Введение к работе
:;у':,,Л
АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ: Изучение этиопатогенеза заболеваний зрушением синтеза иммуноглобулинов и разработка методов им-экоррекции является актуальной задачей клинической иммуноло-ии,
Сейчас показано, что снижение содержания иммуноглобулинов ыворотке крови связано не только с уменьшением количества леток (Saiki 0. et al, 1982) или с понижением их функцио-ьной активности (De La Concha et al, 1977), но и с ушением функций Т-лимфоцитов: увеличением супрессорной ак-ности и/или снижением хелперной (Broom ЕС. et al, 1976; suya Н., 1981; Siegal F.P. et al, 1978; Mayer L. et al, 4) и дисфункцией макрофагального звена (Eibl. М.М. .et al, 2;'. Rozymska К. E. et al, 1989; Farrant J. et al, 1985), акже с уменьшением продукции различных цитокинов: йнтерлей-1-2 (Кондратенко И. В. с соавт., 1989), Б-ростового фактора гп R.T. and Velsdorf D. j., 1987) и т.д. и повышением со-їжания блокаторов: например, ингибитора интерлейкина-2 в каждом конкретном случае степень выраженности изменений и сочетания неодинаковы у разных больных с гипогаммаглобулине-[ми, что требует тщательного исследования многих параметров іанного пациента - это необходимо для выявления звеньев пато-іеза
В последнее время в иммунокоррекции и иммунотерапии широ-используются как природные, так и синтетические иммуномоду-"оры (ИЮ: гормоны тимуса, миелопептиды, интерфероны, рекомби-иный ИЛ-2, синтетические полипептиды - аналоги гормонов ти-:а и т. д. В том числе разрабатываются подходы их применения
- 4 -при заболеваниях с различными нарушениями продукции иммуногло булинов. Бэ является общеизвестным, что при сходстве клинической картины и лабораторных показателей у разных пациентов од и тот же препарат может оказывает неоднозначное влияние. Поэт вопрос об оОосновании назначания больному соответствующего Ш остается актуальным в клинической иммунологии. Наиболее целее образным, вероятно, является индивидуальный подбор ИМ, основа ный на его способности оказывать in vitro тот или иной зффекі лимфридные клетки больного, что было использовано многими аі рами при назначении левамизола. Этот подход при подборе ИМ у больных с нарушениями синтеза иммуноглобулинов был впервые ис пользован Еласенко Р. Я. (1989). Для прогнозирования лечебногс эффекта ИМ необходимо оценить их влияние как на клеточное, і и на гуморальное бвєно иммунитета, в том числе на ыитоген-щц цированую пролиферацию и синтез иммуноглобулинов in vitro прі стимуляции митогеном лаконоса. Одновременно немаловажно учил вать возможности модуляции иммунных реакций с помощью иных сі налов in vitro для предвидения их воздействия in vivo - это свойства сыворотки пациента, поскольку во многих случаях отк. нения в ее качествах являются одним из компонентов нарушений (Waldman Т. R. et al, 1976).
ЦЕЛЬ И ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ. Целью настоящей работы яви» изучение особенностей пролиферативного ответа и продукции те ноглобулинов in vitro и влияние на них некоторых иммуномодуя ров у больных с нарушением синтеза иммуноглобулинов.
Для достижения поставленной цели потребовалось решение > дующих эадач:
1. Изучение пролиферативного ответа лимфоцитов in vitro боль с нарушением синтеза иммуноглобулинов и возможности аллогенн клеток здоровых доноров восстанавливать пролиферативный отве
- 5 -іх больных.
Определение в сыворотках больных с нарушением синтеза иммуно-)булинов иммуносупрессорньк свойств.
Исследование влияния кратковременной инкубации с ИМ на ФГА->лиферативный ответ лимфоцитов больных.
Изучение продукции иммуноглобулинов in vitro при стимуляции огеном лаконоса (МЛ) лимфоцитов больных. Исследование воздействия инкубации с ИМ на индуцированную МЛ ідукцгао иммуноглобулинов in vitro.
НАУЧНАЯ НОВИЗНА РАБОТЫ Впервые у значительного числа ьных (как детского возраста, так и взрослых) с различными ушениями синтеза иммуноглобулинов были одновременно изучены оген-индуцированный пролиферативный ответ- и синтез иммуно-булинов in vitro при стимуляции МЛ лимфоцитов периферической ви, а также влияние на эти процессы ИМ. Показано, что преин-ация с ИМ момет оказывать стимулирующее, ингибируищее влияние не оказывать эффекта на ФГА-пролиферативный ответ, причем ные ИМ оказывают неодинаковое влияние на клетки различных центов и выраженность воздействия тоже варьирует. Выявлено, изменение пролиферации не связано с индукцией хелперных супрессорный популяций лимфоцитов.
Впервые обнаружено, что аллогенные клетки здоровых доноров добавлении к лимфоцитам больных с нарушением синтеза иммуно-іулинов ряде случаев способны восстанавливать ФГА-пролифера-шй ответ.
Впервые показано, что сыворотка этих больных обладает раз-іразньїми иммуносупрессорными свойствами, причем чем грубее тления (агаммаглобулинемия у взрослых и врожденная гипогамма-іулинемия у детей), тем более выражены эти отклонения. В ра-^ установлено, что наблюдается индивидуальная чувствитель-
- 6 -яость к примененным ИМ у разных пациентов в тесте продуедии муноглобулинов in vitro при стимуляции лимфоцитов МЛ, причеі наиболее подвержены изменениям секреция IgM и IgQ, не даже, і чительное увеличение продукции иммуноглобулинов под воздейс ем ИМ никогда не достигает уровня здорових лиц.
НАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ. Полученные в ра данные о влиянии миедопида, бурсактивина, тактивина и тимог на пролиферацию и синтез иммуноглобулинов in vitro лимфоцит периферической крови вносят вклад в понимание иммунорегулят ных воздействий ИМ на клетки больных с различными нарушения продукции иммуноглобулинов. Примененные модели тестирования vitro чувствительности клеточного и гуморального иммунитете возможны для применения в клинической практике для выбора с мального лечебного препарата, поскольку разнонаправленності действия разных ИМ, неодинаковая степень выраженности и;шеі ний позволяет определить не только наиболее действенный ИМ, и отклонить лечебные средства, которые способны подавлять і мунные реакции.
Выявленная разнородная иммуносупрессорная активность vitro сывороток больных позволяет объяснить нереализуемост: гих иммунологических реакций в организме вследствие блокад ослабления определенных звеньев иммунного ответа
Ш теме диссертации опубликовано 7 работ, в том числе статьи в центральной печати. Основные положения диссергаци докладывались и обсуждались на конференциях молодых ученых Москва (1887, 1990), на межлабораторной конференции Инзтлч иммунологии (1989), на Международном симпозиуме "Проблеми нофармакологии" (Тбилиси, 1990) и II Международном симиозі "Реабилитация иммунной системы" (Дагомыс, 1990).
Апробация работы проведена на секции N 3 Ученого Совета нсгитута иммунологии МЗ СССР.
СТРУКТУРА И ОБЪЕМ ДИССЕРТАЦИИ. Диссертационная работа .члолена на 130 страницах машинописного текста, содержит 6 ри-унков и 19 таблиц. Список литературы включает 193 источника, з которых 40 отечественных и 153 иностранных.