Неопухолевые лимфаденопатии Меликян Анаит Левоновна

Содержание к диссертации

Стр.

Список сокращений 6

Введение 7

Глава 1. Обзор литературы 12

1. Введение и основные анатомические данные 12

2. Структура лимфоузла и иммунный ответ в норме 13

3. Гистологическая характеристика реактивных изменений в лимфоузлах 17

4. Гистологические изменения в лимфоузлах в зависимости от 17 иммунного ответа

5. Гистологическая характеристика разных вариантов реактивной 17 гиперплазии лимфоузла

1.3.3 Особенность гистологического подхода к трактовке изменений в 19
лимфоузлах

1.4. Обзор алгоритмов дифференциальной диагностики лимфаденопатий 21

1.4.1. Перечень заболеваний, протекающих с лимфаденопатией 23

6. Иммунные реакции и реакции гиперчувствительности 26

7. Инфекции, вызывающие лимфаденопатий 29

8. Аутоиммунные заболевания 33

9. Неопухолевые лимфаденопатий в контексте клинико- 35 лабораторных синдромов

10. Атипичные лимфопролиферативные заболевания 41

11. Лимфаденопатий, обусловленные отложениями 45 чужеродных материалов

2. Описание основных клинических признаков, позволяющих 49 проводить дифференциальный диагноз

3. Вопрос нормальных размеров лимфатических узлов 49

4. Группы периферических лимфоузлов, зоны дренирования и 49 дифференциальных диагноз по локализации

5. Эпидемиологические данные 51

6. Перечень синдромов, важных в дифференциальной диагностике 53 лимфаденопатий

7. Показания к биопсии. Выбор лимфоузла для биопсии 54

8. Показания к назначению антибактериальной терапии 57

1.5. Анализ дифференциально-диагностических алгоритмов 58

1. Общие алгоритмы 5 8

2. Специализированные алгоритмы 60

6. Определение клональных перестроек генов антигенных рецепторов: 69 принцип метода и результаты исследований при реактивных гиперплазиях лимфоидной ткани

7. Диагностика инфекций 73

1. Инфекции, вызванные бартонеллами 73

2. Диагностика EBV-инфекции 74

1.8. Заключение 75
Глава 2. Материалы и методы 77

3. Характеристика больных 77

4. Методы исследования 78

5. Принципы составления протокола тестового исследования 80 лимфаденопатий и проведения его тестирования

Глава 3. Гистологическая характеристика неопухолевых лимфаденопатий 81

3.1. Гистологические изменения, наблюдавшиеся у больных с 82
установленными нозологическими диагнозами

6. Группа больных с вирусными инфекциями 82

7. Группа больных с инфекциями, вызванными бактериями 83

8. Туберкулез 85

9. Саркоидоз 86

10. Гранулематозные процессы, вызванные отложениями 86 чужеродных материалов

11. Аутоиммунные и аллергические заболевания 86

12. Изменения в лимфоузлах на фоне кожных заболеваний 87

3.2. Дифференциально-диагностические группы 93

3.2.1. Распределение и анализ больных в зависимости от выделенных 95
морфологических вариантов

13. Фолликулярная гиперплазия 96

14. Гранулематозный характер поражения лимфоузла 97

15. Синусный гистиоцитоз как ведущий признак 98

16. Паракортикальная гиперплазия 100

17. Преимущественно атрофические изменения 100

18. Гнойно-некротический и гнойный лимфаденит 101

19. Преимущественно некротические изменения 101

20. Дерматопатический лимфаденит 102 3.2.2. Второстепенные гистологические признаки 102

3.3. Динамика воспалительных изменений в лимфоузлах 104

1. Стадия острой цитокиновой реакции 106

2. Стадия гранулоцитарной реакции 106

3. Стадия эпителиоидно-клеточной и макрофагальной реакции 106

4. Стадия реконвалесценции 107

3.4. Непримечательные изменения 108
Глава 4. Клиническая характеристика больных, не подвергавшихся биопсии 110

