЗ по разработке классификации врожденных дефектов^ иммунитета, на базе различных лечебных учреждений создавались исследовательские научные группы и клинические отделения по изучению данной'патологии [7, 16; 21-, 127, 178, 255], описывались новые формы, формировались континентальные и национальные регистры ПИД [3, 25, 43, 128, 132, 184]. В'90-е годы впервые в России был создан Южно-Уральский регистр ПИД, [11], что послужило^ основой для последующей оптимизации диагностики, лечения?и наблюдения в динамике иммунокомпрометированных пациентовна региональном,уровне., На сегодня в изучении- первичной, иммунной» недостаточности (ИН) достигнуты значительные успехи. К 2007 году верифицировано и включено в классификацию экспертами Международного союза, иммунологических обществ (International Union of Immunological Societies - lUIS) более чем 150 различных форм ПИД, картировано более 120 генных дефектов [119], установлено общее количество мутаций, идентифицированных в неродственных семьях при данной патологии, более 4500 [234]. В этой связи частота встречаемости ПИД, по сравнению с 60-ыми годами прошлого столетия, увеличилась в среднем до 1/10000 [237], а, например, в США за год диагностируются примерно 400 новых случаев первичной ИН [190]. Тем не менее, до сих пор для большинства ПИД не описаны собственно молекулярные дефекты и точные механизмы их развития, классификация с учетом появления новых данных регулярно* пересматривается, уточняются критерии диагностики [119]. Существует реальная проблема гиподиагностики ПИД, особенно в России [12, 15, 18, 19], регистрации и динамического наблюдения в одном лечебном учреждении достаточного количества пациентов с одной и той же формой врожденного дефекта иммунитета для анализа течения болезни [167].
Строго идентифицированные врожденные синдромы ИН являются уникальной моделью для исследования фенотипических проявлений конкретных дефектов иммунитета, что имеет большое значение в прикладной медицине в целом, и в клинической иммунологии в частности [250]. При описании клинической картины очень многих форм ПИД различные авторы нередко отмечают наличие у пациентов с одним и тем же синдромом существенных отличий симптоматики, характера течения заболевания, объёма необходимой терапии, прогноза, отсутствие-корреляции между генотипом и фенотипом [10, 123, 129, 165, 237, 257, 310].
Описываются единичные случаи особенных вариантов течения ПИД [89, 177, Наряду с оптимизацией диагностики ПИД, приоритетным клиническим^ направлением* в иммунологии является разработка' и внедрение в широкую практику радикальных методов их лечения: трансплантация костного мозга или гемопоэтических стволовых клеток от HLA-совместимых доноров, генная инженерия, которые при некоторых иммунодефицитах являются единственным методом лечения [59, 206, 224, 281]. К настоящ;ему времени иммунореконструктивные виды терапии разработаны лишь для отдельных форм ПИД и по разным причинам являются малодоступными для пациентов даже в тех странах, где они используются. В этих условиях, очевидно, что не радикальные, но адекватные, патогенетически ориентированные схемы лечения этой категории больных чрезвычайно важны, так как позволяют предотвратить, или уменьшить объем поражения различных органов инфекционными агентами, развитие хронического воспалительного процесса, осложнений и, соответственно, увеличить продолжительность и качество жизни пациентов [31, 40, 85, 117, 173, 190]. В связи с этим, дальнейшее изучение эффективности различных подходов к терапии пациентов, страдающих ПИД, особенно при проспективном наблюдении, является весьма актуальным [29, 74, 86, 163, 172, 208].
Таким образом, проспективное наблюдение даже за относительно небольшими группами пациентов с различными формами ПИД является актуальным и позволяет накопить клинический материал для проведения анализа особенностей и возможных вариантов клинического, течения заболевания, осложнений в меняющихся условиях, проводить оценку эффективности лечения и качества жизни.
Вышеизложенное определило цель и задачи настоящего исследования.
Цель исследования: анализ иммунологических, • клинических проявлений ряда основных форм ПИД, оценка эффективности проводимого лечения при проспективном наблюдении' для оптимизации диагностики и ведения пациентов.
