Содержание к диссертации
Введение
Глава I. Современные аспекты проблемы паппиломовирусной инфекции 9
1.1. Этиология и патогенез папилломавирусной инфекции 9
1.2. Особенности и клиническое течение папилломавирусной инфекции 16
1.3. Возможности диагностики папилломавирусной инфекции 21
1.4. Особенности папилломавирусной инфекции у беременных 28
1.5. Лечение и вакцинопрофилактика папилломавирусной инфекции 30
Глава II. Материал и методы исследования 36
2.1. Клиническая характеристика обследованных пациенток 36
Глава III. Особенности течения беременности у пациенток с ПВИ 54
3.1. Особенности папилломавирусной инфекции у беременных 54
3.2. Особенности течения беременности у беременных обследуемых групп 76
3.3. Лечение гестационных осложнений 84
3.4. Сравнение гестационных осложнений, данных кольпоскопии, цитологического и бактериологического обследований у обследованных беременных до и после лечения папилломавирусной инфекции 85
3.5. Перинатальные исходы в клинических группах беременных 90
Глава IV. Обсуждение результатов исследования 96
Выводы 125
Практические рекомендации 125
Список литературы
- Возможности диагностики папилломавирусной инфекции
- Лечение и вакцинопрофилактика папилломавирусной инфекции
- Особенности течения беременности у беременных обследуемых групп
- Сравнение гестационных осложнений, данных кольпоскопии, цитологического и бактериологического обследований у обследованных беременных до и после лечения папилломавирусной инфекции
Возможности диагностики папилломавирусной инфекции
Папилломавирусная инфекция вызывается папилломавирусами, относящимися к роду А семейства паповавирусов. Вирионы папилломы не имеют оболочки, их диаметр, как установлено, равен 50–55 нм, а капсид представлен в виде икосаэндра и содержит 72 капсомера. Геном представлен в виде двуспиральной кольцевидно скрученной ДНК [112, 168].
Установлено, что папилломавирусы обладают ткане и типоспецифичностью. Известно более 190 типов вируса, способных вызвать пролиферативные процессы различной локализации. В связи со специфичностью ВПЧ объединили в группы кожных и генитальных типов в соответствии с локализацией вызываемых ими поражений [87, 101].
Считается, что из всех идентифицированных типов вирусов папиллом 34 типа ассоциированы с поражением аногенитальной области. Риск злокачественной трансформации связан с несколькими типами ВПЧ, которые были обозначены как вирусы высокого онкогенного риска. К ним относят типы ВПЧ 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 68. Они обнаруживаются у 5% женщин старше 30 лет, у 50% женщин, имеющих интраэпителиальную неоплазию I степени, примерно у 75% женщин с CIN II, у 95% пациенток с CIN III и у 98% женщин с раком шейки матки. К вирусам низкого онкогенного риска относят ВПЧ 5 типов: 6, 11, 42, 43, 44. Установлено, что 16-й тип наиболее часто выявляется в тканях плоскоклеточного рака шейки матки, а 18-й тип — в ткани железистого рака — аденокарциномы [112, 191, 198].
Наиболее вероятным путем передачи ВПЧ является непосредственный контакт кожных покровов или слизистых оболочек. Основным путем заражения является традиционный половой контакт, а также инфицирование может произойти при нетрадиционных половых контактах, не исключен бытовой путь передачи через руки, вертикальный путь передачи от инфицированной матери к ребенку [118, 120].
ВПЧ инфицирует базальные клетки эпителия генитального тракта при микротравмах, бактериальных поражениях, причем наиболее уязвимой считают область перехода многослойного плоского эпителия шейки матки в цилиндрический, в зону трансформации. Предполагается, что в базальном слое находятся чувствительные к папилломавирусу клетки и достаточно единичных частиц ПВЧ, чтобы триггировать инфекционный процесс. Вирусная ДНК способна персистировать в клетке в двух формах: в тканях плоских кондилом и эпителиальных дисплазий шейки матки низкой степени — эписомальные формы ВПЧ; в процессе канцерогенеза образуется интегрированная форма ВПЧ.
