Введение к работе
АКТУАЛЬНОСТЬ ТЕМЫ: В условиях патологии существенная роль в развитии и исходе заболевания принадлежит целостности клеточных мембран органов и тканей. Усиление свободнорадикальных процессов и перекисного окисления липидов (ПОЛ), ускорение образования гидроперекисных радикалов приводит к нарушению клеточных мембран и повышению их проницаемости. Вследствие этого усиливается выход в сосудистое русло компонентов цитоплазмы, клеточных органелл и продуктов нарушения метаболизма клеток. Некоторые из этих соединений (протеолитические ферменты, антипроте-олитические белки, липопротеиды низкой и очень низкой плотности, глюкозаминогликаны, протеогликаны) обладают выраженной им-муномодулирующей активностью (Огурцов Р. П. и др., 1989; Прокопенко Л. Г. и др., 1994; Николаева И. Н., Яхонтов Ю. О., 1994; Ласкова И. Л., 1995; Paronetto F., 1986; Brevini et al., 1993). Особенностью взаимосвязи патологии внутренних органов с функционированием иммунной системы является накопление в крови одновременно субстанций, обладающих как иммуносупрессорным, так и иммуностимулирующим воздействием (Конопля А. И., 1989; Барт Е. В., 1994; Иванова А. П., 1995).
Исходя из этого, возникает необходимость комплексного подхода в лечении различных патологических состояний, воздействуя как на патогенетическое звено развития заболевания — нарушение процессов перекисного окисления липидов и, как следствие, нарушение целостности клеточных мембран, так и устраняя последствия срыва иммунологического гомеостаза организма. Известно, что антиоксиданты изменяют взаимодействие рецепторов иммунокомпетентных клеток с лигандом, этапы метаболической активации лимфоцитов, усиливают фагоцитоз, нарушают процессы кооперации Т- и В-лимфоцитов (Аши-ров М. Г., Гусейнова С. Ю., 1989; Гусель В. А., Маркова И. В., 1989; Смирнов Л. Д., Дюмаев К. М., 1994; BejonAncaetal., 1993). В зависимости от природы антиоксиданта и дозы введенного препарата конечные эффекты колеблются от иммуносупрессорных до иммуностимулирующих с преимущественным влиянием или на гуморальную или на клеточную формы иммунного ответа. В связи с этим изучение им-
— 2 —
мунотропной активности вновь синтезированных соединений анти-оксидантной направленности имеет большое значение.
ЦЕЛЬ РАБОТЫ: изучение иммуномодулирующего действия производных оксиникотиновой кислоты (ПОНК) у здоровых животных и в условиях экспериментальной патологии.
ЗАДАЧИ РАБОТЫ: 1. Установление закономерностей влияния оксиникотиновой кислоты (ОК) и ее производных: ЛБК—10, ЛБК—138 и ЛБК—149 (лабораторные шифры) на развитие гуморального иммунного ответа (ГИО) на эритроциты барана (ЭБ);
-
Изучение воздействия ПОНК на формирование реакции гиперчувствительности замедленного типа (ГЗТ), индуцированной ЭБ;
-
Изучение мембраностабилизирующей и антиоксидантної! активности ПОНК в условиях острой токсической гепатопатии, ожоговой травмы, острого панкреатита и инфаркта миокарда;
-
Изучение влияния ПОНК на иммунологическую реактивность в условиях экспериментальной патологии, характеризующейся нарушением иммунологической реактивности на Т-зависимые антигены;
-
Выявление роли гуморальных факторов сыворотки крови и селезенки в реализации иммуномодулирующего эффекта ПОНК;
Научная новизна работы. Соединение ЛБК—138 стимулирует формирование ГИО и ГЗТ на ЭБ. Оксиникотиновая кислота, ЛБК—10 и ЛБК—149 аналогичной активностью не обладают. ЛБК—138 и ЛБК—149 повышают содержание и активность факторов неспецифической защиты организма как у здоровых животных, так и в условиях острой токсической гепатопатии.
ПОНК в условиях экспериментальной токсической гепатопатии,
острого панкреатита, ожоговой травмы, инфаркта миокарда оказы
вают антиоксидантное и мембраностабилизирующее действие. Эф
фективность возрастает в последовательности: ЛБК—10 >
ЛБК-149 >ЛБК-138.
В условиях нарушения иммунологической реактивности ПОНК проявляют иммунокорригирующее действие. Наиболее эффективным в этом отношении является соединение ЛБК—138, которое отменяет иммуномодулирующую активность сыворотки крови и надосадоч-
- З —
ной жидкости клеток селезенки у животных с экспериментальной патологией.
Научно-практическое значение полученных результатов. Установлены особенности формирования ГИО и ГЗТ на Т-зависимый антиген под влиянием ПОНК у здоровых животных и в условиях экспериментальной патологии, характеризующейся нарушением иммунологической реактивности. Расшифрованы некоторые механизмы им-муномодулирующего действия изучаемых соединений. Расширены существующие представления о важной роли изменения стабильности клеточных мембран гепатоцитов и клеток других органов и тканей в нарушениях иммунологической реактивности и ее коррекции в условиях патологии. Полученные экспериментальные данные об иммунотропной и антиоксидантной активности ПОНК могут служить основой для клинических испытаний данных соединений. Экспериментально доказана целесообразность использования производных оксиникотиновой кислоты для иммунокоррекции при токсических поражениях печени, в условиях острого панкреатита, ожоговой травмы и экспериментального инфаркта миокарда. Материалы диссертации вошли в учебные программы, используются в лекционных курсах и на практических занятиях кафедр фармакологии, биохимии, клинической иммунологии, внутренних болезней N1 Курского государственного медицинского университета.
Апробация работы. Основные положения диссертации были обсуждены на научных конференциях КГМУ (1991—95); Международном симпозиуме по проблемам иммунологической реабилитации (Дагомыс, 1994); I съезде Российского научного общества фармакологов (Волгоград, 1995); II Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 1995); юбилейной конференции, посвященной 60-летию КГМУ «Актуальные вопросы экспериментальной и клинической медицины» (Курск, 1995); научной конференции «Современные вопросы дерматовенерологии» (Курск, 1995); совместном заседании кафедр биологической химии, фармакологии, пропедевтики внутренних болезней, патологической физиологии, спортивной медицины и медицинской реабилитологии, микробиологии,
-4 —
фармацевтической химии и биоорганической химии КГМУ (1996).
Публикации. По материалам диссертации опубликовано 6 работ.
Объем и структура работы. Диссертация состоит из введения, обзора литературы (главы 1 и 2), описания материала и методов исследований (глава 3), изложения результатов собственных исследований (главы 4—9), заключения и выводов. Работа изложена на страницах машинописи и включает 34 таблицы, 6 рисунков, 6 фотографий, указатель литературы, содержащий ^^источника отечественной и S? зарубежной литературы.
