Введение к работе
Актуальность проблемы. Последние годы характеризуются широким внедрением в клиническую практику большого количества новых лекарственных препаратов (М.Д.Машковский, 1992). В тоже время, их интенсивное использование, в ряде случаев, приводит к самым разнообразным нежелательным побочным реакциям в организме больною. Данные литературы свидетельствуют о параллельном увеличении частоты осложнений лекарственной терапии и количества диагностических и терапевтических манипуляций (T.Ponge, 1989).
Увеличению числа лиц, непереносящих лекарства, способствует неуклонный рост аллергических болезней, среди которых лекарственной аллергии принадлежит '-«дно из первых мест (Л.Д. Адо, 1978.; Б.Т. Величковский, 1991; В.И. Пыцкий, Н.В. Адрианова, А.В. Артома-сова, 1991).
В формировании аллергического "фона", кроме наследственных, производственных и других факторов существенное значение имеют заболевания инфекционного, паразитарного или другого характера, которые сами не являются аллергическими, по способны, в силу особенностей патогенеза, вызывать развитие аллергии или усиливать ее проявления (Е.С.Белозеров, 1989; Н.М.Грачева, 1978). При вирусном гепатите В особенности иммунопатогенеза, интенсивность лекарственной нагрузки способствуют росту медикаментозных осложнений, оказывающих влияние на течение н исходы гепатита (В.В.Гавура, 1988). Клиническая практика диктует необходимость изучения патофизиологических и иммунологических механизмов развития этих осложнений для более адекватной их терапии и профилактики.
Ответные реакции организма на медикаментозные воздействия во многом определяются генетическими факторами, детерминирующими процессы метаболизма, рецепции, иммунного ответа. Актуальность исследований, изучающих генетические механизмы в системе "организм - лекарство", весьма велика, поскольку на их основе достижимы индивидуализация фармакотерапии, повышение ее эффективности и предотвращение побочных эффектов (Е.Т.Лильин, 1984).
Исследования антигенов главного комплекса гистосовмести-мости человека позволяют установить HLA-генегические маркеры предрасположенности и устойчивости к тем или иным заболеваниям (В.И.Шабалин, Л.Д.Серова, 1984). Данные литературы по исследованию иммуногенетпческих маркеров лекарственной непереносимости немногочисленны, при этом недостаточно внимания уделялось изуче-
нию популяционных особенностей выявленных ассоциации (Т.С. Мон-таг, l986;.I.C.Roujeau, 1987).
Установление ассоциативных связей антигенов IILA с различными патологическими процессами предполагает в дальнейшем определение конкретных механизмов реализации наследственной предрасположенности, контролируемой генами главного комплекса гисто-совместимости (Серова Л.Д., Шабалнн В.VI., 1988). В связи с полученными п настоящее время сведениями о центральной роли данного генного комплекса в контроле функций иммунной системы (L.J.Green-berg, P.W.Bradley, 1981), определенный интерес представляет выявление особенностей HLA-опосредованного генетического контроля функциональной активности иммунокомпетентных клеток индивида как наиболее вероятного механизма, определяющего предрасположенность к целому ряду заболеваний.
В связи с этим целью исследования явилось установление особенностей иммуногенетического профиля лиц с лекарственной непереносимостью в казахской популяции и определение роли HLA-дегермини-рованных дефектов иммунного ответа в механизмах реализации установленных ассоциаций.
Для достижения поставленной цели были определены следующие задачи:
- оценить состояние иммунной системы у лиц с лекарственной непереносимостью по заболеваемости иммунопатологическими процессами;
-выявить антигены предрасположенности и резистентности к развитию лекарственной непереносимости у лиц в казахской популяции;
-выявить иммуногенетические маркеры развития лекарственной непереносимости при вирусном гепатите В;
-установить ассоциативные связи антигенов гистосовместимости с силой иммунного ответа при иммунизации стафилококковым анатоксином здоровых доноров.
Научная новизна. По данным анкетирования установлена широкая распространенность лекарственной непереносимости, которая составила 85,9 случаев на 1000 анкетируемых. Показана прямая зависимость всгрсчасмости инфекционного синдрома вторичной иммунной недостаточности и лекарственной непереносимости.