Интеграция вирусной ДНК в клеточную приводит к следующим событиям: – потеря (как правило) вирусного материала, но с обязательным сохранением генов Е6 и Е7; – независимо от делеций вирусный геном в интегрированной форме не способен к полной репликации; – индуцируется нестабильность вирусного генома. Установлено, что в различных опухолях спектры синтезируемых РНК отличаются, что свидетельствует о различных генетических механизмах процесса канцерогенеза, вызванного ВПЧ.
Белки Е6 и Е7 взаимодействуют с белками-супрессорами опухолевого роста, играющими важнейшую роль в регуляции клеточного деления. Доказано, что продукт гена Е6 способен, взаимодействуя с белком гена p53, а Е7 — с Rб105 (ген-супрессор клеточной трансформации и ретинобластомный белок-супрессор опухолевого роста соответственно), инактивировать их функции. Они также оказывают воздействие на циклины — регуляторы клеточного цикла и один из ферментов, участвующие в репарации [60, 78, 218].
Доказана роль эстрогенов в развитии неопластических процессов, в т. ч. в чувствительных к эстрогену тканях. Один из наиболее активных женских половых гормонов — эстрадиол обладает высоким сродством с эстрогеновыми рецепторами и, взаимодействуя с ними, оказывает существенное влияние на метаболическую и пролиферативную активность клеток [69, 123, 180].
Ферментативная система цитохромов P-450 обеспечивает конверсию эстрадиола в два основных метаболита:16-гидроксистерон (16-OH) и 2-гидроксистерон (2-OH). Первый из них отнесен к категории «агрессивных гормонов», вызывающих длительный эффект и приводящих к нежелательным последствиям. Второй метаболит, обладая умеренными функциями, нормализует клеточный рост. Установлено, что тканевые изменения в цервикальном канале, вызванные ВПЧ, локализованы преимущественно на эстроген-чувствительных участках [53, 173]. Отмечено, что активная экспрессия белков ВПЧ сопряжена с высоким уровнем синтеза 16-OH, сравнимым с таковым в раковых клетках молочной железы. В норме клетки эпителия шейки матки не способны обеспечивать превращение эстрадиола в 16-гидроксистерон, т. е. активная репродукция ВПЧ вызывает образование агрессивного метаболита в зараженных клетках. Но в то же время для формирования необратимой неоплазии недостаточно только инфицирования эпителиальных клеток ВПЧ, должно быть сочетание нескольких факторов: – активная экспрессия генов Е6 и Е7 вируса [6, 11, 11]; – индукция метаболических механизмов конверсии эстрадиола в 16-OH; – индукция множественных повреждений хромосомной ДНК в инфицированной клетке, завершающая процесс перерождения [113].
Таким образом, после реализации закодированной в геноме программы с участием онкогенов Е6 и Е7 происходит усиленный синтез клеткой — хозяином ДНК, необходимой вирусу, при этом клетки эпителия начинают делиться. Эту фазу жизнедеятельности вирусов иногда называют продуктивной [19, 66, 201].
Процесс репликации ВПЧ и индуцируемая им трансформация клеток определенным образом связаны с процессом дифференцировки эпителия. При этом отмечают высвобождение клеточного фактора роста, который стимулирует эпителиальную пролиферацию: акантоз, гиперхромазию и митотическую активность. Поскольку синтез собственных клеточных белков подавлен, дифференцировки и созревания клеток плоского эпителия не происходит. Поэтому динамика клеточного обновления всего эпителиального пласта нарушается и возникает дисплазия, в основе которой лежат пролиферация и структурная перестройка эпителиальных клеток, начинающаяся с базального и парабазального слоев эпителия. Трансформирующиеся клетки содержат обычно большое число копий ДНК ВПЧ и располагаются в поверхностных слоях эпителия. Однако возможны дегенерация и последующее отторжение поврежденных клеток, а также полная элиминация ВПЧ из организма при наличии адекватного иммунного ответа.
Лечение и вакцинопрофилактика папилломавирусной инфекции
Для оценки функционального состояния плода и своевременного выявления признаков гипоксии и гипотрофии проводили ультразвуковое исследование пациенток (сканирование и допплерография) с помощью УЗ-сканера Concept/MC (England) с использованием трансвагинального датчика с частотой 7 МГц. Фетометрические исследования проводились на 21–22-й и 31–35-й неделях беременности [156].
