Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы (Современное состояние проблемы применения комбинированных оральных контрацептивов) 10
1.1 Влияние комбинированных оральных контрацептивов (КОК) на качество жизни, сексуальность, и психо-эмоциональное состояние женщин .10
1.2 Влияние КОК на вагинальную среду 21
1.3 Пролонгированный режим КОК .25
Глава 2. Материал и методы исследования 34
2.1 Материал исследования 34
2.2 Методы исследования 41
Глава 3. Результаты собственных исследований .47
3.1 Изучение состояния вагинальной среды 47
3.2 Результаты анкетирования женщин: качество жизни, шкала депрессии Бека 50
3.3 Состояние женской сексуальной функции, вес женщин 57
3.4 Оценка уровня гормонов 62
Обсуждение результатов исследования 67
Выводы 83
Практические рекомендации 85
Список сокращений 86
Список литературы 87
- Влияние комбинированных оральных контрацептивов (КОК) на качество жизни, сексуальность, и психо-эмоциональное состояние женщин
- Изучение состояния вагинальной среды
- Результаты анкетирования женщин: качество жизни, шкала депрессии Бека
- Оценка уровня гормонов
Влияние комбинированных оральных контрацептивов (КОК) на качество жизни, сексуальность, и психо-эмоциональное состояние женщин
В последние десятилетия гормональная контрацепция (ГК) внесла свой вклад в контроль женской фертильности, сыграв роль в повышении эффективности контрацепции [23, 57, 71]. Использование гормональных контрацептивов очень распространено среди женского населения детородного возраста развитых стран [125, 128, 131, 145]. В исследовании, проведенном Hall et al. в 2012 году, было подсчитано, что 63% женщин репродуктивного возраста во всем мире, состоящих в браке или в отношениях, использовали какой-либо тип контрацепции, причем противозачаточные таблетки являются третьим наиболее часто используемым методом (9% женщин в возрасте 15–19 лет) [159]. Комбинированная оральная контрацепция (КОК) является наиболее популярной формой обратимой контрацепции в Европе и Соединенных Штатах [200, 212]. В России женщины не столь часто прибегают к использованию гормональных контрацептивов, как жительницы Европы, Северной и Южной Америки [2, 35, 55, 53].
Популярность и широкое использование гормональных контрацептивов отчасти обусловлены их преимуществами, такими как: (1) данный метод является высокоэффективной и обратимой формой контрацепции; (2) женщина самостоятельно контролирует использование метода; (3) частота отказов составляет менее 1% [24, 37, 69, 89]. Преимущества применения КОК делают их методом выбора предохранения от нежелательной беременности у подростков [16, 36, 79, 91] и молодых женщин [18, 33, 46, 100].
Широко распространено использование гормональных контрацептивов с прямой целью, непосредственно для контрацепции [29, 56, 72, 84], в том числе у женщин с экстрагенитальными заболеваниями [17, 47, 59]. Хорошо известен повышенный риск тромботических осложнений [1, 14, 30, 63, 99]. Также известны побочные эффекты, поддающиеся купированию, но часто являющиеся причиной отказа от гормональной контрацепции: прорывные кровотечения и кровомазание, небольшое увеличение массы тела, головная боль, расстройства желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), изменения настроения, ухудшение состояния кожи и волос, снижение либидо, болезненность молочных желёз [27, 32, 73]. С другой стороны, хорошо изучены неконтрацептивные преимущества гормональных контрацептивов, которые расширяют возможности их применения такие как: регуляция цикла с предсказуемыми кровотечениями отмены [3, 6, 38, 75], снижение объема менструальной кровопотери и повышение уровня гемоглобина [43, 95], уменьшение проявлений ПМС [11, 70] и головной боли, связанной с менструальным циклом [58, 74], дисменореи [78], лечение андрогензависимых дермопатий [9, 15, 51, 77]. Прием пероральных контрацептивов приводит к снижению заболеваемости раком яичников и колоректальным раком, раком эндометрия [26, 57], незначительно повышает риск рака молочной железы [54, 76]. На основании анализа данных литературы показано, что у женщин, которые когда-либо использовали гормональные контрацептивы, риск смерти от всех причин по сравнению с теми, кто никогда их не применял, более низкий [37, 42]