Выявлены особенности распределения антигенов гистосовместимости у лиц с лекарственной непереносимостью в казахской нону-
ляцпп. Антигенами предрасположенности к развитию непереносимости лекарств являются HLA-B40, Cvvl, гаплотппы HLA-A2B40, АЗВ40, а маркерами резистентности - антигены HLA-AII, А28, В15. Показано, что наличие в фенотипе лиц антигена C\v3, га плоті ma АЗВ17 повышает риск развития непереносимости антибиотиков, присутствие антигена В7, гаплотіша А9В7 d фенотипе ассоциируется с развитием поливалентной лекарственной непереносимости. Выявлено, что особенностью фенотипа больных ВГВ с непереносимостью лекарств являегся повышенное присутствие антигенов HLA- В16, В21, гаплоти-па А9В16.
На основании аналіг . распределения нммуногенетических маркеров у лиц с лекарственной непереносимостью и доноров, иммунизированных стафилококковым анатоксином, найден антиген HLA-B40, который положительно ассоциируется одновременно с развитием лекарственной непереносимости и низким иммунным ответом при иммунизации.
Практическая ценность работы.
Проведенные исследования выявили особенности распределения нммуногенетических маркеров у лиц с лекарственной непереносимостью, что имеет важное значение при изучении проблемы "HLA и болезни", формировании групп риска и прогнозировании развитии данного вида патологии.
Получены акты внедрения метода и результатов оценки состояния здоровья населения по карте диагностики иммунологической недостаточности из Главного управления организации медицинской помощи МЗ РК, метода и результатов отбора доноров гипериммунной ан-тисафилококковой плазмы по иммуногенетическим маркерам системы гистосовместимостн из отделения типирования тканей Республиканской станции переливания крови.
Положения, выносимые на защиту:
1. Имеется прямая зависимость встречаемости инфекционного синдрома иммунной недостаточности н лекарственной непереносимости. При этом факторами риска развития лекарственной непереносимости является наличие в семьях хронических инфекционных заболеваний с неблагоприятными исходами', злокачественных новообразований, аллергопатологии.
2.Развитие лекарственной непереносимости ассоциируется с,антигенами и гаилопшами главного'комплекса гнстосовмесгнмостн.
Антигенами HLA, положительно ассоциированными с лекарственной непереносимостью являются HLA-B40, Cwl и гаплотипами А2В40, АЗВ40. Маркерами резистентности к развитию лекарственной непереносимости являются антигены HLA-A28, В15.
З.Рнск развития лекарственной непереносимости возрастает у лиц, перенесших вирусный гепатит В. При этом, вирусный гепатит В имеет положительную ассоциативную связь с антигенами HLA-B7, В40, а лекарственная непереносимость у этих лиц - с антигенами HLA-В40, В16, В21.
4.Антиген HLA-B40 имеет положительную ассоциативную связь с низким иммунным ответом, лекарственной непереносимостью и вирусным гепатитом В. .HLA-B15 ассоциирован с адекватным иммунным отвегом и является протективным маркером лекарственной непереносимости и вирусного гепатита В.
Апробация работы. Основные материалы и положения диссертации доложены на I Съезде иммунологов России (Новосибирск, 1992); на конференции городского, общества инфекционистов г. Алматы (1992); Проблемной комиссии "Иммунология и аллергология" Алма-тинского государственного медицинского института (Алматы, 1994).
Настоящее исследование проведено на базе Алматинской городской клинической инфекционной больницы, Республиканской станции переливания крови. Лабораторная часть выполнена в лаборатории курса иммунологии кафедры инфекционных болезней Алматиісского государственного медицинского института.
Публикации. По теме диссертации опубликовано 7 работ.
Личный вклад автора. Все разделы представленной работы выполнены лично автором. В подборе и диагностике больных оказывала помощь ассистент кафедры инфекционных болезней с курсом иммунологии и аллергологии алматинского государственного медицинского института, кандидат медицинских наук Мухатаева A.M.
Объем и структура работы. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, трех глав собственных результатов, выводов и указателя литературы, включающего 189 источников.