Ведение беременности и родоразрешение женщин с множественной миомой матки САМСОНОВ АНДРЕЙ ЕВГЕНЬЕВИЧ

Содержание к диссертации

Введение

ГЛАВА I. Миома матки и беременность (обзор литературы) 12

1.1. Эпидемиология миомы матки 12

1.2. Классификация миомы матки 13

1.3. Факторы риска развития миомы матки 13

1.4. Теории патогенеза миомы матки 14

1.5. Особенности ведения беременности, ассоциированной с миомой матки 21

ГЛАВА II. Клиническая характеристика обследованных женщин 32

2.1. Антропометрические и возрастные характеристики 32

2.2. Особенности акушерского анамнеза 33

2.3. Экстрагенитальные заболевания 34

2.4. Особенности гинекологического анамнеза 35

2.5. Характеристика миоматозных узлов 37

ГЛАВА III. Особенности течения беременности у женщин с миомой матки 40

Глава IV. Особенности родоразрешения и послеоперационного периода у женщин с миомой матки 52

Глава V. Результаты лабораторных и инструментальных методов исследования 57

5.1. Лабораторное исследование перед родоразрешением 57

5.2. Изучение показателей общего анализа крови в послеоперационном периоде

5.3. Гормональный статус беременных с миомой матки и их новорожденных 72

5.4. Исследования сигнальных факторов миомы матки 78

5.5. Результаты инструментальных методов исследования 84

ГЛАВА VI. Состояние здоровья новорожденных матерей с миомой матки 85

ГЛАВА VII. Обсуждение полученных результатов 90

Заключение 104

Список сокращений 108

Список литературы 109

• Факторы риска развития миомы матки
• Особенности акушерского анамнеза
• Особенности гинекологического анамнеза
• Исследования сигнальных факторов миомы матки

Введение к работе

Актуальность темы исследования. К наиболее актуальным проблемам здравоохранения в России относят вопросы репродукции на фоне естественной убыли населения и ухудшения качества здоровья женщин (Айламазян Э.К. и соавт., 2012; Буянова С.Н. и соавт., 2012; Волкова Е.Ю., 2014). До 25% бесплодия у женщин ассоциировано с наличием у них миомы матки (ММ) (Назаренко Т.А. и соавт., 2010; Сухих Г.Т., 2010), составляющей в структуре заболеваний репродуктивной системы от 20 до 50% (Краснопольский В.И., Логутова Л.С. и соавт., 2008).

Сочетание беременности и ММ, по данным разных авторов, встречается от 0,5 до 7% (Волкова Е.Ю., Колчина В.В., 2014). В настоящее время наблюдается тенденция к увеличению числа женщин репродуктивного возраста, страдающих ММ, а также возрастных первородящих (после 35 лет) (Ярмолинская М.И., 2013).

Степень разработанности темы. По современным данным, ММ представляет собой неоднородную доброкачественную опухоль, различающуюся размерами, локализацией, темпами роста, соотношением паренхимы и стромы (фибромиома, лейомиома, фиброма), морфогистогенезом и клиническими проявлениями (Буянова С.Н. и соавт., 2012), в основе патогенеза которой лежит влияние цитокинов и факторов роста (инсулиноподобных, эпидермальных, сосудисто-эндотелиальных и трансформирующих) (Буянова С.Н. и соавт., 2012; Catherino W.H. et al., 2013; Юдина Н.В., 2014). Однако, несмотря на значительный объем исследований, причины возникновения и прогрессирования ММ остаются до конца не выясненными.

Современные представления о патогенетических факторах развития ММ определяют значительную роль факторов роста и их рецепторов (Буянова С.Н. и соавт., 2012; Catherino W.H. et al., 2013). Факторы роста миом — белки или полипептиды, локально продуцируемые гладкомышечными клетками и фибробластами, осуществляющие контроль пролиферации клеток и, по-видимому, стимулирующие рост миом (в первую очередь за счет увеличения

объёма внеклеточного матрикса). В литературе имеются данные о факторах роста, ассоциированных с ростом миоматозных узлов. Уровень экспрессии многих из них в тканях миомы значительно выше, чем в нормальном миометрии (Буянова С.Н. и соавт., 2012; Catherino W.H. et al., 2013), однако нет информации об изменении этих факторов во время беременности, ассоциированной с ММ.