Определяли и рассчитывали: бипариетальный размер (БПР), лобно-затылочный размер (ЛЗР), окружность головы (ОГ), окружность живота (ОЖ), примерный вес плода (ВП), отношение длины бедра к окружности живота (ДБ/ОЖ). Допплерографию сосудов матки и плода проводили для оценки состояния фетоплацентарного комплекса. Определяли кривую скоростей кровотока в пупочных и маточных сосудах.
Допплерометрию дуговых маточных артерий проводили при поперечном сканировании в нижнематочном сегменте, сосудов пуповины в относительной близости к пупочному кольцу. Фетоплацентарный кровоток (ФПК) оценивали при помощи систолодиастолического (С/Д) соотношения, представляющего собой отношение максимальной систолической скорости к минимальной диастолической скорости движения крови в сосуде. В норме С/Д 2,42 в 29–40 недель гестации в a.uterina, а в a.umbilicalis С/Д 3,2 в 28–30 недель, С/Д 3,0 в 30–32 недели, С/Д 2,8 в 32–40 недель. Ухудшение фетоплацентарного кровотока характеризовалось увеличением С/Д-коэффициента преимущественно за счет замедления скорости кровотока во время диастолы. Кроме того, в динамике проводили кардиотокографическое исследование на аппарате Sonicaid Oxford с компьютерным анализом по критериям Dawes/Redman и оценкой по бальной системе W.Fisher [2, 64, 139].
Исследование гормонов и маркеров функции фетоплацентарного комплекса. Учитывая требования стандартизации лабораторных данных для получения репрезентативных результатов исследования, забор крови у всех женщин осуществляли в утренние часы, до получения ими существенной физической или эмоциональной нагрузки, натощак. После отделения сыворотки производили разделение ее на аликвоты равным объемом с замораживанием в криокамере (–25С) для последующего хранения и использования в серийном определении гормональных и иммунологических параметров. В биохимических анализах использовали нативную сыворотку.
Маркеры фетоплацентарного комплекса, которые мы использовали в исследовании, включали: сывороточный альфа-фетопротеин (a-АФП), трофобластический-бета-1-гликопротеин (ТБГ-1b), плацентарный лактоген. Альфа-фетопротеин определяли с помощью иммунохемилюминисцентного анализа (на автоматическом анализаторе Immulite 2000). Аналитическая чувствительность составила для АФП — 0,2 МЕ/мл. Количественное определение ТБГ и плацентарного лактогена в образцах сыворотки крови беременных проведено с использованием иммуноферментных наборов реагентов. Чувствительность набора — 1,5 нг/мл. Коэффициент вариации для тест-систем допустимый диапазон (не 8%).
Иммунологические исследования Определение иммунологических маркеров воспаления – Количественное определение a, (g) интерферона (IFN). При определении a-(g) интерферона (IFN) использовался твердофазный иммуноферментный метод. – Количественное определение интерлейкинов IL-1, IL-4, IL-6, IL-8, IL-10, IL-12. При определении интерлейкинов человека использовался твердофазный иммуноферментный метод. – Количественное определение TNF-. ИФА-метод использован для определения TNF- в сыворотке крови в интервале концентраций 20–2000 пкг/мл ProCon TNF- (ИФА). – Определение иммуноглобулинов основных классов. Состояние гуморального звена иммунитета является основным показателем эффективности иммунизации, поскольку отражает динамику формирования антител к вакцинным антигенам. Для выявления концентрации сывороточных иммуноглобулинов основных классов A, M, G использовали стандартные тест-системы сэндвич-варианта ИФА. Чувствительность наборов: 0,021 мкг/мл (IgA), 0,032 мкг/мл (IgM), 0,2 мкг/мл (IgG) и 2,5 МЕ/мл (IgE). Коэффициент вариации для всех тест-систем был не 8%.
Определение содержания иммуноглобулинов отдельных изотопов в вагинально-цервикальном смыве у беременных при различных заболеваниях шейки матки в разные сроки гестации до и после применения терапии, а также у беременных без патологии шейки матки.
