Введение к работе
Актуальность проблемы
Проблема цитокинов (ЦТ) - новое актуальное направление медицинской науки, что обусловлено их ведущим значением в регуляции иммунной системы, участием в патогенезе заболеваний, а также в их перспективном терапевтическом потенциале.
Значение цитокинов в норме и патологии, а также их роль в лечении заболеваний интенсивно изучается отечественными и зарубежными исследователями (Кетлинский С.А.,1992 г.; Владимирская Е.Б., 1994 г.; Долгина Е.Н., 1994 г.; Ковальчук Л.В., 1995 г.; Махонова Л.А., 1995 г.; Balkwill F.R.,1989 г.; Bendtzen К.,1994 г.; Howard М., 1993 г.; Goto М., 1994 г.; Colombo М.В., 1995 г.; Kleitman R.J., 1995г.идр.).
Цитокины - это низкомолекулярные белковые вещества, продуцируемые клетками, эндогенные регуляторы всех звеньев иммунной системы. Способность цитокинов регулировать пролиферацию, дифференцировку, функции и апоптоз клеток обусловлена тем, что после взаимодействия с комплементарными рецепторами к ним на поверхности клеток, сигнал через элементы внутриклеточной трансдукции передается в ядро, где активируются соответствующие данным цитокинам гены. Белки, продукты активированных цитокином генов, секрети-руются клетками и регулируют перечисленные выше процессы (Hall M.J., 1991 г.; Bendtzen К.,1994 г.; Heike Т., 1994 г.; Finbloom D.S., 1995 г.; Lee J.D., 1995 г.; BoscoM.C, 1995 г.).
В условиях нормального организма цитокины действуют местно, их уровни повышаются в очаге проникновения инфекта. Значительно увеличиваются уровни так называемых провоспалительных цитокинов (ИЛ-1, ИЛ-6, ГМ-КСФ, ФНО-а) в сыворотке крови при выраженных воспалительных процессах, при многих инфекционных, аутоиммунных и других заболеваниях. В высоких концентрациях они действуют системно, токсичны, являются эндогенными пироге-нами, медиаторами септического и эндотоксического шока, вызывают кахексию, играют роль в патогенезе и осложнениях различных заболеваний (Кетлинский С.А.,1992 г.; Потапнев М.П., 1994 г.; Hall M.J.. 1991 г.; Bendizen К.,1994 г.; Kubonishi Ich., 1995 г. и др.).
Патогенетическую роль играет также понижение или генетический дефект продукции цитокинов. Генетический дефект продукции ИФН- у установлен у-больных рассеянным склерозом, очаговой склеродермией, вегето-сосудистой дистонией по гипертоническому типу, т.е. при заболеваниях, сопровождающихся иммунорегуляторным дисбалансом (Чекнев СБ., 1993 г.; Чекнев СБ., 1994 г.; Kolits J.E., 1985 г.; Barcellini W., 1988 г. и др.).
Злокачественные поражения лимфоидных тканей и большинство гемоблас-тозов развиваются из клеток основных продуцентов и/или потребителей цитокинов. Гены цитокинов активируются при хромосомных аберрациях и при ретровирусных инфекциях, в результате чего опухолевые клетки конститутивно продуцируют ЦТ, которые ауто- и паракринно стимулируют их пролиферацию и активируют антиапоптозные факторы (Loten J., 1989 г.; Hall M.J., 1991 г.; KishimotoT., 1992 г.; Knauf W.U., 1995 г.; Rook А.Н., 1995 г.; Lu J., 1995 г.; Renauld J.Ch., 1995 г.; Antoni B.A., 1995 г.).
С другой стороны, нарушение продукции цитокинов, возникающее при опухолевом росте, приводит к нарушению цитокиновой регуляции иммунной системы у онкогематологических больных (Tendler C.L., 1994 г.). Больные с опухолевыми процессами в иммунной системе с ведущим иммунопролиферативным синдромом входят в группу риска по иммунодефицитному состоянию среди населения (Хаитов P.M., 1995 г.). Поэтому особенно важную роль цитокины играют в реализации различных этапов патогенеза этих заболеваний (Shadendorf J., 1994 г.; Knauf W.U., 1995 г.; FordR., 1995г.).
Исследование механизма действия цитокинов и участия их в патогенезе заболеваний открывает возможности для использования препаратов на их основе для лечения ряда заболеваний, особенно опухолевых заболеваний иммунной системы (Tsutsumi Y., 1994 г.; Schmidt-Wolf G.D., 1995 г.; Kleitman R.J., 1995 г.).