Имеются противоречивые данные о взаимовлиянии ММ и беременности. Беременность, ассоциированная с миомой матки, по мнению Ибрагимовой Д.М. и соавт. (2011), в большинстве случаев протекает физиологично. Татаров А.С. (2010); Колчина В.В. и соавт. (2014) в своих исследованиях, напротив, отмечают осложненное течение беременности. Ряд авторов считают, что беременность в сочетании с ММ, а также роды и послеродовой период, часто имеют осложненное течение и заканчиваются потерей плода и матки (Коркан И.П., 2012)

Наиболее частые осложнения беременности — угроза ее прерывания, токсикоз, гестоз, фетоплацентарная недостаточность (ФПН), задержка роста плода (ЗРП) и анемия. Так, угроза наблюдается в 42–58% женщин на фоне миомы матки (Татаров А.С., 2010; Колчина В.В., 2014). По мнению Татарова А.С. (2010); Колчиной В.В. (2014), во II и III триместрах беременности угроза позднего выкидыша или преждевременных родов наблюдалась у 50% женщин с миомой матки. По данным Ciavattini A. at al. (2013), токсикоз в форме рвоты беременных у пациенток с миомой матки встречался в 7,5%, а по мнению Колчиной В.В. (2014) и др., беременность осложнилась ранним токсикозом у 62,5%. Щербакова Л.А. (2013); Колчина В.В. (2014) в своих исследованиях выявили, что анемия у беременных с ММ встречается от 5,9% до 25% наблюдений. Татаров А.С. (2010); Тихомиров А.Л. (2011) в своих работах выявили частоту развития ФПН при сочетании с миомой матки от 3–4% до 45%. Ступко Е.Е. (2010); Колчина В.В. (2014) отмечали развитие ЗРП у пациенток с ММ в 18,4%. Все вышеперечисленное свидетельствует о высоком риске репродуктивных потерь у беременных с миомой матки.

В последние годы акушерам все чаще приходится решать вопрос о возможности пролонгирования беременности при ее сочетании с ММ и возникает

необходимость выполнения миомэктомии во время беременности (Тихомиров А.Л., 2011; Чайка К.В., 2012; Щербакова Л.А., 2013). Несмотря на значительный объем исследований по данной проблеме, причины прогрессирования ММ остаются до конца не выясненными. В настоящее время в литературе имеются данные, посвященные, в основном, изучению клинического течения беременности и родов у женщин с ММ, однако не установлено влияние ММ на течение беременности при определенных видах локализации миомы. Отсутствует единое мнение по тактике ведения беременности, ассоциированной с ММ и целесообразности консервативной миомэктомии во время беременности.

В связи с этим, представляет научный и практический интерес углубленное изучение влияния ММ на наступление и течение беременности, а также выбор оптимальной тактики ведения беременности и родов, определения четких показаний к миомэктомии во время беременности.

Цель работы: улучшить исходы беременности, ассоциированной с множественной миомой матки.

Задачи исследования:

1. Провести анализ течения беременности, ассоциированной с множественной миомой матки.

2. Оценить влияние множественной миомы матки на плод.

3. Определить значимые биохимические маркеры роста миомы при беременности.

4. Изучить особенности, установить наиболее распространенные осложнения оперативного родоразрешения у пациенток с множественной миомой матки.

5. Разработать алгоритм ведения беременности и родов у пациенток с множественной миомой матки и оценить его эффективность.

Научная новизна. Впервые изучены уровни гормона роста (GH), плацентарного фактора роста (PLGF), дифференцированного фактора роста (GDF15), инсулиноподобного фактора роста 1 (IGF1) и белка 1 связывающего

инсулиноподобный фактор роста (IGFBP1) в крови беременных с множественной ММ и их новорожденных.

Впервые получены данные, что у беременных с множественной ММ выявлено достоверно значимое повышение уровня IGFBP1 и мочевой кислоты. У новорожденных от матерей с ММ происходит достоверное снижение уровня IGF1.

Впервые выявлена корреляционная связь между IGFBP1 крови женщин и ростом миоматозного узла.

Впервые показано, что уровень GH, PLGF, GDF15 и IGF1 в крови женщин с множественной миомой матки не ассоциирован с ростом миоматозных узлов во время беременности.

Теоретическая и практическая значимость. Расширены существующие теоретические представления о патогенезе и течении миомы матки, в том числе множественной. На основании полученных данных показано, что течение беременности с множественной ММ не отличается от такового у здоровых беременных в большинстве случаев.

Предложенный способ ушивания ложа миоматозного узла позволяет избежать кровотечений, гематом и несостоятельности швов.

Разовое интраоперационное введение цефалоспоринов III поколения или фторхинолонов в сочетании с метронидазолом позволяет не исключить антибактериальную терапию в послеоперационном периоде.

Практическому здравоохранению предложен эффективный алгоритм ведения беременности и родов у пациенток с множественной миомой матки.

Методология и методы исследования. Работа выполнена на базе кафедры акушерства и гинекологии № 1 ГБОУ ВПО «РостГМУ» МЗ РФ МБУЗ «Родильный дом №5» (зав. кафедрой — д.м.н. Рымашевский А.Н.).