Материалом послужили плаценты после родов 67 пациенток: 22 из I группы, 30 из II группы, 15 из III группы. Материал доставлялся в 10% в нейтральном забуференном растворе формалина. Из каждой плаценты из центральной части вырезалось по образцу, который помещался в кассету, подвергался заливке в парафин, стандартной гистологической проводке, после чего из него изготавливались срезы толщиной 2Ц3 мкм. Стекла, окрашенные гематоксилином и эозином, изучались при помощи светового микроскопа LeicaDM4000B/DFC495(рис. 2.2). Для проведения иммуногистохимического исследования использовали антитела: поликлональные кроличьи антитела к IL-1, поликлональные кроличьи антитела к IL-8 и мышиные моноклональные антитела к фактору некроза опухоли альфа (TNF-) (табл. 2.9).
Из отобранных блоков изготавливали срезы толщиной 3–4 мкм, которые монтировали на высокоадгезивные стекла (Polysine Slides, Menzel GmbH & CoKG,Germany). Депарафинирование, регидратацию и демаскировку антигенов проводили при помощи специализированной системы EnVision Flex (Dako, Denmark) при температуре 95–98 С, рН 9,0 в течение 20 минут в модуле предобработки к автостейнеру (PT-Module). ИГХ-реакции проводили в автоматизированном режиме с помощью автостейнера Thermo Scientific Lab Vision Autostainer 480S. В качестве положительного контроля для антитела IL-1 использовалась нормальная ткань почки, для IL-8 — ткань лимфатического узла, для TNF- — рак молочной железы (табл. 2.3). В качестве отрицательного контроля использовались исследуемые срезы без нанесения первичных антител. Выраженность реакции оценивалась по интенсивности реакции по шкале от 0 до 3: 0 — отрицательная, 1 — слабая, 2 — умеренная, 3 — выраженная.
Математико-статистический анализ полученных результатов
Полученные в ходе наблюдения и обследования каждой пациентки сведения заносились в специально разработанную компьютеризованную базу данных (карту обследования и ведения беременных с папилломавирусной инфекцией) для последующего их количественного анализа и выявления основных закономерностей.
Статистическая обработка полученных данных проводилась на персональном компьютере с применением пакетов программ статистического анализа SPSS-17.0. Применялись методы описательной и аналитической статистики: вычислялись средние и относительные значения числовых показателей, стандартная ошибка. Вероятность безошибочного прогноза составила не менее 95% (p 0,05).
Особенности течения беременности у беременных обследуемых групп
При сравнительном анализе содержания исследуемых интерлейкинов в околоплодных водах I и II исследуемых групп необходимо отметить, что на фоне снижения уровней всех цитокинов относительно сывороточного содержания установлено превалирование во II группе провоспалительного компонента ( IL-1, TNF-, IFN-, IL-6, IL-8 ) при снижении IFN-, р 0,05. В первой группе достоверно ниже относительно второй группы уровень IL-6, IL-8 и достоверно выше содержание IFN-. Клинически значимое течение ПВИ влияет на данные тенденции, четко определяя достоверное повышение провоспалительных цитокинов, особенно IL-6, IL-8 в амниотической жидкости. Роль плейотропного цитокина IL-8, по данным современных исследований, не только в стимуляции активности каскада провоспалительных цитокинов [70,186], но и является мощным фактором ангиогенеза, в частности ангиогенина, в околоплодных водах [132,86]. Безусловно, высокий уровень ангиогенеза — компенсаторный процесс, развивающийся при плацентарной недостаточности [78, 186].
Высокая противовоспалительная активность околоплодных вод — физиологическая норма, а провоспалительные IL-1 и TNF-, практически неспособные преодолеть плацентарный барьер, способствуют более интенсивному транспорту IL-6, IL-8 через плаценту, при повышенной концентрации которого повышены риски неблагоприятных перинатальных исходов. Увеличение уровней данных провоспалительных цитокинов обуславливает многие биохимические, физиологические и иммунологические изменения в организме плода, включая стимуляцию синтеза ряда белков острой фазы, активацию T- и NK-клеток, а также тканевые повреждения [186, 227].
Концентрация провоспалительных цитокинов TNF-, IL-1, IL-6, IL-8, IFN- в околоплодной жидкости относительно сывороточного содержания достоверно ниже, что позволяет сделать вывод об устойчивости плацентарного барьера к проникновению белков. Однако повышенные концентрации указанных провоспалительных интерлейкинов во второй клинической группе указывают на реализацию воспалительного ответа в фетоплацентарном комплексе, интраамниальной инфекции при инфицировании ПВИ и клинических проявлениях данной инфекции у матери в гестационный период.
