Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы (комбинированные оральные контрацептивы: современные тенденции и проблемы) .10
1.1. Эффекты КОК на качество жизни, психоэмоциональное состояние и сексуальность женщин 10
1.2. КОК и биоценоз влагалища 21
1.3. Метаболические эффекты и профиль безопасности 17-эстрадиол/номегэстрола ацетата 25
Глава 2. Материал и методы исследования 34
2.1. Материал исследования 34
2.2. Методы исследования 42
Глава 3. Результаты собственных исследований 47
3.1. Влияние 17-эстрадиол/номегэстрола ацетата на микробиоценоз влагалища 47
3.2. Анализ качества жизни и данных анкетирования по шкале депрессии Бека на фоне применения 17-эстрадиол/номегэстрола ацетата .51
3.3. Динамика показателей женской сексуальной функции и вес женщин на фоне приема 17-эстрадиол/номегэстрола ацетата 58
3.4. Динамика изменения уровня гормонов на фоне приема 17-эстрадиол/номегэстрола ацетата 63
Обсуждение результатов исследования .69
Выводы 92
Практические рекомендации .93
Список сокращений 94
Список литературы 95
- Эффекты КОК на качество жизни, психоэмоциональное состояние и сексуальность женщин
- Метаболические эффекты и профиль безопасности 17-эстрадиол/номегэстрола ацетата
- Влияние 17-эстрадиол/номегэстрола ацетата на микробиоценоз влагалища
- Динамика изменения уровня гормонов на фоне приема 17-эстрадиол/номегэстрола ацетата
Эффекты КОК на качество жизни, психоэмоциональное состояние и сексуальность женщин
Появление гормональной контрацепции ознаменовало начало новой эпохи человечества. Шестой десяток, с момента появления первого комбинированного орального контрацептива (КОК) в 1961 году («Эновид»), гормональные контрацептивы являются популярным обратимым средством регуляции фертильности [45]. Среди 1,9 миллиардов женщин репродуктивного возраста, проживающих на планете в 2019 году, 1,1 миллиарда нуждаются в том или ином виде контрацепции: из них 842 (44%) миллиона используют современные методы контрацепции, 80 миллионов (4%) - традиционные, 190 миллионов (10%) женщин, не планирующих беременность, вообще не используют ни один из вышеперечисленных методов.
Количество женщин, использующих комбинированные оральные контрацептивы (КОК), среди пользователей современных методов, выросло с 97 миллионов до 151 (16%) миллиона в период с 1994 по 2019 год. В мире на 2019 год среди женщин репродуктивного возраста, состоящих в браке, лишь 15% в качестве противозачаточных средств используют КОК; среди незамужних женщин частота использования достигает 26 % (примерно 37 миллионов). В 13 странах мира КОК являются доминирующим методом контроля рождаемости. Так, например, в Европе и в Северной Америке КОК и презервативы являются наиболее популярным методом контрацепции (17,8% и 14,6% женщин соответственно) [165]. В Российской Федерации использование КОК в качестве метода предохранения от незапланированной беременности среди женщин репродуктивного возраста не является преимущественным, частота использования их существенно ниже, нежели в Европе и Северной Америке, и составляет немногим более 13% [3, 9, 29]. Несмотря на популярность КОК, которая сохраняется на протяжении многих лет, приверженность оральным контрацептивам и удовлетворенность методом, по-прежнему, остается проблемой: 29 % женщин, принимающих КОК, прекращают прием из-за неудовлетворенности методом [45, 116].
В современном обществе основными факторами, определяющими выбор женщиной контрацептивного метода, являются: простота использования, обратимость, предшествующий опыт, переносимость препарата и удовлетворенность методом, а также влияние на качество жизни женщин [2, 3, 9, 12, 22, 116]. В то же время, основными причинами отказа являются побочные эффекты (64,6 %), обеспокоенность женщин редкими, но достаточно серьезными побочными эффектами (13,1%); нарушения менструального цикла (прорывные кровотечения, кровомазания) [45, 124]. Побочные эффекты, возникающие при приеме оральных контрацептивов, принято подразделять на клинические (общие и вызывающие нарушения менструального цикла) и зависящие от механизма действия гормонов.