Проведение исследования одобрено на заседании Локального независимого этического комитета РостГМУ (протокол заседания ЛНЭК №1 от 22.09.2011 г.).

Проведен ретроспективный анализ (2007–2010 гг.) обменных карт и историй родов 299 пациенток, родоразрешенных посредством кесарева сечения в

сроке 38–40 недель, в том числе 235 — с множественной ММ. В связи с поставленными задачами, были созданы четыре группы:

I (первая) группа (n=101) — пациентки и их новорожденные, течение
беременности которых ассоциировано с множественной ММ, с размерами
наибольшего узла более 5 см;

II (вторая) группа (n=134) — женщины, течение беременности которых
ассоциировано с множественной ММ, с размерами наибольшего узла менее 5 см;

III (третья) группа (контрольная) (n=64) — пациентки без ММ,
родоразрешенные посредством кесарева сечения, и их новорожденные.

Критерии включения пациенток в исследование: наличие множественной ММ по данным УЗИ; локализация миоматозных узлов: интерстициальная, интерстициально-субсерозная и субсерозная; родоразрешение в сроке 38 недель и более путем кесарева сечения; одноплодная беременность; согласие пациентки на участие в исследовании.

Критерии исключения из исследования: наличие специфических инфекционных заболеваний (ВИЧ-инфекция, сифилис, гепатит В и С, туберкулез); единственный миоматозный узел; субмукозная миома; отказ женщины от участия в исследовании.

Клинико-лабораторное обследование женщин всех групп включало: объективное (сбор анамнеза, осмотр пациенток), лабораторное (общий анализ крови, биохимический анализ крови, коагулограмма, общий анализ мочи), исследование гормонального профиля (прогестерон, эстриол, эстрадиол, пролактин, тестостерон, Т₃, Т₄, ТТГ, тироксин, кортизол, ДГЭА-S), инструментальное обследования (УЗИ).

Для изучения расширенных биохимических маркеров (PLGF, GDF15, IGF1, IGFBP1, GH) исследовали кровь 96 беременных (III и I группы). Забор крови проводили из локтевой вены, натощак в утренние часы в количестве не менее 7 мл с помощью вакуумных систем. Сыворотку и плазму крови получали путем центрифугирования при 3000 об/мин в течение 10 мин. До исследования образцы хранили при температуре -86С.

Исследования уровня гормонов и факторов роста проводили методом иммуноферментного анализа на автоматическом иммуноферментном анализаторе «Alisei» (Италия). Определение уровня пролактина, прогестерона, тиреотропного гормона, тироксина, трийодтиронина, кортизола, дегидроэпиандростерон-сульфата, проводили с использованием тест-систем производства "АлкорБио" (Россия). Уровень свободного эстриола, эстрадиола, гормона роста определяли с использованием тест-систем производства "DRG" (Германия, США), плацентарного фактора роста и ростового фактора дифференцировки-15 — "BIOVENDOR" (США), инсулиноподобного фактора роста-1 — "IDS" (США), белка-1, связывающего инсулиноподобный фактор роста — "BIOSERV Diagnostics" (Германия).

Содержание мочевины и мочевой кислоты определяли энзиматическим колориметрическим методом без депротеинизации, внеэритроцитарный гемоглобин определяли гемоглобин-цианидным методом, используя наборы реагентов «ОЛЬВЕКС ДИАГНОСТИКУМ» (Россия). Окрашивание регистрировали с помощью сканирующего кюветного спектрофотометра SmartSpectPlus (BioRad, США)

Положения, выносимые на защиту:

6. У беременных с множественной миомой матки и размерами узла более 5 см достоверно увеличивается частота «угрожающих преждевременных родов» в 2 раза, без наступления самих преждевременных родов. Беременность достоверно чаще осложняется ФПН, ЗРП и анемией.

7. Повышение уровня IGFBP1 и мочевой кислоты достоверно ассоциировано с ростом миоматозного узла.

8. Во время беременности консервативная миомэктомия выполнима.

9. Оперативное родоразрешение почти в 11% требует применения выкотехнологичных пособий (перевязки внутренних подвздошных артерий и наложения компрессионных швов).

10. Множественная миома матки не оказывает влияния на перинатальную патологию, за исключением ЗРП.

Степень достоверности и апробация результатов работы.

Статистические расчеты проводили в среде SPSS 22 (IBM, США), а также с использованием STATISTICA 10.0 (StatSoft Inc., США), MedCalc (версия 9.3.5.0) и Microsoft Excel с помощью параметрических и непараметрических критериев в зависимости от типа распределения анализируемых переменных.

