Введение к работе
;
АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ. В свете современных достижений офтальмонммунологии особое значение приобретает исследование аутоиммунных реакций, их роли в развитии инвалидизирующих форм глазной патологии.
Установлено, что сетчатка является источником антигенов, способных индуцировать у животных экспериментальные аутоиммунные увеиты (ЭАУ) с. поражением как собственно ретины, так и передних отделов глаза (W.Wacker et al, 1977; S.Hirose et al, 1986, 1987; R.Nussenblatt, 1980, 1989; T.Redmond, 1985; K.Schroder et al, 1985; J.Schalken et al, 1988, 1989). Наиболее активным из увеигогенных белков представляется S-антиген — фоторецепторный полипептид с м.в, 48 КДа (C.Shingo et al, 1983; C.Pfister et al, 1985; K.Mahlberg; B.Muller et al, 1989). Доказана принадлежность ЭАУ к Т-зависимым заболеваниям, в патогенезе которых имеют значение как клеточные, так и гуморальные реакции (J.Faure, 1983; R.Myers, 1983; D.Grcgerson et al, 1989,1990; Z.Rozenszajn et a], 1986; J.Roblins, 1988).
Показано, что для успешного моделирования ЭАУ необходимо применение адъювантов, содержащих бактериальные препараты — микобактсрии туберкулеза, коклюшную вакцину и др. (R.Dwyer ct alf 1987; R.Caspictal/1988).
На экспериментальной базе разрабатываются перспективные «вправления лечения аутоиммунных увеитов с помощью новых яммуноделрессантов (циклоспорин A, FKS06), иммуномодуляторов [лимфокины, аутоантигены, моноклоиальные антитела) (У.Ое Когак et al, 1985, 1987; J.Fujino et al, 1987; H.Kawashima et al, 1988; S.Skolik, 1988; l.Livereidgc et al, 1988; H.Due e. al, 1989).
В клинике получены данные, позволяющие отнести к аутоиммунным заболеваниям: симпатическую офтальмию, пигментный ретинит, увеиты при синдромах Бехчета и Харала-Фогта-Койанаги, саркокдозе (Н.С.Зайцева, ЛАКацнельсон, 1984; Л.Т.Архипова, 1985; R.Hendricket al, 1985; Ch.Chan et al, 1985), факогешшй увеит (A.Rahy et ai, 1977; E.Kraus-Mackiv, 1977; I.Gery et al, 1981; Z.Goldshmit et al, 1982; U.Schmitz et al, 1988), язву Мурена и краевую дегенерацию роговицы (НАПучковская, Н.С. Шульгина с соавт., 1983; P.Kruit et al, 1986; R.Paul, 1988; B.Mondino; 1988; R-Van der Caag, 1989), Обсуждается роль аутоиммунных реакций в развитии врожденных, старческил и осложненных катаракт (С.Н.Федоров с соавт., 1989; Н.СЗайцева с соавт., 1991; J.Angunawella, 1987; L.Takeinoto et al, 1987).
Вместе C ТЄМ, Остается НеЯСНЫМ ЦеЛЫЙ РЯД ВОПРОСОВ, 1!МЄЮШ1І>
важное значение для понимания патогенеза различных форм воспалительной и лоствоспалительной офтальмопатологии, решение проблемы лммунокорригирующей терапии. Малоизученным* представляются следующие аспекты: соотношение клеточных у гуморальных тканеспецифических реакций; значение аутоиммунной инфекционного и адъювактного факторов при различных клинически; формах заболевания; зависимость органоспецифического иммунного отвел от сдвигов в Т- я В-системах иммунитета; роль бактериальны: компонентов в реализации аутоиммунного процесса, индуцированной антигенами глаза. Практически не исследовались: патогенетическої значение и вопросы индикации местного аутоиммунного ответа соотношение его с системными реакциями; роль аутоиммунизации в генез постувеалышх осложнений и исходах операций. Отсутсгвуе диагностическая база для дифференцированного подхода к коррекші; аутоиммунных реакций и лечению различных угиопатогенетических форі увеитов; не определены критерии, обосновывающие применени адекватных терапевтических схем.