Женская сексуальная функция является сложной и многофакторной, и на нее влияют многие биологические, психологические факторы и факторы окружающей среды [60, 92, 116, 128]. Согласно DSM-5 (Диагностическое и статистическое руководство по психическим расстройствам, пятое издание), сексуальные дисфункции представляют собой гетерогенную группу расстройств, которые обычно характеризуются клинически значимым нарушением способности человека отвечать сексуально или испытывать сексуальное удовольствие [106]. Биологические факторы могут включать гормональные изменения, которые влияют на либидо, или медицинские / анатомические проблемы, которые влияют на половую реакцию гениталий. Психологические факторы включают симптомы настроения, такие как беспокойство, или негативное поведение, такое как критический самоконтроль во время сексуальной активности [92, 106]. Половые гормоны (главным образом низкий уровень эстрадиола), физическое и психическое благополучие, чувства партнера и его поведение, болезнь и способы ее лечения,
изменения в социальных условиях и низкий социально-экономический статус также могут оказывать влияние на женщин [116]. Факторы, которые могут повлиять на сексуальную функцию женщины, должны быть изучены медицинскими работниками для адекватного диагностического и терапевтического подхода к сексуальной дисфункции. Среди женщин с постоянными сексуальными проблемами, обсуждают эти проблемы со своим врачом 21% пациенток. Опрос в США показал, что гинекологи регулярно спрашивают пациентов об их сексуальной активности, но большинство других областей сексуальности обычно не обсуждаются [215].
В настоящее время выделены четыре типа женской сексуальной дисфункции: (1) женское оргазмическое расстройство, (2) женский сексуальный интерес / расстройство возбуждения, (3) генитально-тазовая боль / расстройство проникновения и (4) сексуальная дисфункция, вызванная употреблением психоактивных веществ / лекарств. Для количественной оценки сексуальной дисфункции достаточно объективно, в исследованиях сексуальных функций используются два инструмента: индекс сексуальной функции женщин (FSFI) и пересмотренная шкала сексуальных расстройств женского пола (FSDS-R) [174].
Опросник FSFI был разработан Rosen et al. в 2000 году. Состоит из 6 доменов (желание, возбуждение, смазывание, оргазм, боль и удовлетворение) и 19 пунктов. В этой шкале вопросы оцениваются по шкале Лайкерта, а домены взвешиваются и суммируются, чтобы дать общий балл от 2 до 36. Женщины оценивают свою сексуальную функцию за последние 4 недели. Сексуальная дисфункция диагностируется, если оценка FSFI 26. С тех пор FSFI был переведен на многие языки, став золотым стандартом для измерения женской сексуальной функции [174]. FSFI-6 является более короткой версией FSFI и был создан Isidori et al. для измерения женской сексуальной функции с помощью короткого опросника. Он состоит из шести областей: желание, возбуждение, смазка, оргазм, удовлетворение и боль. Домены желания и удовлетворения оцениваются от 1 до 5 баллов, а остальные домены (возбуждение, смазывание, оргазм и боль) - от 0 до 5 баллов. FSFI-6 определяется путем составления оценки каждого домена, в результате чего диапазон варьируется от 2 до 30. Сокращенный FSFI-6 является ценным инструментом для скрининга женщин, которые могут страдать от сексуальной дисфункции. Шесть простых вопросов, занимающих не более 3 минут, с оценкой менее 19 указывают на необходимость дальнейшего обследования женщин, в том числе с применением FSFI-19 и специального интервью [161]. Последующие исследования показали, что его использование на нескольких языках, в разных возрастных группах и для множества сексуальных расстройств достаточно объективно отражает состояние женской сексуальной функции [198].
Влияние КОК на женскую сексуальную функцию не однозначно. В этой области очень мало контролируемых исследований [121]. Существующие противоречивые результаты, касающиеся связи между сексуальной дисфункцией и гормональными контрацептивами, обуславливают необходимость дополнительного изучения этого вопроса [80, 199].