Для оценки статистической значимости различий между сравниваемыми группами использовали параметрические критерии Стьюдента (t-критерий) (для двух групп), однофакторный дисперсионный анализ (с апостериорными сравнениями по Стьюденту-Ньюману-Кюлзу) (для множественных сравнений) и непараметрические статистики Манна-Уитни (для двух групп) и Краскала-Уоллиса (для множественных сравнений).

Для сравнения категориальных и порядковых данных использовали критерий c².

Корреляционный анализ выполняли методами Спирмена и Пирсона в зависимости от типа распределения переменных. Силу корреляции оценивали по значению коэффициента корреляции (r): r0,25 — слабая сила корреляции; r0,3– 0,6 — умеренная; r0,7 — сильная. Статистически значимыми считались различия и коэффициенты корреляции при p<0,05.

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на совместном заседании кафедры акушерства и гинекологии №1, заседании научно-координационного Совета ГБОУ ВПО РостГМУ МЗ РФ, представлены на Общероссийском научно-практическом семинаре «Репродуктивный потенциал России: версии и контраверсии» (Сочи, 2010), городской научно-практической конференции «Здоровье женщины» (Ростов-на-Дону, 2011), научно-практическом семинаре «Репродуктивный потенциал России: версии и контраверсии» (Сочи, 2011), конференции «Здоровье женщины» (Ростов-на-Дону, 2012), региональной научно-практической конференции «Приоритетные задачи охраны репродуктивного здоровья и пути их решения» (Ростов-на-Дону, 2013), научно-практической конференции акушеров-гинекологов «Что мы знаем о миомах…» (Ростов-на-Дону, 2013), научно-практической конференции акушеров-

гинекологов «Современные подходы к лечению миомы матки» (Ростов-на-Дону, 2014).

Результаты проведенного диссертационного исследования внедрены и используются в работе акушерских отделений МБУЗ «Городская больница № 20» г. Ростова-на-Дону (гл.врач — Дронов Ю.И.), МБУЗ «Городская больница № 1 имени Семашко» г. Ростова-на-Дону (гл. врач — д.м.н. Сизякин Д.В.), МБУЗ «Родильный дом №5» г. Ростова-на-Дону (гл. врач — Нечаюк В.И.). Фрагменты работы используются в учебном процессе кафедр акушерства и гинекологии ГБОУ ВПО РостГМУ МЗ РФ.

Автором лично проведено обследование пациентов по установленному плану исследования, а также анализ медицинской документации. Самостоятельно выполнен сбор, обработка и анализ полученного материала, формулировка основных положений диссертационной работы.

По теме диссертации опубликовано 5 печатных работ, в том числе 4 — в изданиях, рекомендованных ВАК РФ.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 129 страницах машинописного текста, состоит из введения, 7 глав, обсуждения полученных результатов, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 138 отечественных и 59 зарубежных источников. Работа иллюстрирована 48 таблицами, 4 рисунками.

Факторы риска развития миомы матки

Не существует единственно верного мнения о причине появления и развития ММ. Большое количество исследовательских работ посвящено изучению морфологии ММ. Возможно, что при ММ первично появляется измененная клетка-прародительница, которая при делении передает свои свойства только своим потомкам, в других же клетках процессы дифференцировки не нарушаются [2, 8, 19, 44, 122, 133].

Имеется несколько теорий происхождения клетки-прародительницы. В соответствии с общепринятыми исследованиями по морфологии женской репродуктивной системы, зарождение зачатков миоматозных узлов происходит на эмбриональном этапе [134, 139]. Гладкомышечные клетки матки имеют мезодермальное происхождение. Подвергаясь воздействию разнообразных факторов в ходе внутриутробного развития, низкодифференцированные клетки в последствии становятся клетками-прародительницами, которые, локализуясь в миометрии, начинают расти после менархе под действием на них половых гормонов (эстрогенов и прогестерона) [19, 31, 123, 130].

ММ — доброкачественная гормонозависимая опухоль. По убеждению многих авторов о зависимости роста ММ от половых гормонов можно судить по увеличению встречаемости данной патологии после менархе, росту миоматозных узлов во время беременности и их регрессии после наступления менопаузы [19, 63, 126].

На протяжении многих десятилетий представлялось, что главной причиной возникновения ММ является гиперэстрогения [41]. При изучении данного вопроса различными авторами выявлено, что в миоматозных узлах повышенно содержание и эстрогеновых рецепторов, активирующих экспрессию эстрогензависимых генов, среди которых факторы роста и их рецепторы [41, 196]. Однако, исследования Вихляевой Е.М. показали, что развитие ММ возможно у женщин с содержанием эстрогена в пределах физиологической нормы [20].Также работы Grings A.O. и др. показали, что и в ткани ММ и в неизмененном миометрии имеется одинаковое количество и эстрогеновых рецепторов [74, 155, 193].