5. Причины невыполнения биопсии 112

6. Клинические особенности у больных с локальной лимфаденопатией 112

7. Клинические особенности у больных с генерализованной 117 лимфаденопатией

8. Непродолжительная генерализованная лимфаденопатия 117

9. Затяжная генерализованная лимфаденопатия 118 Глава 5. Нелимфоидные объемные образования в шейной и подмышечной 123

областях

Глава 6. Результаты ретроспективного (до 2005 г.) и проспективного тестового 127
исследования «Рекомендаций по обследованию и тактике ведения больных с
лимфаденопатиями»

10. Локальная лимфаденопатия 128

11. Генерализованная лимфаденопатия 135

12. Постбиопсийная диагностика 138

13. Сравнение результатов диагностики лимфаденопатий до и после 139 применения рекомендаций

Глава 7. Гистологические изменения в непораженных опухолью лимфоузлах у 143
больных с лимфогранулематозом и лимфомами

7.1. Анализ реактивных лимфаденитов у больных с опухолями, 143
выявленными впоследствии

14. Реактивные изменения в лимфоузлах до установления диагноза 143 лимфогранулематоз

15. Характеристика гистологических изменений, наблюдавшихся до 147 диагностики В-клеточных лимфом

16. Очаговая фолликулярная лимфома 149

7.1 ^.Характеристика гистологических изменений, наблюдавшихся до 152
диагностики Т-клеточных лимфом

7.2. Анализ реактивных лимфаденитов у больных с опухолями, 158
доказанными ранее

Глава 8. Роль вспомогательных методов диагностики лимфаденопатии 159

8.1 Диагностика инфекций, вызывающих лимфаденопатии 159

8.1.1 Диагностика бартонеллеза 159

2. Диагностика туберкулеза 165

3. Диагностика ЕВV-инфекции 166 8.2. Роль молекулярных методов оценки клональности в диагностике 172

лимфаденопатии

1. Определение В-клеточной клональности методом фрагментного 172 анализа при фолликулярной гиперплазии

2. Определение Т-клеточной клональности по анализу 175 конформационного полиморфизма одноцепочечных фрагментов ДНК

Глава 9. Лимфаденопатии в контексте клинико-лабораторных синдромов и 180
атипичные лимфопролиферативные заболевания

9.1 .Затяжная паракортикальная гиперплазия 180

2. Затяжная фолликулярная гиперплазия 181

3. Болезнь Кастлемана 187

4. Синусный гистиоцитоз с массивной лимфаденопатией 193 Глава 10. Заключение 199 Выводы 229 Список литературы 231 Приложение 1 259 Приложение 2 281

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АИГА - аутоиммунная гемолитическая анемия

АЛПС - аутоиммунный лимфопролиферативный синдром

АПК - антиген-презентирующие клетки

БКЦ - болезнь кошачьей царапины

БК — болезнь Кастлемана

ГЦ - терминальный центр

ИДК - интердигитирующие дендритические клетки

ИМ - инфекционный мононуклеоз

ИТП - идиопатическая тробоцитопеническая пурпура

ЛАП - лимфаденопатия

ЛХ - лимфома Ходжкина

МБТ - микобактерии туберкулеза

ПГЛ - персистирующая генерализованная лимфаденопатия

ПТГЦ - прогрессивная трансформация терминальных центров

ПТЛПС - посттрансплантационный лимфопролиферативный синдром

ПЦР - полимеразная цепная реакция

РА - ревматоидный артрит

СГА - синдром гиперчувствительности к антиконвульсантам

СГМЛ - синусный гистиоцитоз с массивной лимфаденопатией

СКВ - системная красная волчанка

ТПЛУ - туберкулез периферических лимфоузлов

ФДК - фолликулярные дендритические клетки

ЭКСЛШ — эмбриональные кисты и свищи лица и шеи

CD - кластер дифференцировки (cluster of differentiation)

CMV - цитомегаловирус (citomegalovirus)

EA - ранний антиген (early antigen)

EBNA - ядерный антиген вируса Эпштейна-Барр (EBV nuclear antigen)

EBV - вирус Эпштейна-Барр (Epstein-Barr virus)

HHV - герпесвирус человека(1штап herpesvirus)

HZV - вирус герпес зостер (herpes zoster virus)