ЦЕЛЬ РАБОТЫ. Патогенетическое обоснование, разработка методов диагностики и прогноза, направлений иммунокоррекции увеитов и их последствий на основе изучения органоспецифического аутоиммунитета.
ЗАДАЧИ РАБОТЫ. 1. Экспериментальное изучение патогенетической роли местных и системных аутоантител на моделях аутоиммунной, инфекционной, послеоперационной патологии глаз.
-
Экспериментальное и клинико-иммунологнческое обоснование, методическая разработка экспресс-тестов диагностики аутоиммунитета на основе применения S-антигсна сетчатки, антигенов увеопигментной ткани, роговицы, кристаллинов хрусталика и специфических сывороток.
-
Исследование значения аутонммунизации белками сетчатки и увеального тракта, роли клеточных и гуморальных реакций в патогенезе различных нозологических форм увеитов и постувеальных осложнений, а также — при диабетической ретинопатии и первичных отслойках сетчатки.
-
Изучение патогенетической роли тканеспецифических антител при формировании постувеальных катаракт и помутнений роговицы.
5. Исследование роли аутоиммунных реакций при
посттравматнчсскнх увенгах, симпатической офтальмии и операциях по
поводу постувеалышх катаракт.
-
Изучение роли туберкулиновой сенсибилизации в развитии аутоиммунного компонента и в патогенезе увеитов различной этиологии.
-
Исследование соотношения местных и системных реакций на антигены глаза с различными показателями Т- и В-иммунитета.
8. Обоснование подходов к иммунокорригируюшему лечению увеитов
на основе изучения аутоиммунных и туберкулиновых реакций в условиях
иммунодепрессивной, иммуномодулирующей, этиотропной терапии,
антигенного воздействия вакцинныии препаратами; а также-данных
литературы.
НАУЧНАЯ НОВИЗНА. На основе экспериментальных и клинико-иммунологических исследований установлено, что аутоиммунный ответ имеет место при патологии глаз различного генеза. Впервые на обширном кпинико-кммунологическом материале проведен скрининг аутоиммунных реакций к комплексу антигенов различных тканей глаза в зависимости от клинической формы и этиологии увеита. Выявлены закономерности развития местных и системных реакций к S-антигену сетчатки, антигенам увеопигментной ткани и роговицы,л,д,^Ь.-І-кристаллинам хрусталика при эндогенных и посттравматических увеитах и их осложнениях, диабетической ретинопатии, первичных отслойках сетчатки.
Впервые установлено существенное значение уровня местных тканеспецифических антител, обнаруживаемых в слезной и внутриглазных жидкостях, в патогенезе воспалительных и невоспалнтельных заболеваний глаз.
Определены критерии нормального и патологического органоспецифического аутоиммунного ответа. К патологическим проявлениям отнесены: длительное поддержание высоких титров месткыэ аутоантител; дефицит тканеспецифических антител в слезной жидкости при клинически явном поражения соответствующих структур глаза; усиленій системных, клеточных и гуморальных, реакций; образование специфических S-ЦИК. Доказано значение выявленных нарушение аутоиммунитета как факторов развития аутоиммунных увеитов, частой рецидивирования и хронйзации заболевания, формирована поствоспалительных помутнений оптических сред, деструктивны; изменений сетчатки, поражения второго глаза.
Выявлена связь между патологическими проявлениямі органоспецифического аутоиммунитета и нарушением баланс иммунорегуляторных Т-клеток. Показана принципиальная возможност
6.
іазвития местных тканеспеїшфических реакций к антигенам глаза при ггсутствин сдвигов в общих системах Т- и В-иммушітета.
Впервые представлены юшнико-иммунологические свидетельства юли инфекционного к адъювантного факторов в развитии патологических іутоиммунньгх реакций у больных увентамн. Установлено существенное іначение фоновой гиперсенсибнлизации туберкулином в усилении (рганоспецифического иммунного ответа и развитии хронических форм гвеита.