Одни авторы не обнаружили изменений в женской сексуальной функции [128, 131, 121, 204, 207]. Систематический обзор, проведенный Pastor et al., включал 36 исследований, в которых участвовало более 13 000 женщин, где не было выявлено существенных изменений в сексуальном желании при использовании оральной комбинированной гормональной контрацепции. У большинства женщин, принимавших КОК, половое влечение не изменялось (84,6%), 3,5% женщин сообщили о снижении полового влечения, 12,0% сообщили об увеличении [204].
Согласно другим исследованиям, гормональные контрацептивы имеют эффекты, которые могут оказывать влияние и улучшать различные области женской половой функции: уменьшать частоту и выраженность гинекологической боли [25, 61, 125, 154]; положительно воздействовать на внешность, способствовать повышению уверенности в себе, уменьшению тревоги и дискомфорта [128], потере страха нежелательной беременности [121]; наблюдается более стабильный уровень гормонов на протяжении всего цикла, меньшее кровотечение с последующим более низким риском анемии [6, 12, 155, 179]. Точно так же гормональные контрацептивы оказывают положительное влияние на некоторые области женской сексуальности. Наиболее часто затрагиваемые области: сексуальное желание, количество и интенсивность оргазма, удовлетворение и возбуждение. Как уже упоминалось, КОК может помочь устранить страх беременности, предположительно предоставляя более расслабленный и приятный сексуальный опыт [125]. Аналогичным образом, разумно учитывать, что улучшение внешнего вида будет способствовать повышению уверенности в себе и повышению самооценки, тем самым оказывая положительное влияние на сексуальную функцию [128]. Так в трех группах, использующих различную ГК, были повышенные положительные показатели сексуальной функции (сексуальный интерес, фантазии, оргазм, количество половых актов, интенсивность и удовлетворенность) и снижение негативных показателей (тревога и дискомфорт) [128, 158, 213].
Изучение состояния вагинальной среды
Во 2 группе сравнения у 11 пациенток (24,4%) (p=0,48) выявлены заболевания влагалища: у 7 (15,6%) женщин наблюдались признаки ВВК, у 3 – бактериального вагиноза и у 1 пациентки – неспецифического вагинита. При бактериологическом исследовании содержимого влагалища была выявлена С. albicans в титре более 104 КОЕ/мл. Исследование Фемофлор подтвердило ВВК во всех случаях, в 3 случаях (6,7%) дисбиоз влагалища у женщин с бактериальным вагинозом. У 1 пациентки с неспецифическим вагинитом (2,2%) выявлена колонизация влагалища Streptococcus agalactiae. Необходимо отметить, что пациентки до обследования жалоб не предъявляли и за медицинской помощью не обращались. Всем пациенткам проведена этиопатогенетическая терапия с контролем эффективности лечения до назначения ЭЭ 20 мкг/ДРСП 3 мг. Нормофлора с преобладанием лактобактерий выявлена у 45 (83,3%) женщин 1 группы сравнения и у 34 (75,6%) – во 2 группе сравнения (p=0,48).
Через 6 месяцев применения КОК в 1 группе сравнения по результатам клинического исследования и микроскопии отделяемого влагалища воспалительных заболеваний влагалища не было выявлено, также, как и во 2 группе сравнения. При бактериологическом исследовании микрофлора в 1 группе сравнения не высевалась, во 2 группе сравнения колонизация влагалища Streptococcus agalactiae 103 КОЕ/мл без клинических признаков воспаления выявлена у 1 женщины, которой перед исследованием был назначен курс антибактериальной терапии при обострении хронического пиелонефрита. По результатам исследования Фемофлор в обеих группах в ваготипе определялась нормофлора с преобладанием лактобактерий.
Исследование кислотности (pH) вагинального содержимого до и через 6 месяцев применения КОК в гибком пролонгированном режиме показало, что произошло повышение кислотности влагалища. Так, до назначения КОК медиана pH влагалища у женщин 1 группы сравнения составила 4,2 [4,2; 4,2], через 6 месяцев – 4,1 [4; 4,2] (p 0,001). Во 2 группе сравнения при использовании женщинами КОК в режиме 24/4 наблюдали аналогичную картину. При сравнении между группами статистически значимых различий не наблюдалось.