Задачи исследования:
1. Определить спектр "условно совместимых с-жизнью" форм ПИД; требующих пожизненного наблюдения и- лечения, включенных в^ региональный регистр и данное исследование.
2. Изучить иммунологические показатели, и их диагностическз^э значимость при изучаемых формах ПИД.
3. Изучить клинические особенности у наблюдаемых пациентов с ПИД по результатам проспективного наблюдения.
4. Оценить эффективность терапевтических подходов при наблюдении в динамике пациентов с различными формами ПИД. Научная новизна На основе созданного Южно-Уральского регистра ПИД впервые на уровне региона проведено проспективное наблюдение за большой группой пациентов с различными формами врожденной ИН. Определен спектр инфекционных и соматических нарушений' у больных с дефектами антителопродукции, фагоцитоза и с некоторыми другими, хорошо определяемыми формами ПИД, а также их динамика в процессе длительного наблюдения и лечения. Показано, что инфекционные осложнения ПИД; при всем своем многообразии и схожести, имеют специфические отличия в зависимости от формы иммунодефицита. При некоторых ПИД! в процессе проспективного наблюдения выявлены новые особенности клинических проявлений. Впервые в Южно-Уральском регионе диагностика отдельных, синдромов первичной ИН базируется на результатах молекулярногенетического обследования, что является основой для^ последующего создания собственного банка данных генетических мутаций при ПИД:.
Практическаязначимость Возможность, проспективного' наблюдения , за пациентами с различными формами ПИД в одном лечебном учреждении^ использование единого клинико-иммунологического подхода в диагностике и лечении этой категории пациентов является важными необходимым этапом в становлении; и развитии клинической иммунологической службы региона. Накапливаемые: > таким образом данные способствуют знакомству с этой < проблемой' широкош аудиторий врачей различных специальностей', в; регионе;„ улучшению? .
диагностики ПИД, внедрению рациональных терапевтических подходов! в лечение детей с различными врожденными дефектами'иммунитета.
Положения, выносимые на защиту
1. Иммунный статус у больных с тотальной недостаточностью антителопродукции, нарушенной функцией фагоцитов и синдромом гиперIgE отличает четко очерченный спектр лабораторных диагностических критериев, в то время как при синдроме Вискотта-Олдрича, атаксиителеангиэктазии, синдроме Ниимеген, хроническом кожно-слизистом кандидозе иммунологические изменения являются вариабельными и не имеют, значимой диагностической ценности.
2. Ведущим методом диагностики ПИД является клинический. При тщательном анализе сведений о заболеваемости ребёнка^ типах возбудителей .
инфекций,, характере их течения, эффективности терапии, наличии сопутствующих ассоциированных синдромов можно с большой долей вероятности заподозрить наличие ПИД, а в ряде случаев определить его форму,
3, По данным регионального регистра адекватное и своевременное лечение наблюдаемых пациентов увеличивает продолжительность их жизни (средний возраст больных 11 лет) и улучшает её качество за счет снижения частоты и тяжести инфекционных осложнений.
Внедрение. Материалы диссертации используются в работе отделения аллергологии и иммунологии Челябинской областной детской клинической больницы, в учебном курсе для студентов, клинических ординаторов, врачей интернов на кафедрах иммунологии и аллергологии, детских болезней и поликлинической педиатрии № 2 Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования "Челябинская* государственная! медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию".
Апробация работы; Основные положения диссертации доложены на: XV Российском^ Национальном конгрессе "Человек и лекарство" (г.
Москва, 2008); первом Объединенном научно-практический форуме детских врачей (г. Орел, 2008); XVI Съезде педиатров России "Актуальные проблемы педиатрии" (г, Москва, 2009); научно-практической конференции "Молодежь и медицинская наука в XXI веке" (г, Киров, 2009), Публикации по теме диссертации. По теме диссертации опубликовано б печатных работ.
Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 157 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, приложения и списка литературы, включаюш;его 24 отечественных и 298 зарубежных источника. Работа иллюстрирована 22 таблицами и 9 выписками из истории болезни.