Экспериментальные и клинические направления в изучении проблемы цитокинов являются актуальными, так как нам представляется, что разработка методов лечения больных опухолевыми заболеваниями иммунной системы с применением препаратов на основе цитокинов увеличит возможности коррекции патогенеза и в значительной мере будет определять прогресс в терапии этих патологий.
Интенсификация химиотерапевтнческих методов лечения онкогематологиче-ских заболеваний приводит к усугублению побочных эффектов терапии: имму-носупрессии, аплазии кроветворения и инфекционных осложнений, нередко приводящих к гибели больных в периоде полной ремиссии (Ковалева Л.Г., 1992 г.; Джонс Т.С., 1993 г.; Buchner Ти., 1994 г. и др.).
В настоящее время цитокины представляют высокоспецифические вещества для терапевтического воздействия, с помощью которых можно устранять побочные эффекты полихимиотерапип.
Иммунотерапия является наиболее физиологическим методом лечения, стимулирующим на борьбу с неопластическим процессом естественные силы организма.
Разработка способов и средств направленной иммунокоррекции является одной из ключевых проблем клинической иммунологии. Поэтому, несомненный интерес представляет изучение применения ЦТ для устранения нарушений функций иммунной системы и специфической стимуляции противоопухолевого иммунитета, в частности, естественных киллерных и Т-клеток у больных.
Среди возможных иммунокорректоров был выбран интерлейкин-2, как ци-токнн, влияющий практически на все клеточные функции иммунитета. Понимание особенностей механизма действия пнтерлейкина-2 на нммуноциты здоровых лиц и больных с иммунодефнцнтиым состоянием открывает возможности его применения с лечебной целью.
Таким образом, роль ЦТ в патогенезе лейкозов не вызывает сомнений, однако, многие стороны этой сложной проблемы остаются неясными, в частности, не изучен вопрос об индивидуализации лечения отдельных групп больных онкогематологическими заболеваниями, что в итоге приводит к неудовлетворительным результатам лечения и может быть устранено применением препаратов на основе цитокинов.
Значение цитокинов в патологии и использование препаратов на их основе как лечебных средств, нашло отражение, главным образом, в отдельных разрозненных журнальных публикациях, нередко недоступных для широкого круга врачей, иммунологов, гематологов.
В связи с этим мы представляем настоящую монографию, которая включает результаты собственных исследований и современные литературные данные
по проблеме цитокинов, освещает анализ функций цитокинов, значение их в патогенезе и лечении ряда заболеваний, в том числе онкогематологических. Данная монография определяет перспективы дальнейшей разработки патогенеза и новых эффективных методов терапии различных заболеваний, включая коррекцию нарушений иммунитета применением препаратов на основе цитокинов.
Цель работы
Сравнительное изучение нарушений иммунитета и роли цитокинов в патогенезе и лечении неопухолевых (ишемическая болезнь сердца, дилятационная кардиомиопатия) и опухолевых заболеваний иммунной системы.
Анализ иммунологического обоснования применения цитокинов при онко-гематологических заболеваниях.
Задачи исследования
-
Изучить состояние клеточного звена иммунитета при ряде неонкологических заболеваний (ишемическая болезнь сердца (ИБС), дилятационная кардиомиопатия (ДКМП).
-
Изучить состояние специфического противоопухолевого клеточного иммунитета при опухолевых заболеваниях иммунной системы.
-
Сопоставить нарушения иммунной системы при ряде неонкологических (ИБС, ДКМП) и онкогематологических заболеваний.
-
Провести сравнительную оценку влияния ИЛ-2 на функции Т- и ЕК-клеток здоровых лиц, неонкологических и онкогематологических больных. Изучить возможность коррекции цитокинами нарушений функций иммунокомпе-тентных клеток.
-
Изучить возможность отмены интерлейкином -2 действия ингибирующих факторов на функциональную активность иммунокомпетентных клеток.
-
Обобщить собственные и литературные данные и установить роль и место цитокинов в патогенезе и лечении ряда неопухолевых и опухолевых заболеваний иммунной системы.
7. Разработать показания лечебного применения цитокпнов на основе иммунологических параметров при неопухолевых заболеваниях и опухолевых заболеваниях иммунной системы.
Научная новизна и теоретическая значимость
Впервые показана универсальная роль цитокинов в патогенезе неопухолевых заболеваний и опухолевых заболеваний иммунной системы и возможность коррекции иммунодефицитных состояний препаратами на основе цитокинов.
Показано участие цитокинов в формировании патогенеза ряда неонкологических заболеваний (ИБС, ДКМП).