TCR - Т-клеточный рецептор (T-cell receptor)

VC A - вирусный капсидный антиген (viral capsid antigen)

Х-СЛП — икс-сцепленная лимфопролиферативная болезнь

Введение к работе

Актуальность темы

Проблеме диагностики лимфаденитов, реактивных гиперплазии лимфатических узлов и их дифференциации от опухолей посвящено немало отечественных и зарубежных работ [4, 7, 8, 9, 19, 20, 153, 258, 314]. В последнее десятилетие в этой области наблюдается значительный прогресс. Во-первых, значительно возросли возможности диагностики инфекционных заболеваний и стал более понятен спектр клинических проявлений распространенных инфекций, таких как токсоплазмоз, бартонеллез, вирусных инфекций (EBV, CMV) и других. Во-вторых, точно охарактеризованы многие субпопуляции лимфоцитов, определены их роль в иммунном ответе, взаимодействие с другими клетками, расположение в лимфоидных и нелимфоидных органах. В третьих, в практическую онкогематологию вошли методы иммунофенотипирования и молекулярной диагностики. Эти достижения привели к более точной характеристике лимфатических опухолей. В соответствии с современной классификацией диагноз лимфатической опухоли базируется на оценке клинической картины, гистологии, цитологии, иммунофенотипа, результатов молекулярных и кариологических исследований. Наконец, накоплен большой материал, касающийся морфологических проявлений инфекционных и аутоиммунных заболеваний в лимфатических узлах. Все эти изменения диктуют необходимость пересмотра алгоритмов диагностики лимфаденопатий (ЛАП). Если дифференциальный диагноз в пределах обширной группы лимфатических опухолей хорошо разработан, то диагностике неопухолевых ЛАП уделяется незаслуженно мало внимания. Между тем, лимфадениты и реактивные гиперплазии лимфоузлов являются важной составляющей синдрома «лимфаденопатий» и занимают большое место в работе гематолога и онколога.

Несмотря на большое разнообразие болезней, сопровождающихся ЛАП, современные диагностические возможности позволяют установить нозологический диагноз в большинстве случаев. При этом современная диагностика требует взаимодействия разных специалистов - клиницистов, морфологов, инфекционистов, молекулярных биологов. В этой связи на первый план выходит проблема эффективной организации процесса диагностики, в которой были бы детально проработаны все этапы диагностического поиска. Накопленный к настоящему времени обширный материал разрознен и требует обобщения и систематизации. Алгоритмы обследования и ведения больных с ЛАП, учитывающие современный уровень знаний об анатомии и функции иммунной системы, о спектре клинических проявлений распространенных инфекций, не разработаны.

Традиционному и, к сожалению, нередко встречающемуся до сих пор заключению, что «в лимфатическом узле выявлена картина неспецифической реактивной гиперплазии», больше не место в современной практике. Учет характера изменений в лимфатических узлах, не пораженных опухолью, позволяет существенно сузить диагностический поиск. Поэтому игнорирование характера изменений в лимфатических узлах лишает врача мощного диагностического оружия. Частота ошибок в диагностике неопухолевых лимфаденопатий по-прежнему высока.

В диагностике лимфатических опухолей большое значение имеют иммунофенотипические и молекулярные методы, поскольку только в этой группе опухолей может применяться относительно простая оценка клональности и высокоспецифичных молекулярных маркеров, характерных для некоторых видов лимфом. Вместе с тем, значение молекулярных и иммунологических методов в диагностике неопухолевых лимфаденопатий не определено.

Нередко разграничить лимфатическую опухоль и реактивный процесс не удается. Это особенно касается диагностически трудных случаев, пограничных состояний, атипично протекающих лимфопролиферативных процессов. Диагноз в таких случаях устанавливается только со временем. Работы по систематическому изучению катамнеза этой группы больных единичны. В нашей стране таких исследований не проводилось.

Данная работа посвящена обобщению и систематизации данных по диагностике ЛАП, а также разработке рекомендаций по обследованию и тактике ведения таких больных.