Считают, что немаловажную роль в возникновении миомы матки, наряду с эстрогенами, играет прогестерон, производящий на ММ двойное действие [14, 15, 19, 163]. Прогестерон способен блокировать действие эстрогена, подавляя экспрессию его рецепторов, а также действовать напрямую через свои рецепторы [17, 194].

О том, что 90% клеток ММ содержат рецепторы прогестерона, говорят в своих работах Тихомиров А. Л., Юдина Н.В. [121,125,136].

Рост ММ, помимо эстрогенов и прогестерона, может инициировать соматотропин — об этом свидетельствуют имеющиеся мРНК-рецепторы соматотропина в ткани ММ и в неизмененном миометрии [99, 100].

Пусковым механизмом возникновения опухоли может служить инфекция, хронический воспалительный процесс и травма [88, 124].

Внимание многих исследователей и клиницистов направлено на понимание этиологии ММ с целью разработки новых методов терапии, альтернативных гистерэктомии [19, 44, 76, 79, 121, 124].

Центральную роль в патологии ММ играют стероидные гормоны яичников — эстрогены и прогестерон. Во время фолликулярной фазы эстроген поддерживает высокую активность генов, которые, как правило, экспрессируются в дифференцированном миометрии при беременности [36, 178, 179].

Уровень эндогенных эстрогенов влияет на рост и развитие миом. ММ редко возникают до наступления половой зрелости, наиболее распространены в течение репродуктивного периода, а регрессируют после менопаузы [178, 179]. В течение менструального цикла ММ показывают более высокий пролиферативный индекс, чем нормальный миометрий [178, 179]. У женщин в постменопаузе ММ менее многочисленны и имеют малые размеры, что связано как раз с низкими уровнями эстрогенов [178, 179].

Факторы, которые повышают общую концентрацию эстрогенов, такие как ожирение и начало менструации, увеличивают частоту возникновения миом. Протективным фактором действия эстрогенов является беременность, заканчивающаяся родами [19, 178, 179]. Эстрогены могут стимулировать рост миомы совместно с прогестероном, цитокинами, факторами роста или даже факторами апоптоза (например, за счет подавления нормальной функции р53) [41].

Эстрогены способны путем активации некоторых сигнальных каскадов регулировать экспрессию факторов роста, которые, в свою очередь, активно участвовуют в развитии миом. Эстрогены повышают экспрессию PDGF (тромбоцитарный фактор роста) в клетках миомы и подавляют экспрессию активина и миостатина в эксплантах миометрия человека; подавляют экспрессию EGF (эпидермальный фактор роста), но активируют экспрессию EGF-R (рецептор эпидермального фактора роста) как в миоматозном, так и в нормальном миометрии. Эти влияния эстрогенов опосредованы быстрой активацией различных киназ; некоторые из них имеют повышенную экспрессию и в бессмертных гладкомышечных клетках матки, и в клетках миомы при условии стимуляции эстрогенами. Кроме того, эстрогены могут активировать позднее развитие миомы путем индукции АТФ-чувствительных калиевых каналов [143, 151].

Биохимические, клинические и фармакологические исследования подтверждают, что прогестерон играет важную роль в патогенезе миомы. В клетках ММ количество рецепторов прогестерона А и В (PR-A, PR-B) по сравнению с нормальным миометрием увеличено [178, 179]. Прогестерон взаимодействует со своими рецепторами PR-А и PR-B и играет ключевую роль в физиологии миометрия и миом. Содержание рецепторов прогестерона и уровни их мРНК в ткани ММ выше, чем в нормальном миометрии [31, 58, 151].

Некоторые авторы выдвигали гипотезу, что прогестерон может способствовать росту и выживанию клеток миомы посредством повышения экспрессии белка BCL2 (внутриклеточный белковый фактор, основной представитель семейства Bcl-2) и понижения экспрессии TNF (фактор некроза опухоли) [31, 114, 151]. Также рост миомы зависит от взаимодействия прогестерона с некоторыми факторами роста и их рецепторами: так, прогестерон активирует EGF и TGF- (трансформирующий ростовой фактор бета); через PR-B прогестерон активирует экспрессию IGF1 (инсулинподобный фактор роста 1), а через PR-A - ингибирует её [36, 151, 195]. В лабораторных условиях прогестерон индуцирует децидуализацию эндометриальных стромальных клеток человека, а клетки децидуализированной стромальной ткани продуцируют инсулиноподобный фактор роста-связывающий белок-1 (IGFBP1) и пролактин [167, 186]. IGFBP1 присутствует во внеклеточной жидкости в виде фосфоизоформ. Фосфорилированный IGFBP1 ингибирует эффект IGF1, в то время как нефосфорилированный IGFBP1 может стимулировать IGF1 [167, 186]. IGFBP1 препятствует инвазии трофобласта, а также стимулирует клеточную миграцию и адгезию, влияя тем самым на физиологию эндометрия [186]. В настоящее время известно, что факторы роста вместе со своими рецепторами играют значительную роль в развитии ММ и опосредуют действие гормонов [19, 36, 148, 149, 150, 166].

