Введение к работе
Актуальность проблема. Из многообразия генетических факторов, участвующих в возникновении патологических состояний у человека, болыпое внимание исследователей привлекает система тканевой гистосовмеетимости - НІА. Особый интерес к этой системе обусловлен не только уникальность*) ее структуры, характеризующейся многочисленностью аллелей в каждом локусе, но и ее значимостью в контроле иммунологических реакций организма (Р.В.Петров, 1976;, Р.М.Хаитов, 1976, 1980; Л.П.Алексеев, 1381, 1983; Е.А.Зотиков, 1982; Ю.М.Зарецкая, 1983; Ю.М.Зарецкая, В.Р.Абрамов, 1986; Г.А.Зайцева и др., 1988; ОэоЪа D.., Pali J., 1982; Robertson D.7.. et al. , 1982;. Mc Combs et а!Ц 1986).
отії положения легли в основу проведения широкомасштабных
исследований, направленных на поиск иммукогенетических марке
ров развития различных заболеваний человека,, сопровождающихся
признаками иммунологической недостаточности. 3 многочисленных
работах последнего десятилетия было убедительно показано на
личие положительных ассоциаций Н1А-антигенов с определенным
числом патологические состояний человека (Л.П.Алексеев, 1981,
1985; А.М.Сочнев и др., 1987). Однако, результаты иммуногене-
тического маркирования тех или иных заболеваний подвержены", .';
по данным литературы, существенным расхождениям, одной из ве-:
-роятных причин которых являются популяционные различия иссле-.
дованных групп людей.
С этих позиций особую актуальность приобретает изучение вклада К1А-генетических структур в развитие патологических состояний человека в рамках отдельных этнических групп, проживаниях в разнообразных климато-географических зонах.
Все возрастающий интерес исследователей проявляется и к расшифровке конкретных механизмов реализации генетически детерминированной предрасположенности'или устойчивости организма к индукции патологических процессов (Р.М.Хаитов и др., 1991). Данное направление на сегодняшний день остается недостаточно изученным. В полной мере это относятся к таким"распространенным заболеванияи миокарда как шземичзская болезнь сердца (ИБС), ревматический и кереЕмазтсчвехйЯ миокардиты, зани-мащке ведущие везкцйн в реестре болезней, приводящих к. инва-
лидизацми и высокой смертности населения (Е.Л.Чазов и др., 1Э32).
К настоящему времени остаются неизвестными ЩА-генети-ческпе маркеры поражения миокарда среди населения Республики Узбекистан. В этой связи представляется необходимым исследо--ванне роли HLA-систємь; как в индукции заболеваний миокарда, так и f формировании механизмов развития иммунопатологичес-ких процессов при повреждениях сердечной мышцы в популяциях людей, прои!ЕаюЕ'.іх в различных регионах республики. Подобные подседы позволят с новых позиций рассматривать патогенетические пути поражений миокарда и тем самым откроют перспективу в решении ваялых задач теоретической и практической кардиологии .
Цель v. задачи исследования. Целью диссертационного исследования явилось изучение особенностей функционирования иммунной системы при различных заболеваниях миокарда у жителей Зарафшансксй долины Республики Узбекистан, исследование роли HLA-генэтичсских факторов в конструкции активности клеточного звена иммунитета и сценка возмогмости формирования механизмов генетически детєрминирозанкой предрасположенности индиваду-умов к возникновению поражений миокарда на уровне ЩА-ассоци-ироБаннсго контроля деятелькссти иммунокомпетентных клеток,
Лсходя из этого, в процессе выполнения работы были поставлены следуицие задачі::
-
с помошью современных иммунологических методов исследовать функциональную активность Т-клеточного звена иммунитета и- меморанотсксической способности естественных киллеров СЕНК) во взаимосвязи с клиническими проявлениями ИБО, рев-матического и неревматического миокардитов;
-
определить характер распределения НІД-антигенов А,
3 и С локусоЕ е популяциях ладей, населяющих отдельные регионы Зарайпанекой долины Республики Узбекистан;
-
установить пммуногенетичеекке маркеры предрасположенности к развитию заболеваний миокарда в популяциях лиц узбекской и таджикской национальностей;
-
определить Н1А-ассоциированные особенности функционирования иммунокомпетентных хпєток в организме здоровых людей и в условиях развития патологических процессов в сердечной
мышце.
Научная, новизна работа.. Впервые в популяции здоровых лиц узбекской национальности установлены характеристики сбалансированного функционирования иммунной системы, проявляющиеся формированием ::ерреляцисннкх отношений между супресси-рующим и активирующим компонентами Т-регулят'брного звена иммунитета с митсгениндуцирсваннсй' пролиферацией клетоіс.
Впервые обнаружены в узбекской популяции особенности функциональных взаимосвязей иммунокомпетентных клеток в клинике ревматического и неревматического миокардитов, ИБС: при поражениях миокарда коронарогеннсго и некоронарогенного генеза на фоне функциональной несостоятельности Т-лимфоцитсз. формируются регрессионные отнесения з системах Т-регуляторсв и ЕНК.
Установлен своеобразный характер распределения HLA-анти-геков I класса в популяциях людей узбекской и, впервые, таджикской национальностей.