Представлены данные о влиянии различных средств терапии и ткцинных препаратов на динамику местных и системных аутоантител, Определены принципы дифференцированного подхода к нммунотропному іечению увеитов и зависимости от уровня и доминирующей локализации |утоиммунных реакций, степени сенсибилизации к туберкулину.
Разработана система иммунодиагностики и прогноза течения, эбоснования и контроля иммунокорригируюшей терапии увентов на >снове комплексной оценки аутоиммунного, инфекционного, игьювантного факторов и нарушений Т- и В-иимунитета. Приоритетность разработок подтверждена 9 авторскими свидетельствами на изобретения.
ПРАКТИЧЕСКАЯ ЦЕННОСТЬ. Разработаны модификации гуморальных (РПГА, ИФА) и клеточных (РТМЛ) реакций с антигенами глаза, позволяющие проводить комплексную оценку органного іутоиммуннтета при различных формах офтальмопатологии.
Разработаны оптимальные технологические условия и приготовлены 11 видов эритрошггарных диагностикумов с длительным сроком хранения (1—1,5 года) для выявления аутоантител. В широкую практику рекомендуются диагностикумы на основе S-антигена сетчатки, экстрактов увеопнгментной ткали и роговицы, комплекса крнсталлинов кортикального слоя хрусталика. Фракции в научно-исследовательской работе с целью дифференцированной оценки тканеспеиифического ответа. Тестирование слезной и внутриглазных жидкостей, сыворотки и лимфоцитов крови на наличие антител и клеточной сенсибилизации к антигенам глаза и инфекционных агентов позволяет: осуществлять раннюю, доклиническую диагностику поражения тканей; прогнозировать течение увеита, развитие хронических, генерализованных форм; переход воспалительного процесса в дистрофический; выявлять риск поражения второго глаза при односторонних эндогенных и посттравматических увеитах; диагностировать патологию сетчатки у больных с помутнением оптических сред, когда офтальмоскопия глазного дна затруднена; прогнозировать формирование лостувеальных катаракт; осуществлять предоперационное 'прогнозирование течения послеоперационного периода при экстракциях постувеальных катаракт; прогнозировать помутнения роговицы при кератоувентах; прогнозировать развитие и течение диабетической ретинопатии; выявлять гиперсенсибилизацию к туберкулину и вирусу герпеса как предпосылку усиления аутоиммунных реакций и хронизации увеита; осуществлять этиологическую диагностику туберкулезных увентов нн внтро, что позволяет избегать проведения туберкулиновых проб ин виво. Разработанные тесты могут использоваться для выявления аутоиммунного и инфекционного компонентов с целью выбора адекватного метода местной и/или системной иммуно- и этнотропной терапии, контроля лечения и профилактики развития хронических, осложненных форм заболевания. ВНЕДРЕНИЕ В ПРАКТИКУ. Предложенные методы внедрены і практику МНИИ ГБ им. Гсльмгольна; глазных отделений ГКБ N 15: Туберкулезной больницы N 7 г. Москвы; Института туберкулеза Минздрава РСФСР; Института диабета ВЭ1Ш: Карагандинской областной їфтальмологической больницы; кафедр глазных болезней Кубанского и Кишиневского медицинских институтов; ОПИЛ по охране зрения Натвийской медицинской академии. МАТЕРИАЛЫ РАБОТЫ ДОЛОЖЕНЫ: на конференциях с участием иностранных специалистои «Патология глазного дна» (Москва, IV. 86 г.), «Актуальные вопросы патологии заднего отдела глаза» (Одесса, IX. 89 г.), на международном симпозиуме «Увенты-91» (Веймар, X. 91 г.), на Втором Всесоюзном совещании «Медицинские приложения физиологии сенсорных систем» (Москва, XI. 87 г.). ПУБЛИКАЦИИ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ: 27 статей; 7 ангорских свидетельств и 2 положительных решении по заявкам на изобретения; методические рекомендации (3). СТРУКТУРА И ОБЪЕМ. Диссертация изложена на страницах машинописи; состоит из введения, трех план обзора литературы, семи глав собственных исследований, заключения, выводов; содержит 67 таблиц, 40 иллюстраций. Библиография — 414 источников отечественной (123) и иностранной (291) литературы.