За прошедшие десятилетия опубликовано более 45 тысяч исследований, направленных на изучение влияния на организм и профиля безопасности препаратов [47]. За это время произошли эволюционные изменения в количественном и качественном составе КОК, преимущественно, по двум направлениям – изменение дозы этинилэстрадиола и селективности прогестина, с целью максимального нивелирования побочных эффектов при сохраненном контрацептивном эффекте. Более того, разработаны эстрогены и прогестагены идентичные эндогенным гормонам. Такие изменения в составе комбинированных препаратов были, первоочередно, обоснованы ассоциацией их с повышенным риском развития сердечно-сосудистых заболеваний и венозной тромбоэмболии (ВТЭ) [42, 77, 82]. Принято считать, что эстрогеновый компонент положительно влияет на липидный профиль - таким образом, чем выше доза эстрогена в препарате, тем выше положительный эффект на липопротеины, выше риск сердечно-сосудистых заболеваний, связанных с аномальным липидным профилем [42]. Кроме того, оральные контрацептивы оказывают влияние на такие суррогатные маркеры, как толерантность к глюкозе и факторы свертывания крови, которые также связаны с сердечно-сосудистым и венозным риском [156].
Имеются данные о негативном влияние гормональных контрацептивов на молочные железы (повышение риска рака молочной железы при приеме пероральных контрацептивов) [140, 180]; и общих побочных эффектах КОК: дискомфорт в пищеварительном тракте, прибавка массы тела [155,156], головная боль, нарушения сна, нервозность, раздражительность [172].
Помимо изучения профиля безопасности препаратов, все больше исследований посвящены неконтрацептивным, терапевтическим и профилактическим, эффектам оральных контрацептивов. Имеются данные о доказанной эффективности КОК в лечении больных с предменструальным синдромом [21,144], уменьшении риска возникновения и рецидивирования бактериального вагиноза [26, 28, 102], уменьшении интенсивности менструальных кровотечений до 60% [24], снижении частоты рецидива дисменореи при непрерывном приеме [128], уменьшении числа функциональных кист яичников [92], онкопротекторной функции КОК: снижение риска рака эндометрия, щитовидной железы, рака яичников и колоректального рака [60, 101, 178, 180].
Сосредотачиваясь исключительно на вышеперечисленных физиологических проблемах, большинство исследований упускают потенциальные психологические и поведенческие эффекты гормональных контрацептивов. Действительно, долгосрочное влияние гормональных контрацептивов (ГК) на психологию человека недостаточно изучено и лишь с недавних пор стало предметом внимания ученых. Психоповеденческие эффекты КОК достаточно разнообразны и неоднозначны. Существуют исследования, свидетельствующие о негативном влиянии гормональных контрацептивов: женщины, употребляющие ГК, отличаются более тяжелой симптоматикой проявления депрессии, снижением сексуального функционирования и более высоким интересом к краткосрочным сексуальным отношениям по сравнению со сверстниками, имеющими естественный менструальный цикл [172]. Имеются данные о негативном влиянии на настроение и психологическое благополучие женщин, использующих ГК [39, 94, 106, 111, 131]. Кроме того, существуют исследования регистрирующие большее количество клинических проявлений пограничного расстройства личности у женщин, употребляющих ГК [119], а также более высокие уровни интенсивности симптомов у женщин с уже существующими клиническими проявлениями пограничного расстройства личности после начала приема ГК [67]. В то же время, пользователи ГК сообщают о меньшей вариабельности аффективных реакций (чувств удовольствия и неудовольствия при всевозможных переживаниях) в течение менструального цикла и меньшем отрицательном влиянии их во время менструации [131].
Известно, что общая электрическая активность мозга, регистрируемая с помощью электроэнцефалографии (ЭЭГ), изменяется в течение менструального цикла, что связано с гормональными колебаниями [41, 83, 160]. У женщины в естественном цикле регистрируются более высокие показатели работоспособности в преовуляторный период по сравнению с фазой ранней пролиферации или поздней лютеиновой фазой [41]. В то же время, женщины-пользователи гормональных контрацептивов превосходят женщин в естественном цикле по таким показателям, как скорость реакции и объем краткосрочной памяти в течение всего цикла [91]. При том, высокие дозы синтетического прогестерона, напротив, приводят к снижению скорости когнитивной обработки информации и вербальной памяти, а также повышенной утомляемости [80]. Интересно, что женщины, использующие оральные контрацептивы, чаще имеют низкий уровень социальной тревожности [112].