Увлажненность влагалища через 6 месяцев использования гибкого пролонгированного режима контрацептива не менялась. Во 2 группе сравнения также не наблюдалось существенных изменений показателя увлажненности влагалища (Таблица 8).
Подсчет разницы значений кислотности влагалища ( pH), полученных через 6 месяцев применения КОК, к исходным данным показал отсутствие статистически значимых отличий между группами. Вариабельность значений увлажненности ( увлажненность) между группами различалась: при использовании гибкого пролонгированного режима наблюдалась большая вариабельность значений увлажненности (Таблица 9).
Результаты анкетирования женщин: качество жизни, шкала депрессии Бека
Опросник качества жизни SF-36 позволил выявить улучшение оценки женщинами состояния своего здоровья через 6 месяцев применения ЭЭ 20 мкг/ДРСП 3 мг в обеих группах. Состояние своего здоровья по 5 балльной шкале женщины сравниваемых групп до начала приема КОК оценивали одинаково. Через 6 месяцев применения КОК наблюдалось значимое повышение оценки состояния своего здоровья исследуемыми женщинами: в 1 группе сравнения до 5 [5; 5] баллов (p 0,001), вo 2 группе сравнения до 4,4 [3,4; 5] баллов (p 0,001) (Рисунок 4).
При сопоставлении оценок между сравниваемыми группами через 6 месяцев, на гибком пролонгированном режиме ЭЭ 20 мкг/ДРСП 3 мг женщины чувствовали себя лучше, чем при использовании режима 24/4 (p 0,001). Так, 48 (88,9%) женщин 1 группы сравнения через 6 месяцев оценили свое состояние на 5 баллов по 5-балльной шкале (исходно 9 пациенток (16,7%), p 0,001). Во 2 группе сравнения на «отлично» оценили состояние своего здоровья наполовину меньше женщин - 19 (42,2%) (исходно 4 (8,9%) пациентки, p 0,001). Между группами исходно значимых отличий не было выявлено.
Показатели, отражающие качество жизни женщин, представлены в Таблице 10. Анализируя физическое здоровье (Рисунок 5), которое включало такие составляющие как физическое функционирование; ролевое физическое функционирование; телесная боль; общее состояние здоровья, выявлено статистически значимое улучшение физического функционирования (PF) во 2 группе сравнения. Статистически значимых изменений сводного показателя физического компонента здоровья (PHC) не наблюдалось у пациенток, принимавших ЭЭ 20 мкг/ДРСП 3 мг как в пролонгированном режиме, так и режиме 24/4.
Оценка психического здоровья (Рисунок 6), включающего такие показатели как жизненная активность, психическое здоровье, эмоциональное функционирование, социальное функционирование, позволила выявить улучшение эмоционального функционирования (RE) у женщин сравниваемых групп через 6 месяцев приема ЭЭ 20 мкг/ДРСП 3 мг в сопоставлении с исходными данными.
Психический (ментальный) компонент (MHC) статистически значимо повышался через 6 месяцев приема КОК в обеих группах.
Анализ полученных результатов показал, что прием ЭЭ 20 мкг/ДРСП 3 мг в течение 6 месяцев позволил улучшить качество жизни женщин за счет улучшения психического (ментального) здоровья.
Результаты исследования влияния ЭЭ 20 мкг/ДРСП 3 мг в различных режимах на качество жизни женщин, рассчитанное как разница ( КЖ) в оценке физического и психического здоровья, представлено в Таблице 11. При использовании гибкого пролонгированного режима КОК женщины значимо выше оценили состояние своего здоровья по 5 балльной шкале в сопоставлении с режимом 24/4 (р=0,002). Анализ данных между группами показал, что женщины 1 группы сравнения отметили более выраженное снижение телесной боли (р=0,008), а пациентки 2 группы сравнения - повышение показателя общего состояния здоровья (p=0,02).