Цель исследования:

Повышение эффективности диагностики неопухолевых лимфаденопатий. Разработка рекомендаций по обследованию и ведению больных с неопухолевыми лимфаденопатиями.

Задачи исследования:

Провести ретроспективный анализ клинико-лабораторных и гистологических данных у больных с неопухолевыми ЛАП, наблюдавшихся в ГНЦ РАМН с 1994 по 2004 годы. Выделить группы больных со сходной клинической и гистологической картиной. Ретроспективно определить частоту установления нозологического диагноза в разных группах больных.

Охарактеризовать спектр и частоту встречаемости болезней, приводящих к увеличению лимфоузлов.

Обобщить гистологические изменения, наблюдавшиеся у больных с установленными нозологическими диагнозами. Вычленить главные и второстепенные гистологические признаки и сформировать дифференциально-диагностические группы. Провести анализ этиологической структуры ЛАП в пределах выделенных групп больных.

Охарактеризовать гистологические изменения, выявляемые в непораженных опухолью лимфатических узлах у больных с лимфомами и лимфогранулематозом.

Дать характеристику атипичным лимфопролиферативным заболеваниям, определить это понятие, охарактеризовать перечень ЛАП, включаемых в эту группу, изучить имеющиеся в нашей выборке случаи этих болезней, охарактеризовать их катамнез.

Исследовать роль молекулярных методов в диагностике неопухолевых лимфаденопатий.

Разработать рекомендации по обследованию и тактике ведения больных с ЛАП, ориентированные на постановку этиологического диагноза. Провести проспективное тестовое исследование (клиническую апробацию) разработанных рекомендаций.

Научная новизна работы

Изучена этиологическая структура заболеваний, выявляемых в группе больных с ЛАП. Выборка репрезентативно отражает совокупность больных, обращающихся в гематологические амбулаторные службы.

Проведен детальный анализ гистологических изменений в лимфоузлах у больных с неопухолевыми лимфаденопатиями. Выделены главные и второстепенные гистологические признаки. Показано, что в группе больных с неопухолевыми ЛАП могут быть выделены 8 подгрупп, требующих разных дифференциально-диагностических исследований.

Впервые дана характеристика гистологических изменений, выявляющихся в непораженных опухолью лимфоузлах у больных с лимфомами и лимфогранулематозом. Предложено и обосновано понятие «паранеопластическая лимфаденопатия».

Впервые в стране дано описание группы больных с бартонеллезом, доказанным на основании серологических и молекулярных исследований.

Впервые представлена клинико-морфологическая характеристика группы больных с затяжной ЛАП и серологическими признаками реактивации или хронической персистирующей EBV-инфекции.

Впервые исследована роль молекулярных методов оценки клональности в диагностике неопухолевых лимфаденопатий, в частности у больных с паракортикальной и фолликулярной гиперплазией.

7. Дано определение понятия «атипичные лимфопролиферативные синдромы», представлена клинико-морфологическая характеристика, изучен катамнез этой группы больных.

Практическая ценность работы

Разработаны рекомендации по обследованию и тактике ведения больных с ЛАП. Рекомендации прошли тестовое исследование в течение 2 лет в отделении стандартизации методов терапии заболеваний крови на базе поликлиники ГНЦ РАМН (руководитель проф. Ковалева Л.Г.). Убедительно показано, что работа в соответствии с рекомендациями повышает эффективность дифференциальной диагностики в группе больных с неопухолевыми ЛАП. Основные результаты применения рекомендаций: 1) частота выявления специфических инфекций возросла в 1,5 раза, 2) частота ненужных биопсий снизилась в 2 раза, 3) число больных с неустановленным диагнозом снизилось в 1,5 раза.

Внедрение результатов исследования в практику

По материалам диссертации сделано 9 докладов на съездах гематологов России, на ежегодных гематологических декадниках, на заседаниях общества гематологов г. Москвы. Предложенная схема обследования и тактика ведения больных лимфаденопатиями применяется в клинических подразделениях ГНЦ РАМН. Разработанные в ходе исследования методы молекулярной диагностики внедрены в практическую работу ГНЦ РАМН. Подготовлены методические рекомендации.

Положения, выносимые на защиту