Впервые проведен анализ собственных и обобщенных литературных данных на клеточном, молекулярном и геномном уровнях и установлено важное значение цитокинов в патогенезе онкогематологических заболеваний.
Установлена аналогичность нарушений функций иммунной системы (понижение функций Т-клеточного звена иммунитета и уменьшение естественной цитотоксичности) при ряде пеопухолевых (ИБС, ДКМП) и опухолевых заболеваниях иммунной системы.
Впервые проведена сравнительная оценка влияния рекомбинантного интер-лейкина-2 на функции нммуноцптов здоровых лиц и больных с иммунодефи-цитным состоянием. Обнаружено, что интерлейкин-2 не только повышает функциональную активность Т- лимфоцитов и ЕК- клеток, но и отменяет действие ингибируюших факторов.
- Сравнительный анализ активирующего влияния интерлейкина-2 на проли
ферацию Т - лимфоцитов , индуцированную разными дозами митогена показал,
что наиболее выраженное действие интерлейкин-2 проявлял при стимуляции Т-
лимфоцитов субоптимальными дозами митогена.
Выявлена зависимость выраженности активирующего действия интерлей-кина -2 на функции иммуноцитов от исходного уровня активности клеток.
Охарактеризовано нарушение цитокиновой регуляции иммунной системы, представлено клинико-лабораторное обоснование терапевтического применения препаратов на основе цитокинов, критерии их эффективности и преимущества в сравнении с обычными химиотерапевтическимн методами при терапии онкогематологических заболеваний.
- Проанализированы методы профилактики с помощью цитокинов осложне
ний полихимиотерапии; определены обязательные условия применения пре
паратов на основе цитокинов при лечении онкогематологических заболеваний
на фоне интенсивной химиотерапии.
Практическая значимость работы
Определение уровней цитокинов в сыворотке крови больных служит дополнительным диагностическим и прогностическим критерием, позволяет уточнять патогенез заболевания, более четко ориентироваться в интерпретации лабораторных и клинических данных, своевременно принимать решение о назначении цитокиновой терапии.
Показано, что состояние иммунной системы играет существенную роль в патогенезе и лечении заболеваний, в том числе гемобластозов. Обнаруженное участие цитокинов в патогенезе заболеваний и возможность коррекции отдельных звеньев патогенеза и нарушений иммунитета препаратами на основе цитокинов открывает возможности применения новых методов терапии.
Рекомендуется применение ИЛ-2 для коррекции однотипных иммунодефи-цитных состояний при ряде неопухолевых заболеваний и опухолевых заболеваний иммунной системы.
В диссертации представлены экспериментальные и клинические обоснования для терапевтического использования препаратов на основе цитокинов.
На основе представленных в работе данных выработаны рекомендации для лечебного применения цитокинов при неопухолевых заболеваниях и опухолевых заболеваниях иммунной системы.
Данные о способности интерлейкина -2 стимулировать функции Т- и ЕК-клеток иммунодефицитных больных и отменять действие ингибирующих факторов уточняют представления о механизмах действия интерлейкина-2 на клеточное звено иммунитета.
- Сравнительный анализ естественной цитотоксичности здоровых лиц и
больных с иммунодефицитным состоянием позволил установить компенсатор
ное повышение интерферона- альфа при понижении активности ЕК- клеток,
что позволяет рекомендовать применение интерферона для повышения есте
ственной цитотоксичности.
Предложен способ блокады пролиферации неопластических клеток путем нейтрализации цитокинов положительного контроля пролиферации опухолевых клеток с помощью антител к ним или к их рецепторам.
Наши исследования показали необходимость разработки отечественного производства лечебных препаратов на основе цитокинов.
Внедрение результатов работы в практику
Обосновано внедрение методов определения уровней цитокинов в сыворотке крови больных опухолевыми заболеваниями иммунной системы в гематологических отделениях НИИ детской гематологиии РФ и онкогематологических отделениях Республиканской детской клинической больницы РФ.
Основные положения работы имеют определенное значение для обоснования и планирования дальнейших научных исследований по изучению роли цитокинов в патогенезе и терапии онкогематологических заболеваний.
Данная монография представляет теоретический и практический интерес для научных сотрудников, иммунологов и врачей-гематологов.
Апробация работы
Основные положения работы обсуждались на 1-ом Всесоюзном съезде иммунологов (Сочи, 15-17ноября 1989г.), на 12-ом Европейском конгрессе иммунологов (Барселона, 14-17 июня 1994 г.), на совместной научной конференции клинических и лабораторных отделов НИИ детской гематологии Минздрава РФ и Республиканской детской клинической больницы РФ и в изданной монографии "Цитокины в онкогематологии".
Структура и объем диссертации