Особенности акушерского анамнеза

Шиляев А. Ю. утверждает, что консервативную миомэктомию следует проводить при наличии субсерозного узла на ножке или при расположении узла по линии разреза. Автор считает, что множественная ММ, некроз узла, субмукозная и шеечная локализация опухоли являются показаниями для радикальной операции. В остальных случаях миоматозные узлы следует оставлять интактными [134].

По мнению Радзинского В.Е. и Краснопольского В.И., миомэктомия во время кесарева сечения не противопоказана и при необходимости должна быть произведена. Это позволит сохранить менструальную и репродуктивную функцию женщины [5, 34, 35, 50].

Миомэктомия во время кесарева сечения является оптимальной тактикой при выборе оперативного метода родоразрешения и лечения миомы у беременных. Миомэктомию рекомендуют при субсерозных узлах на тонком основании в любом доступном месте матки; субсерозных узлах на широком основании (исключая расположенные на сосудистых пучках и в нижнем сегменте матки); наличии более 5 крупных узлов; миомах, расположенные интрамурально, либо с центрипетальным ростом, размерами более 10 см (не более одного); узлах различной локализации при хорошем доступе к ним, исключая интрамуральные узлы размером менее 5 см [5, 34, 50, 119].

Курцер М.А.; Леваков С.А.; Тихомиров A.JI. считают, что миомэктомия нецелесообразна при наличии одного или нескольких узлов диаметром до 2 см [61, 65, 126].

Радзинский В.Е.; Мелкадзе Е.В.; Краснопольский В.И. считают, что расширение объема кесарева сечения проведением миомэктомии, ампутации, экстирпации матки неизбежно сопровождается увеличением кровопотери во время операции[50,73,91,92]. По данным Мукаевой А.Ш. при плановом проведении кесарева сечения с увеличением объема хирургического вмешательства кровопотеря возрастает с 935±77 мл до 1619±197 мл [77]. Цхай В.Б. и др. считают, что потеря крови в подобной ситуации увеличивается с 600 до 1300 мл [50, 73, 77, 94, 132].

По мнению ряда авторов миомэктомию во время беременности следует считать операцией по жизненным показаниям. Сложность ее проведения у беременных и высокий перинатальный риск требуют очень тщательного и взвешенного решения о необходимости и возможности выполнения этого оперативного вмешательства. Оптимальный срок проведения консервативной миомэктомии — 16–18 нед беременности [12, 46, 119]. Однако Крюкова Н.И., Кузьменко Г.Ю. рекомендуют производить консервативную миомэктомию во время беременности всем пациенткам с ММ в оптимальные сроки 16–19 нед беременности [53].

Егуняш А.Ш.; Ф.К. Есенева и др. указывают, что кровопотеря при кесаревом сечении в сочетании с миомэктомией колебалась от 300 до 1000 мл, в среднем 624±30 мл, что составило 0,7% массы тела беременных. Авторы пришли к выводу, что кровопотеря при кесаревом сечении у больных с ММ не превысила объем кровопотери у здоровых женщин [32, 33, 119].

В настоящее время данные о частоте послеоперационных осложнений у женщин с миомэктомией во время кесарева сечения разнятся и остаются предметом дискуссий. По мнению Вихляевой Е.М. и Паллади Г.А. частота послеоперационных осложнений составляла 24,1–39% [20]. Татаров А.С. и др. отмечали послеоперационные осложнения у 13,2% женщин. В исследованиях Кулакова В.И. и Шмакова Г.С. наблюдались следующие осложнения послеоперационного периода: парез кишечника (у 1,5% родильниц), длительный субфебрилитет (у 2,9%), эндометрит (у 2,9%), раневая инфекция (у 1,5%). Авторы указывают, что при использовании синтетических материалов почти не бывает инфицирования или расхождения ран. Эта тактика существенно повлияла на частоту гнойно-воспалительных осложнений, которая составила 4,4% [20, 55, 92, 119].

Часть исследователей сходится во мнении, что течение раннего послеоперационного периода у женщин после кесарева сечения и миомэктомии имеет свои особенности. Парез кишечника чаще возникает после множественной миомэктомии [24, 42]. У родильниц с миомэктомией после кесарева сечения отмечалась субинволюция матки, степень выраженности которой почти во всех случаях зависела от величины удаленных узлов и их локализации [119]. У 15,4– 33,8% оперированных наблюдали кратковременный подъем температуры на третьи-четвертые сутки до 37–37,8 С, что, вероятно, связано с резорбционной лихорадкой [29, 77, 119].