Производные прогестерона, входящие в состав КОК, повышают уровень аллопрегнанолона (агонист рецепторов ГАМК) и b-эндорфинов в различных зонах головного мозга, таким образом, способны улучшать настроение, снижать уровень стресса [134]. Немаловажно, что производные прогестерона положительно влияют на регенерацию миелиновых волокон, следовательно, на адаптативные способности нервной системы. Проведенное исследование in vitro, анализирующее токсическое влияние глутамата, свидетельствует о синергичном нейропротективном (защита нейронов) эффекте эстрогенов (17-эстрадиол) с прогестероном [125]. Существуют исследования, свидетельствующие об улучшении настроения у женщин с депрессией в период менопаузального перехода на фоне приема КОК – выраженность депрессии снижалась на 30 % в течение 1 года приема гормональных средств [23]. Кроме того, женщины, использующие оральные контрацептивы, также имеют значительно менее выраженную реакцию кортизола на стрессоры по сравнению с женщинами в естественном цикле [137], при этом пиковые уровни кортизола лишь немного превышают его базальный уровень [110]. Следовательно, использование гормональных контрацептивов, по-видимому, препятствует активации адрено-кортикального механизма, влияя на концентрацию биодоступного несвязанного кортизола, в ответ на психологический стресс [109].
Метаболические эффекты и профиль безопасности 17-эстрадиол/номегэстрола ацетата
На выбор женщиной метода контрацепции влияют несколько факторов: предыдущий опыт, простота использования, переносимость, удовлетворенность методом и качество жизни, связанное с контрацепцией [116]. У женщин, недовольных гормональной контрацепцией из-за побочных эффектов, одной из основных причин обеспокоенности или отказа от приема препаратов была степень безопасности использования синтетических гормонов. Возврат к барьерным методам контрацепции или прекращение приема оральных контрацептивов, при проявлении побочных эффектов, обосновывался, прежде всего, необходимостью перерыва в приеме оральных контрацептивов с целью восстановления после использования «ненатуральных» гормонов [57].
Обеспокоенность редкими, но серьезными побочными эффектами побуждала к постоянному поиску наиболее безопасных лекарственных форм. За последние несколько десятилетий КОК эволюционировали по нескольким направлениям: снижение дозы эстрогенного компонента этинилэстрадиола (ЭЭ) и введение более селективных прогестагенов. Однако, использование эстрогенов и прогестагенов, которые идентичны или имеют большее сходство с эндогенными гормонами, вывело процесс совершенствования КОК на новый уровень [45]. Это привело к улучшенной переносимости, повышению метаболической активности и гемокоагуляционной безопасности при удержании циклов приема препарата без прорывных кровотечений и споттинга [20].
Использование эстрогенов и прогестагенов, которые идентичны или имеют большее сходство с эндогенными гормонами, представляет собой самое последнее достижение в разработке КОК. В 2011 году на рынке появился новый монофазный КОК, содержащий 2,5 мг номегэстрола ацетата (NOMAC) в сочетании с 1,5 мг 17-эстрадиола [45]. Гестаген - номегэстрола ацетат (NOMAC), входящий в состав орального контрацептива, производное 19-норпрогестерона (норпрегнана). В некоторых странах, например во Франции, NOMAC используется отдельно в дозировке 2,5– 10 мг/день, при нарушениях менструального цикла и лечения маточных кровотечений, а также в качестве гормональной контрацепции, в виде подкожного импланта, содержащего 38 мг NOMAC. В сочетании с эстрадиолом (E2), NOMAC используется в качестве заместительной гормональной терапии (ЗГТ): в дозах 2,5, 3,75 или 5 мг с целью непрерывной комбинированной ЗГТ [141].
NOMAC является мощным агонистом рецепторов прогестерона с высокой степенью сродства к прогестероновым рецепторам, составляющей около 125% от сродства прогестерона [141]. В отличие от многих других прогестинов, он лишен эстрогенной, андрогенной, глюкокортикоидной и минералокортикоидной активности [149], но проявляет антиэстрогенную активность в отношении эндометрия и слабую/умеренную антиандрогенную активность [114]. В крови NOMAC активно взаимодействует не с глобулином, связывающим половые стероиды, а с альбумином [141]. Благодаря усиленному профилю селективности NOMAC достоверно меньше влияет на обмен липидов и углеводов, чем средства с левоноргестрелом, и является максимально инертным по отношению к свёртывающей системе крови, не оказывая тромбогенного влияния [32, 86].