По данным исследования В.Е. Радзинского, М.Г. Газазяна (2008), высокие уровни провоспалительных в околоплодных водах являются информативными показателями прогнозирования степени риска ВУИ и развития фетоплацентарной недостаточности. Именно первичная волна активации IL-1 и TNF-a позволяет реализовать внутриутробное инфицирование при урогенитальной инфекции.
По результатам наших исследований установлено более значимое повышение IL-8 в окоплодных водах в подгруппе обследуемых беременных с клиническими признаками ПВИ (Па) (рис. 4.3).
Необходимо отметить, что именно в данной подгруппе родильниц наблюдается высокий уровень реализации инфицирования верхних дыхательных путей новорожденных ПВИ 26,6% относительно данной подгруппы, в подгруппе без клинических признаков (IIб) ПВИ обнаружена у 4 новорожденных (13,3%), р 0,05. У новорожденных от матерей, вакцинированных квадривалентной вакциной в анамнезе, и в контрольной группе признаков инфицированности ПВИ не установлено на фоне достоверно более низких уровней провоспалительных цитокинов. Доказано, что атака децидуальной оболочки микроорганизмами стимулирует децидуальные клетки продуцировать воспалительно ассоциированные цитокины, такие как IL-1, IL-8 и TNF- [3, 227]. Децидуальная оболочка и цитокины плаценты играют важную роль в посреднической защитной реакции плода и матери. Накопление нейтрофилов в воспалительный очаг является предпосылкой для нейтрофилов опосредованного бактерицидного действия [131, 227].
В данной работе проведен сравнительный анализ уровня экспрессии рецепторов провоспалительных цитокинов IL-1, IL-8, TNF- в плацентарной ткани обследуемых групп.
Согласно нашим данным, маркер IL-1 имел цитоплазматическую и мембранную локализацию (рис. 3.1). В 9 случаях в обеих основных группах (I — 25,7% и IIб — 13,3% соответственно) наблюдалась отрицательная реакция маркера (рис. 3.1а). В группе I в основном выявлялась слабая (47,5%) и умеренная (22,3%) реакции. Выраженная реакция в группе I наблюдалась в 4,5% случаев. В IIб подгруппе реакция IL-1 оказалась более выраженная: в 16,7% — слабая; в 33,3% — умеренная реакция, в 36,7% выраженная реакция (рис. 3.2б-г). Наибольшую долю в выраженной реакции IL-1 составили пациентки из подгруппы IIа (9 из 11 исследуемых препаратов). В подгруппе IIа уровень реакции IL-1 был достоверно выше (p 0,05). В контрольной группе отрицательная реакция в 31,3% случаев, слабо выраженная — в 53,4%, умеренно выраженная — в 11,9%, выраженная реакция — в 3,4% при анализе экспрессии рецепторов IL-1 в исследуемых образцах.
Сравнение гестационных осложнений, данных кольпоскопии, цитологического и бактериологического обследований у обследованных беременных до и после лечения папилломавирусной инфекции
Рождение детей с неврологической патологией перинатального периода, в основном связанной с гестационной незрелостью (I группа — 1(2,3%), II группа — 3(5,7%), р 0,05) и с признаками внутриутробной инфекции (I — 2(4,6%), II — 7(13,4%), p 0,05), аномалиями и пороками развития (I группа — 1(2,3%), II — 1(1,9%), p 0,05)6.
При анализе течения раннего неонатального периода детей, рожденных вакцинированными квадривалентной вакциной в анамнезе матерями, имел сопоставимые критерии развития с контрольной группой. Было установлено, что у детей из I группы наблюдения 8–9 баллов по шкале Апгар сразу после рождения регистрировалось в 90,7% случаев (во второй группе — 78,8%, p 0,05). Оценка 6–7 баллов по шкале Апгар, повышающаяся к 5-й минуте до значений 8–9 баллов, встречалась у 9,2% новорожденных из группы вакцинированных матерей, что характеризует в целом хорошие показатели функциональной зрелости.
Внутриутробное инфицирование было чаще диагностировано у новорожденных, рожденных женщинами II клинической группы, и составило 13,5% относительно 6,9% в I клинической группе, р 0,05. Все новорожденные с признаками ВУИ были переведены на 2-й этап выхаживания новорожденных, где получали комплексное лечение и были выписаны домой с выздоровлением.