По мнению ряда авторов, благодаря активной антибиотикотерапии у родильниц, которым была одновременно с кесаревым сечением произведена миомэктомия, частота гнойно-воспалительных осложнений снизилась и составила 5,4–13% [5, 22, 23, 24, 92]. Ряд авторов считают, что в профилактике инфекционных осложнений имеет значение техника операции (минимум травматизма, хороший гемостаз, сопоставление тканей, правильное наложение швов, характер и качество шовного материала), тщательный послеоперационный уход, полноценное анестезиологическое пособие и адекватная коррекция величины кровопотери, нарушений гемодинамики [22, 23, 92, 119]. Существует мнение, что миомэктомия нецелесообразна при множественном миоматозном изменении матки, при позднем возрасте роженицы (39–40 лет и старше) [21, 22, 87, 119].

По мнению ряда авторов в послеродовом периоде больным с ММ следует назначать препараты спазмолитического действия. При наличии признаков субинволюции можно применять окситоцин по 0,5–1,0 мл 2–3 раза в день вместе с 2–4 мл но-шпы внутримышечно [21, 87, 119].

Антропова, Е.Ю.; Доброхотова Ю.Е. и др. считают, что после миомэктомии и осложненного кесарева сечения следует применять антибиотики широкого спектра действия. Используют комбинации препаратов, обладающих аэробным и анаэробным действием [9, 29, 30, 38].

Несмотря на значительный объем исследований по данной проблеме, причины прогрессирования ММ остаются до конца не выясненными. В настоящее время в литературе имеются данные, посвященные в основном изучению клинического течения беременности и родов у женщин с ММ, однако однозначно не установлено взаимовлияние беременности и ММ при определенных видах локализации миомы. И не смотря на большое количество исследований, данные о течении беременности, ассоциированной с ММ, существенно разняться. В настоящее время нет единого мнения по тактике ведения беременности, ассоциированной с ММ, и целесообразности консервативной миомэктомии во время беременности.

В связи с этим представляет научный и практический интерес углубленное изучение влияния ММ на беременность и беременности на ММ, выбор оптимальной тактики ведения беременности и родов, определения четких показаний к консервативной миомэктомии во время беременности.

Особенности гинекологического анамнеза

Миома диагностирована во время настоящей беременности, в момент проведения скринингового УЗ исследования. Гинекологический анамнез: менструации с 14 лет, по 4-5 дней через 28 дней, необильные, безболезненные. Беременность - первая. В сохранении данной беременности женщина заинтересована. На учете в женской консультации больная состояла с 18 недель беременности. Была диагностирована угроза прерывания беременности в связи с миомой матки. При поступлении больная предъявляла жалобы на тянущие боли внизу живота. При осмотре отмечались симптомы раздражения брюшины. При проведении УЗ исследования в стационаре были выявлены вторичные изменения. В связи с этим 2 декабря 2009 года под эндотрахеальным наркозом произведена нижне-срединная лапаротомия. Во время операции обнаружено: беременная матка и по задней поверхности матки, ближе ко дну матки субсерозный миоматозный узел размером 20х21х15 см. Произведено вылущивание миоматозного узла. При этом полость матки не вскрылась. На ложе миоматозного узла наложено 9 швов по заявляемому способу. Дополнительная перитонизация не производилась. Произведен туалет брюшной полости. Рана на передней брюшной стенке ушита послойно наглухо. Общая кровопотеря составила 600мл.

Антибактериальную терапию пациентка получила однократно интраоперационно. В послеоперационном периоде проводилась сохраняющая терапия магнезией и динамическое наблюдение состояния плода методами УЗ диагностики. Подъёмов температуры тела не было зарегистрировано. Швы были сняты на 11 сутки послеоперационного периода. Выписана из стационара на 18 сутки послеоперационного периода в удовлетворительном состоянии с прогрессирующей беременностью. Даны рекомендации по дородовой госпитализации с целью планового абдоминального родоразрешения путём операции кесарева сечения. В 38 недель началась регулярная родовая деятельность и было решено произвести операцию кесарева сечения по совокупности показаний: возрастная первородящая 37 лет, рубец на матке после консервативной миомэктомии во время беременности при сроке 28 недель гестации. 3 января 2010 года в 0 час 50 мин произведено кесарево сечение в нижнем сегменте матки. За головку извлечен живой доношенный мальчик массой 2800 г и длиной 49 см. Оценка по шкале Апгар 7/8 баллов. Во время операции тщательно осмотрена матка. Рецидивов миомы не было. Рубцы на матке состоятельны. В области удаленного узла при пальпации истончения и ниши в стенке матки не было. Отмечалось полное отсутствие спаек в брюшной полости. Послеоперационный период протекал без патологий. Лактация была достаточная. Выписана на 9 сутки вместе с ребенком.