В попытке устранить дозозависимые побочные эффекты пероральных контрацептивов, в том числе, модифицировался и эстрогеновый компонент: снижение дозы этинилэстрадиола с 50 мкг до 35 мкг привело к снижению риска неблагоприятных сердечно-сосудистых осложнений, таких как венозная тромбоэмболия. В то же время, очень низкие дозы этинилэстрадиола также связаны с увеличением частоты нерегулярных кровотечений [46]. В дальнейшем, совершенствование эстрогенного компонента заключалось в альтерниативной замене его на биоэдентичный аналог 17-эстрадиол (E2), потому что именно с этинильным радикалом этинилэстрадиола был связан ряд неблагоприятных эффектов: в первую очередь, отрицательное воздействие на липидный профиль и увеличение прокоагуляционной активности. Но, по сравнению с этинилэстрадиолом, «натуральные» эстрогены оказались неустойчивыми: эффект кратковременен, а биодоступность per os недостаточна для адекватной регуляции менструального цикла [104]. Таким образом, для перорального контрацептива, содержащего E2, требовался мощный прогестин, способный стабилизировать эндометрий [141]. NOMAC стал первым прогестином, успешно сочетающимся с монофазным E2.
Доза NOMAC 2,5 мг + E2 1,5 мг была определена в ходе определения чувствительности пациентов к различным дозам (фаза IIа), проведенного во Франции. Исследователи рандомизировали 41 здоровую женщину в возрасте 18– 35 лет для получения одной из трех доз NOMAC (0,625, 1,25 или 2,5 мг) с 1,5 мг этинилэстрадиола и отдельно только NOMAC 2,5 мг. Соотношение оказалось наиболее оптимальным. Данное заключение основывалось на сочетании подавления овуляции и степени подавления фолликулов (самый низкий уровень фолликулостимулирующего гормона) в группе 1,5 мг E2/2,5 мг NOMAC [52].
Утвержденный режим дозирования – «24/4», (24 дня приёма активных таблеток и 4 дня неактивных, без перерыва в приеме). Как показывают исследования по сравнению с режимом «21/7» (21 день приёма и 7 дней перерыва), режим «24/4» сопровождается лучшей переносимостью, следовательно, более высокой комплаентностью [58, 90, 124, 125]. В двойном слепом рандомизированном исследовании по подавлению овуляции комбинацией E2/NOMAC (1,5 мг/2,5 мг) сравнивалось влияние двух режимов дозирования на активность яичников в течение трех циклов. В одной группе женщины принимали E2/NOMAC в режиме «24/4», в другой - E2/NOMAC в режиме «21/7». У 72 женщин, завершивших исследование, в двух группах не было ни беременностей, ни признаков овуляции. Однако средний диаметр самого большого фолликула был значительно меньше в 24-дневной группе. Исследователи предположили, что более короткий безгормональный интервал приводит к большему подавлению активности яичников и, следовательно, к лучшей противозачаточной эффективности [58]. Ранее, в рандомизированном сравнительном исследовании указывалось на отсутствие овуляции у 32 женщин, получавших E2/NOMAC (24/4-дневный режим) в течение шести циклов, в прочем, как и у 16 женщин, получавших комбинацию с 30 мкг этинилэстрадиола и 3 мг дроспиренона (ЭЭ/ДРСП, 21/7-дневный режим). Фолликулярная активность, связанная с овуляцией, наблюдалась у двух женщин в группе ЭЭ/ДРСП, но ни у одной женщины в группе E2/NOMAC. Более того, при оценке цервикальной слизи отмечалось большее снижение вероятности проникновения сперматозоидов в цервикальную слизь (оценка Инслера) в группе E2/NOMAC (74%) по сравнению с группой ЭЭ/ДРСП (56%). А после шести циклов приема КОК наблюдалось большее снижение средней максимальной толщины эндометрия у женщин в группе E2/NOMAC, чем в группе ЭЭ/ДРСП [70, 99].