При сопоставлении результатов, полученных при анкетировании по шкале депрессии Бека у женщин исследуемых групп, выявлено, что до начала применения КОК значимых отличий между группами не было. Отмечено значимое улучшение состояния женщин через 6 месяцев применения ЭЭ 20 мкг/ДРСП 3 мг в гибком пролонгированном режиме. До начала применения КОК оценка по шкале депрессии Бека составила 5 баллов [3; 7], через 6 месяцев – 3 [2; 3] балла (p 0,001) (Рисунок 7). Необходимо отметить, что 9 пациенток до начала применения КОК имели 10 баллов, что оценивалось по шкале Бека как легкая депрессия. Через 6 месяцев использования препарата ни у одной из женщин депрессии не было выявлено (p=0,005).
Во 2 группе сравнения также наблюдалась тенденция к уменьшению баллов при оценке по шкале депрессии Бека с 5 [3; 7] до 4 [3; 6], однако без статистической значимости (p=0,09). У 7 женщин исходно по шкале Бека была выявлена легкая депрессия. На фоне применения КОК легкая депрессия сохранилась у 1 женщины (p=0,06).
Подсчет разницы значений баллов по шкале Бека (), полученных через 6 месяцев применения КОК к исходным данным показало, что при использовании гибкого пролонгированного режима, наблюдалось статистически значимое уменьшение баллов в сопоставлении с группой, в которой использовался режим 24/4. Так, в 1 группе сравнения разница значений по шкале Бека составила -3 [-4; -1], во 2 группе сравнения -1 [-4; 0] (p=0,04).
Оценка уровня гормонов
Анализ уровня гормонов показал, что в целом наблюдались изменения, характерные для действия гормональной контрацепции, известные в литературе: повышение в сыворотке крови уровня ГСПГ, снижение эстрадиола, тестостерона и индекса свободных андрогенов. Необходимо отметить, что до начала исследования все значения гормонов в сыворотке крови женщин не имели отличий между группами и находились в пределах референсных значений.
Через 6 месяцев приема ЭЭ 20 мкг/ДРСП 3 у женщин обеих групп наблюдалась тенденция к увеличению уровня пролактина без статистической значимости (Таблица 14).
Применение КОК в течение 6 месяцев приводило к значимому падению уровня эстрадиола у женщин обеих групп. Исходные значения уровня эстрадиола у женщин обеих групп составляли 141 [114;163]пг/мл и 121 [89; 202]пг/мл (р=0,79). Через 6 месяцев приема были выявлены статистически значимые отличия между группами. Так в 1 группе сравнения значение эстрадиола через 6 месяцев приема ЭЭ 20 мкг/ДРСП 3 составило 37 [37; 37] пг/мл, во 2 группе сравнения - 37 [37; 57] пг/мл (p=0,006).
На фоне применения КОК в обеих группах выявлено статистически значимое снижение уровня общего тестостерона, свободного тестостерона и индекса свободных андрогенов (ИСА). Так, у женщин 1 группы сравнения через 6 месяцев уровень общего тестостерона (Тобщ) составил 0,31 [0,3; 0,4] нмоль/л, свободного тестостерона (Тсв) - 0,1 [0,004;0,1] нг/мл, ИСА - 0,2 [0,1; 0,4], у женщин 2 группы сравнения соответственно Т общ – 0,31 [0,3-0,4] нмоль/л, Тсв - 0,12 [0,1;0,26] нг/мл, ИСА - 0,4 [0,3; 0,9]. До начала приема ЭЭ 20 мкг/ДРСП 3 мг значения тестостерона и ИСА у женщин между группами не отличались. Через 6 месяцев в группе женщин, использовавших КОК в гибком пролонгированном режиме, уровни свободного тестостерона и индекса свободных андрогенов, были статистически значимо ниже в сравнении с режимом 24/4, в отличие от общего тестостерона. То есть пролонгированный режим ЭЭ 20 мкг/ДРСП 3 приводил к более выраженному антиандрогенному эффекту через 6 месяцев применения. Влияния на уровень надпочечникового андрогена - дегидроэпиандростерона сульфата (ДГЭА-С) через 6 месяцев применения КОК не было выявлено.