Обследование верхних дыхательных путей новорожденных методом ПЦР на идентификацию ПВИ показало, что максимальный уровень инфицированности был установлен в подгруппе женщин с клиническими признаками инфекции II группы: вирус выявлен у 8 новорожденных, что составило 26,6% относительно данной подгруппы IIа. В подгруппе без клинических признаков (IIб) положительная ПЦР на ПВИ в соскобе из ротоглотки отмечена у 4(13,3%) новорожденных, р 0,05. Следует отметить, что у новорожденных от матерей, вакцинированных квадривалентной вакциной в анамнезе, и в контрольной группе признаков инфицированности ПВИ не установлено.
Физическое развитие детей первых 6 месяцев жизни данных групп имело также сопоставимые параметры. Значения массы и длины тела в разные периоды осмотра детей соответствовали средним коридорам (25-50-75) центильных рядов. Отношение массы к росту в I группе детей (индекс Кетле-I) составил 65,5±1,03, что примерно соответствовало значениям аналогичного показателя у детей из контрольной группы (67,1±1,72, p 0,05). Во II группе индекс Кетле-I составил 62,5±0,97, p 0,05 относительно контрольной группы.
Пропорциональность физического развития детей первых месяцев жизни в большинстве случаев имела средние гармоничные значения: I клиническая группа — 38 (88, 4%) и II — 41(78,8%). Установлена частота диагностических признаков ниже средних гармоничных значений развития младенцев: I клиническая группа — 5 (11,6%) и II группа — 11 (21,1%), p 0,05. Отмечена тенденция к более позитивным значениям данного показателя в группе новорожденных, матерям которых проводилась вакцинация квадривалентной вакциной в анамнезе. Полученные результаты характеризуют основные критерии течения периода новорожденности, отражающие популяционную зрелость физического развития новорожденных данной группы, что сопоставимо с контрольной группой. Показатели нервно-психического развития детей из группы с материнской вакцинацией существенно не отличались от таковых, полученных у младенцев группы контроля. В целом у 95,3% детей первых 6 месяцев жизни, родившихся у матерей данной клинической группы, изменения в нервно-психическом развитии отсутствовали, в группе новорожденных контроля — в 96,7%, p 0,05. В группе новорожденных, рожденных от матерей с ПВИ, в 78,8% отсутствовали данные нарушения. Характер вскармливания детей, рожденных женщинами, вакцинированными квадривалентной вакциной в анамнезе, существенно не отличался от контрольной группы малышей.
Естественное вскармливание детей этих групп в периоде новорожденности регистрировалось в 92,9% случаев с постепенным снижением доли грудного питания малышей до 83,7% к 3 месяцам и 67,4% — к 6 месяцам жизни, что сопоставимо с данными контрольной группы (86,6% случаев грудного вскармливания — 3 месяца, и 66,6% — 6 месяцев). У детей, рожденных женщинами с ПВИ, параметры естественного вскармливания были несколько ниже: в периоде новорожденности регистрировалось 84,6% со снижением доли грудного питания малышей до 78,8% к 3 месяцам и 65,4% — к 6 месяцам жизни.
Анализируя внутриутробный и ранний внеутробный периоды развития детей из группы женщин, вакцинированных квадривалентной вакциной в анамнезе, установлено позитивное влияние на физиологическое течение беременности у женщин. В группе новорожденных, рожденных пациентками данной группы, достоверно ниже частота внутриутробного инфицирования и перинатального поражения ЦНС. Ранний постнатальный период жизни этих детей по сравнению с контрольной группой не отличается по темпам физического и нервно-психического развития, а также основных показателей здоровья периода новорожденности.
Таким образом, исходя из выше приведенных данных следует, что при клинически значимых проявлениях ПВИ беременность протекает с гестационными осложнениями, преимущественно связанными с формированием фетоплацентарной недостаточности и угрозой прерывания беременности достоверно более частыми относительно группы беременных, вакцинированных квадривалентной вакциной в анамнезе, и контрольной группы здоровых беременных. При этом лечение урогенитальных инфекций во время беременности и интерферонотерапия ПВИ улучшает состояние шейки матки беременных, препятствует дальнейшему прогрессированию клинических проявлений ПВИ, а также улучшает течение беременности и ее исходы.