В исследовании, проведенном в 89 гинекологических клиниках и клиниках общей практики (США, Канада, Аргентина, Бразилия, Чили и Мексика), оценивалась противозачаточная эффективность при приеме КОК, содержащего E2/ NOMAC (n = 988) и 30 мкг этинилэстрадиола (ЭЭ) и 3 мг дроспиренона (ДРСП) (ЭЭ 30 мкг/ДРСП 3 мг, n = 344), женщинами в возрасте 18–50 лет в течение 1 года (тринадцать 28-дневных циклов). Частота наступления беременности составила 1,09 в группе E2/NOMAC и 1,75 в группе ЭЭ 30 мкг/ДРСП 3 мг [174]. Параллельное исследование по сравнению этих КОК было проведено с участием женщин в возрасте 18–50 лет в Европе, Австралии и Азии. Из 2152 женщин, рандомизированных в 95 исследовательских центрах, 1591 женщина получала E2/NOMAC, а 535 - ЭЭ 30 мкг/ДРСП 3 мг в течение 13 циклов. Индекс Перля в группах женщин в возрасте от 18 до 50 лет составил-0,31 (0,08;0,79) и 0,66 (0,14–1,94), соответственно [125]. Интерес представляет исследование, в котором указывается на противозачаточную эффективность E2/NOMAC (стойкое подавление овуляции и отсутствие активности яичников) даже при «быстром старте» - начале приема КОК на 7-9 день менструального цикла. При этом не было зарегистрировано побочных эффектов и внеплановых кровотечений, что свидетельствует об эффективности КОК с позиции скорости подавления овуляции [105].
Еще одним фактором эффективности является период полувыведения препарата, который составляет 46 часов: пропуская очередную таблетку, женщине не обязательно использовать дополнительные барьерные методы контрацепции, поскольку контрацептивная эффективность сохраняется [141]. Более того, 17-эстрадиол, обладая собственным дополнительным контрацептивным эффектом, напрямую (по механизму обратной связи) снижая выработку ФСГ, угнетает фолликулогенез. В случае же отмены препарата фертильность восстанавливается в среднем в течение 21 суток [52].
Влияние 17-эстрадиол/номегэстрола ацетата на микробиоценоз влагалища
Основываясь на результатах гинекологического осмотра с последующим исследованием отделяемого влагалища, в 1 группе сравнения (E2/NOMAC) нормофлора с преобладанием лактобактерий выявлена у 43 (81,1%), во 2 группе сравнения у 46 (86,8%) женщин (p=0,59). В 1 группе сравнения у 10 (18,9%) пациенток выявлены заболевания влагалища: у 6 (11,3%) женщин выявлен вульвовагинальный кандидоз (ВВК), у 3-х (5,7%) - бактериальный вагиноз (БВ) и у 1 (1,9%) женщины – неспецифический (аэробный) вагинит (рисунок 3). В ходе исследования «Фемофлор» ВВК подтвердился во всех случаях, дисбиоз влагалища с обнаружением облигатно-анаэробных микроорганизмов у 3-х пациенток с БВ, колонизация факультативно-анаэробных микроорганизмов у пациентки с неспецифическим вагинитом (рисунок 3).
Во 2 группе сравнения EE20/LNG до назначения КОК заболевания влагалища выявлены у 7 (13,2%) (p=0,59): у 6 (11,3%) женщин наблюдались признаки ВВК, у 1 (1,9%) – бактериального вагиноза. При бактериологическом исследовании содержимого влагалища была выявлена C. albicans в титре более 104 КОЕ/мл. Исследование «Фемофлор» подтвердило ВВК и бактериальный вагиноз.
Пациентки обеих исследуемых групп до обследования жалоб не предъявляли и за медицинской помощью не обращались. Всем женщинам с заболеваниями влагалища была проведена этиопатогенетическая терапия с контролем эффективности лечения до назначения КОК.
Через 6 месяцев приема КОК по результатам клинического и лабораторного исследования отделяемого влагалища в 1 группе сравнения (E2/NOMAC) нормобиоценоз выявлен у 51 (96,2%) женщины, во 2 группе сравнения (EE20/LNG) нормофлора с преобладанием лактобактерий определялась также у 51 (96,2%) женщины, статистически значимых различий между группами не выявлено (p=0,99). У 2-х (3,8%) пациенток на фоне применения E2/NOMAC в ходе исследования «Фемофлор» в ваготипе определялись Enterobacteriaceae, Eubacterium spp. в титре 105 КОЕ/мл, Streptococcus spp. в титре 105 КОЕ/мл. Во 2 группе сравнения (EE20/LNG) у 2-х (3,8%) женщин выявлены мицелии грибов, при бактериологическом исследовании содержимого влагалища этих женщин выявлена С. albicans в титре более 104 КОЕ/мл - исследование «Фемофлор» подтвердило ВВК.