Снижение андрогенов происходило на фоне увеличения уровня ГСПГ. Уровень ГСПГ через 6 месяцев приема ЭЭ 20 мкг/ДРСП 3 мг статистически значимо увеличивался в обеих группах: в 4,1 раза в 1 группе сравнения и в 2,9 раза во 2 группе сравнения. В конечной точке наблюдения через 6 месяцев у женщин, принимавших КОК в гибком пролонгированном режиме, уровень ГСПГ в крови составил 321 [266; 341] нмоль/л, во 2 группе сравнения - 224 [104;324] нмоль/л. Исходные значения между группами не отличались, через 6 месяцев приема ЭЭ 20 мкг/ДРСП 3 мг в пролонгированном режиме уровень ГСПГ при пролонгированном режиме был статистически значимо выше в сопоставлении с режимом 24/4.
Влияние контрацепции на гормональный профиль участниц, рассчитанное как разница значений уровней гормонов () до начала использования ЭЭ 20 мкг/ДРСП 3 мг (исходно) и через 6 месяцев применения в гибком пролонгированном режиме и режиме 24/4 представлено в Таблице 15. Под влиянием гибкого пролонгированного режима наблюдалось более выраженное, статистически значимое повышение уровня глобулина, связывающего половые гормоны в сопоставлении с режимом 24/4, снижение индекса свободных андрогенов и снижение уровня эстрадиола.
Одинаковое влияние ЭЭ 20 мкг/ДРСП 3 мг в различных режимах оказывал на уровни пролактина, ДГАЭ-С, общего и свободного тестостерона (Рисунок 11).
Изучение связи состояния вагинальной среды и микробиоценоза влагалища, качества жизни и сексуальности женщин, теста депрессии Бека с уровнем половых гормонов при использовании дроспиренонсодержащего КОК позволил выявить следующее. Применение метода парных корреляций показало наличие статистически значимой прямой умеренной корреляции pH влагалища с уровнем эстрадиола (r=0,3; p 0,001), свободного тестостерона (r=0,33; p 0,001) и индексом свободных андрогенов (r=0,4; p 0,001). Обнаружена обратная умеренная корреляция с уровнем ГСПГ (r=-0,35; p 0,001). Таким образом, подтверждено изменение кислотности влагалища под влиянием репродуктивных гормонов.
Репродуктивные гормоны, такие как эстрадиол, тестостерон общий (Тобщ) и тестостерон свободный (Тсв) имели прямую слабую корреляцию с увлажненностью влагалища: эстрадиол (r=0,17; p=0,04), Тобщ (r=0,2; p=0,01) и Тсв (r=0,15; p=0,04). Вместе с тем, несмотря на статистически значимые изменения указанных гормонов через 6 месяцев приема ЭЭ 20 мкг/ДРСП 3 мг, особенно выраженные в гибком пролонгированном режиме, изменения увлажненности влагалища у участниц исследования не наблюдалось.
Ментальный (психический) компонент качества жизни имел слабую прямую корреляцию с уровнями андрогенов: Тобщ (r=0,16; p=0,04) и Тсв (r=0,16, p=0,04). Физический компонент качества жизни слабо коррелировал с уровнем Тобщ (r=0,17, p=0,04). Оценка по шкале депрессии Бека имела умеренную прямую корреляционную связь как с уровнем эстрадиола (r=0,3; p 0,001), так и свободного тестостерона Т св (r=0,31; p 0,001), слабую прямую корреляцию с индексом свободных андрогенов ИСА (r=0,24; p=0,01), и умеренную отрицательную связь с ГСПГ (r=-0,3; p 0,001).
Анализ сексуальной функции показал, что суммарный индекс женской сексуальной функции ИЖСФ не коррелировал с уровнями исследуемых гормонов, но позволил выявить статистически значимую слабую прямую корреляцию оргазма с уровнем эстрадиола (r=0,15; p=0,04) и индексом свободных андрогенов (r=0,15; p=0,04). Боль при половом акте имела умеренную отрицательную связь с ГСПГ (r=-0,3; p 0,001).
По остальным исследуемым параметрам при использовании метода парных корреляций не было выявлено связи с уровнями гормонов. Проведенное исследование подтверждает тезис о том, что изменение уровней репродуктивных гормонов, наблюдаемое при использовании КОК, оказывает влияние, но не являются определяющими в состоянии вагинальной среды и качества жизни женщин.