В изучаемо!* регионе выявлены ассоциации HLA-антигексв с поражением миокарда, показывающее значимость НІА-32І и CV4 в индукции ревматического миокардита в узбекской и HLA-3I2, ВІЗ, 321 и HLA-A2 - в таджикской поіг/ляциях; HL\-335 -в формировании предрасположенности индивидуумов к развитию* неревматического миокардита вирусной этиологии и синдрома удлинения интервала Q.T; HLA-BI6 - в развитии ЙБС з узбекской и НІА-ВІ6 и UIA-Cw 2 - в таджикской популяциях.
Обнаружено участие ассоциированных с патологически!.! процессом антигенных специфичностей в образовании вариабельности клинической картины изучаемых заболеваний..
Впервые в узбекской популяции показана роль ІІІА-ассоци-ированного контроля в механизмах, определяющих 'функциональную активность иммунокомпетентных клеток и конструкцию взаи-моотнсаений между Т-регуляторнкм зеєном ку.мунитета и КЖ в клинике ревматического к неревкатического миокардитов.
Научно-практическая, значимость. Полученные данные показывают участие НІА-ассоциированкнх процессов в контроле функционирования иммунной системы в организме здоровых лиц и формирования иммунологической недостаточности при развитии
поражений миокарда, что существенно расширяет возможности в разработке новых методов диагностики к фенопшической коррекции заболеваний сердечной мышцы.
Выявленные особенности распределения Н1А-антигенов и ха-рактеристики НЬА-гаплотипов с величинами неравновесного сцепления ь популяциях лвдей узбекской и таджикской национальностей создают основу для поиска HIA-генетичєских маркеров предрасположенности к различным заболеваниям человека, наиболее распространенным в регионах Республики Узбекистан.
Установленные ассоциации конкретных Н1А-генетических структур с вариабельностью клинических проявлений преимущественно ревматического и неревматического киикірдитов позволяют с новых позиций формировать группу риска .по данным заболевания;/* миокарда и целенаправленно проводить превентивные мероприятия.
Выявленные характеристики сбалансированного функционирования иммунокомпетентных клеток и обнаруженные особенности во взаимоотношениях иммунорегуляторного звена иммунитета с активностью ЕКК при ревматической и не ревматическом миокардитах предопределяют, в сочетании с HLA-гекетическими маркерами заболеваний, использование найденных критериев в качестве дополнительных диагностических признаков в дифференциации изучаемых форм некорокарогенного поражения миокарда.
Установление НІА-генетичєского маркера восприимчивости к синдрому удлинения интервала 0_Т в узбекской популяции открывает перспективу з профилактике данного патологического состояния путем разработки превентивных схем противовирусного Бездействия на организм НЕА-В35-позитивных индивидуумов.
HIA-ассоциированкые механизмы регуляции функциональной активности иммунокоыпетенткых клеток при ревматическом к ке-ревматическом поражениях миокарда предопределяют необходимость в совершенствовании схем лммунокоррекпии и создании селективних для каждой патологии икмуномодуляторов.
Апробапия работы. Материалы диссертации обсуждены на . Всесоюзной конференции "Методология, организация и итоги массовых иммунологических обследований" (Ангарск, 1987), I Всесоюзной иммунологическом съезде (Сочи, 1339), научной конференции Самаркандского медицинского института (1990), 1'Рес-
публиканском съезде иммунологов УзССР (Ташкент, 1991), I Республиканском съезде кардиологов Казахстана (Алма-Ата, 1991), I съезде иммунологов Азербайджана (Баку, 1992), I съезде иммунологов России (Новосибирск, 1992), I съезде ревматологов России (Оренбург, 1993), конференции кардиологов Средней Азии и Казахстана (Бишкек, 1993), мехскафедральной конференции Самаркандского медицинского института (1994).
По теме диссертации опубликовано 18 работ в центральных жур'налах, трудах съездов и конференций, научных сборниках. Оформлено 2 рационализаторских предложения.
Результаты настоящего исследования внедрены в работу клиники У" 2 СамМИ, городской клинической больницы и областного кардиологического диспансера.
Структура и.объем работы. диссертация изложена на /Z-fJ страницах машинописного текста и состоит из введения, 10 глав собственных исследований, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы, включающего /V отечественных и зарубежных источников.
На зашиту выносятся следухлцие основные положения:
-
К особенностям функционирования иммунной системы при ревматическом и неревматическом миокардитах и ИБС относится формирование регрессионных взаимоотношений между характеристиками Т-супрессоров и мембранотоксичности SKIC. Дифференциально-диагностическим иммунологическим феноменом при этих формах поражения миокарда является формирование регрессионной связи между иммунорегуляторным индексом и функцией ЕКК.
-
Предрасположенность к индукция и возникновению клинической вариабельности ревматического поражения миокарда в узбекской популяции обусловлена наличием в фенотипе HLA-32I и HLA-CV4, з таджикской популяция - HLA-A2, HLA-BI2, НІА-НІЗ, Н1А-32І.
-
Предрасположенность к развитию неревматического миокардита в узбекской и таджикской популяциях, как и риск возникновения синдрома удлинения интервала Q.T у лиц узбекской национальности, ассоциирована с антигенной специфичностью НІА-В35.
-
HLA-генетическими маркерами риска развития 15БС в уз-
_ 6 -
бекской популяции является антиген ЩА-ЗІ6, в таджикской -ИІА-ЗІ6 к С^2.
5. Я1А-ассоциированный уровень активности иммуноксмле-тенгных клеток является одним из механизмов реализации генетически детерминированной предрасположенности, индивидуумов к развитию некоронарогенных поражений миокарда.
СОдЕРЖАШЕ РАБОТА