Исследование pH вагинального содержимого женщин 1 группы сравнения до и через 6 месяцев приема КОК, содержащего E2/NOMAC, показало, что отмечалась тенденция к увеличению кислотности влагалища без статистической значимости. Так, до назначения КОК медиана pH влагалища составляла 4,5 [4,2; 4,5], достигая через 6 месяцев 4,2 [4,2; 4,2] (p=0,07). Во 2 группе сравнения через 6 месяцев приема КОК, содержащего EE20/LNG, произошли аналогичныеизменения: до назначения КОК pH - 4,5 [4,2; 4,5]; через 6 месяцев – 4,2 [4,2; 4,5] (p=0,13). При сравнении изменений показателей рН ( pH) между группами статистически значимых различий не наблюдалось.
Увлажненность влагалища в 1 группе сравнения до начала использования E2/NOMAC составила 2,41 (0,59) см. Отмечалось статистически значимое увеличение увлажненности до 2,99 (0,39) см (p 0,001) на фоне 6 месяцев приема препарата. Во 2 группе сравнения (EE20/LNG) также наблюдалось существенное изменений показателя увлажненности влагалища: до начала приема КОК 2,6 (0,49) см, через 6 месяцев - 3,05 (0,45) (p 0,001) (таблица 8).
Подсчет разницы значений кислотности и увлажненности влагалища представлен в таблице 9.
Через 6 месяцев приема КОК выявлено отсутствие статистически значимых отличий между группами. Вариабельность значений увлажненности ( увлажненность) между группами также не имела статистически значимых различий.
Динамика изменения уровня гормонов на фоне приема 17-эстрадиол/номегэстрола ацетата
Анализ уровня половых гормонов на фоне 6 месяцев приема КОК выявил снижение уровня индекса свободных андрогенов (ИСА) в обеих группах, снижение уровня свободного тестостерона и ДГЭА-С в группе E2/NOMAC, повышение уровня ГСПГ в группе EE20/LNG. Исходные уровни половых гормонов в сыворотке крови у женщин в исследуемых группах не отличались между собой и находились в пределах референсных значений (таблица 14).
Через 6 месяцев приема КОК у женщин обеих групп наблюдалась тенденция к увеличению уровня эстрадиола. При этом исходные значения уровня эстрадиола у женщин обеих групп не отличались между собой. Так, в 1 группе сравнения до начала приема E2/NOMAC уровень эстрадиола составлял 123 [81; 172] пг/мл; во 2 группе сравнения - 117 [81; 171] пг/мл (p=0,71). Через 6 месяцев приема КОК в 1 группе сравнения значение эстрадиола составило 149 [119; 186] пг/мл, во 2 группе сравнения – 130 [87; 167] пг/мл (p=0,11).
На фоне применения КОК в обеих группах выявлено статистически значимое снижение уровня индекса свободных андрогенов (ИСА). Так, у женщин в 1 группе сравнения до назначения КОК ИСА составил 1,1 [0,7; 1,5], через 6 месяцев приема - 0,8 [0,5; 1,1] (p=0,04); у женщин 2 группы сравнения 0,95 [0,7; 1,6] и 0,7 [0,7; 0,9] соответственно (р=0,01). До начала и через 6 месяцев приема КОК не выявлено статистических различий по уровню ИСА между группами.
Одинаковое влияние КОК в обеих группах оказывал на уровни пролактина – отмечалась тенденция к снижению уровня пролактина без статистической значимости.
До начала приема КОК значения тестостерона (общего и свободного) у женщин между группами не отличались. Через 6 месяцев в группе женщин, использовавших E2/NOMAC, уровень свободного тестостерона был статистически значимо ниже исходных значений. Уровни свободного и общего тестостерона во 2 группе сравнения также имели тенденцию к снижению, однако статистически значимых различий между группами по показателям уровня, как общего, так и свободного тестостерона выявлено не было.
Изменение уровня надпочечникового андрогена - дегидроэпиандростерона сульфата (ДГЭА-С), через 6 месяцев применения КОК было выявлено лишь в 1 группе сравнения: отмечалось снижение его уровня с 215 (101,1) мкг/дл до 171,2 (83,1) мкг/дл (p=0,04). Во 2 группе сравнения на фоне использования EE20/LNG в течение 6 месяцев уровень ДГЭА-С имел тенденцию к снижению без статистической значимости. В то же время, во 2 группе сравнения на фоне 6 месяцев использования EE20/LNG отмечалось увеличения уровня ГСПГ до 97,5 [77,5; 145] нмоль/л по сравнению с исходными данными 81,3 [61,9; 133,3] нмоль/л (р=0,02). Исходные значения между группами не отличались. В конечной точке наблюдения, через 6 месяцев применения КОК, у женщин, принимавших E2/NOMAC, уровень ГСПГ также имел тенденцию к повышению с 79,4 [61,5; 99,5] нмоль/л до 89 [76; 116,9] нмоль/л (р=0,26). Однако, через 6 месяцев приема КОК под влиянием EE20/LNG наблюдалось более выраженное повышение уровня ГСПГ в сопоставлении с изменениями его в группе E2/ NOMAC.
Таким образом, анализ изменений уровня гормонов в сыворотке крови на фоне 6 месяцев приема КОК показал, что в исследуемых группах, в целом, наблюдались изменения, характерные для действия гормональной контрацепции: снижение индекса свободных андрогенов, свободного тестостерона и ДГЭА-С, повышение уровня ГСПГ.
Динамика изменений уровней гормонов по отношению к исходным показателям в сыворотке крови женщин исследуемых групп через 6 месяцев приема КОК представлена на рисунке 12.
На фоне приема EE20/LNG в течение 6 месяцев наблюдалось более выраженное повышение уровня ГСПГ в сопоставлении с E2/NOMAC: уровня ГСПГ в 1 группе сравнения составила 0 [0; 17,8] нмоль/л, во 2 группе сравнения -12,85 [0; 23,4] нмоль/л (p = 0,03). Сравнительный анализ влияния КОК на другие параметры гормонального фона не показал существенных различий между группами.
Одинаковое влияние E2/NOMAC и EE20/LNG оказывали на уровни пролактина, эстрадиола, общего и свободного тестостерона, ДГАЭ-С и ИСА.
Изучение связи состояния вагинальной среды и микробиоценоза влагалища, качества жизни и сексуальности женщин, теста депрессии Бека с уровнем половых гормонов при использовании КОК в исследуемых группах выявило следующее. Применение метода парных корреляций в исследуемых группах E2/NOMAC и EE20/LNG не выявило статистически значимых связей между изменениями значений pH, увлажненности влагалища с изменениями уровня половых гормонов и ГСПГ в крови у женщин.
Физический компонент качества жизни в группе E2/NOMAC, а именно его составляющая компонента «физическое функционирование» (PF), слабо отрицательно коррелировала с уровнем Тобщ (r = -0,28; p=0,03); в то время такой параметр, как физическое ролевое функционирование (RP) имел весьма высокую тесноту корреляций с уровнем ГСПГ (r=1; p=0,03). Оценка по шкале депрессии Бека в 1 группе сравнения E2/NOMAC выявила умеренную отрицательную корреляционную связь с уровнем ГСПГ (r= -0,3; p=0,03).
Отмечалась умеренная отрицательная связь суммарного индекса женской сексуальной функции (ИЖСФ) с уровнем общего тестостерона (Тобщ) в 1 группе сравнения (E2/NOMAC) (r= -0,32; p=0,02). Кроме того, изменение уровня ГСПГ в 1 группе сравнения имело статистически значимую слабую прямую корреляцию с проявлениями диспареунии (боли при половом акте) (r=0,29; p=0,04).
Во 2 группе сравнения EE20/LNG свободный тестостерон (Тсв) и индекс свободных андрогенов (ИСА) также имели корреляционные связи с показателями сексуальной функции женщин. Так, изменение уровня свободного тестостерона имело умеренную прямую корреляцию с возбуждением (r=0,31; p=0,02). Отмечалась слабая прямая корреляция уровня ИСА с такими показателями женской сексуальной функции, как удовлетворение (r=0,28; p=0,04), возбуждение (r=0,28; p=0,04) и суммарный индекс женской сексуальной функции (ИЖСФ) (r=0,28; p=0,04).
По остальным исследуемым параметрам связи с уровнем половых гормонов при использовании метода парных корреляций не обнаружено. Таким образом, проведенное исследование подтверждает тезис о том, что изменение уровня репродуктивных гормонов, наблюдаемое при использовании КОК, вероятно, влияет на состояние вагинальной среды и качество жизни женщин, но не является определяющим фактором этих изменений.