Больная уехала на постоянное место жительство в Чеченскую республику. Пример 2. История болезни № 015438/123. Больная С. 29 лет. Поступила в гинекологическое отделение клиники ГБОУ ВПО РостГМУ 10 февраля 2010 года с диагнозом: Интерстициально-субсерозная миома матки больших размеров, осложненная ростом. Беременность 22-23 недели. При поступлении больная предъявляла жалобы на тянущие боли внизу живота. При осмотре отмечались симптомы раздражения брюшины. Гинекологический анамнез: менструации с 15 лет через 28 дней по 5 дней, умеренные, безболезненные. Первобеременная. Беременность наступила спонтанно. Беременность желанная. Миома матки впервые диагностирована в течение данной беременности при плановом скрининговом УЗ исследовании в сроке 12 недель. В дальнейшем при динамическом наблюдении отмечался быстрый рост узла с 10 см в диаметре при её диагностики до 21 см в диаметре при сроке беременности 22 недели беременности, с признаками некроза узла. Принято решение госпитализации для решения вопроса о консервативной миомэктомии с сохранением беременности.

Произведена консервативная миомэктомия без вскрытия полости матки. Узел на передней стенке матки, ближе к правому ребру матки. После вылущивания этого узла рана на матке ушита 12 швами по заявленному способу. Дополнительной перитонизации не производилось. Брюшная полость ушита послойно наглухо. Кровопотеря составила 550 мл. Продолжительность операции – 65 минут.

Интраоперационно с целью профилактики гнойно-септических осложнений введены однократно разово антибиотики.

В послеоперационном периоде больная получала терапию, направленную на сохранение беременности. Повышения температуры тела не отмечалось. Швы с кожи сняты на 9 сутки. Выписана на 16 сутки с прогрессирующей беременностью. В дальнейшем беременность протекала без патологии. При сроке беременности 39 недель госпитализирована в отделение патологии беременности роддома №5 с целью дородовой госпитализации. Произведено плановое кесарево сечения.

10 июня 2011 года в 9 часов 40 мин родился живой доношенный мальчик массой тела 3500 г и длиной 52 см с оценкой по шкале Апгар 7/8 балла. Рубец на матке состоятелен. Выписана на 7 день после родов вместе с ребенком.

Таким образом, можно сделать вывод о влиянии ММ на течение беременности. Угрожающие преждевременные роды в 2 раза чаще отмечены у пациенток с размерами узла более 5 см, чем у женщин с размерами менее 5 см и в группе контроля. То есть, при сочетании ММ размерами более 5 см увеличивается риск развития угрожающих преждевременных родов, но, однако, ни один случай угрозы преждевременных родов в нашем исследовании не реализовался в сами преждевременные роды, что может быть связано с гипердиагностикой данного осложнения. Фето-плацентарная недостаточность по нашим данным наблюдалась в 3 раза чаще у женщин с ММ, независимо от ее размеров, ЗРП в 5 раз, однако реализовалась менее чем в половине выявленных случаев. На четвертом месте по частоте развития осложнений беременности у женщин с ММ находится анемия, она встречалась в 3,5 раза чаще, чем в группе контроля. Нами не выялено зависимости ММ и частоты возникновения гестозов и токсикозов, маловодия и многоводия. По нашим данным частота некроза узла размерами более 5 см наблюдалась в 4,9%. При наличии миомы менее 5 см данного осложнения не было.

Исследования сигнальных факторов миомы матки

Уровень дифференцированного фактора роста 15 (GDF15) у пациенток первой группы в среднем составил 187,1±125 пг/мл, в третьей – 231,2±213,8 пг/мл, что на 19% ниже в первой группе.

Достоверных различий по уровням содержания PLGF и GDF15 между пациентками третьей и первой групп нами не выявлено (p 0,05). Уровень IGF1 в крови пациенток первой группы составил в среднем 249,1±113,8 нг/мл, в третьей – 292,1±134 нг/мл. Достоверных различий не выявлено (p 0,05). Таким образом, в нашем исследовании по уровням PLGF, GDF15 и IGF1 крови женщин мы не можем судить о росте ММ. IGFBP1 у пациенток первой группы в среднем был 15,73±13,57 нг/мл, в третьей – 10,56±5,42 нг/мл. Достоверно уровень IGFBP1 был выше у пациенток с ММ (p 0,05).

Следует отметить, что между IGFBP1 крови женщин и ростом миоматозного узла имеется стойкая корреляционная связь (параметрически: r=+0.44, p=0.003; непараметрически: r=+0.448, p=0.001 – критерии согласуются; N=14).

Средний уровень IGF1 у новорожденных от матерей первой группы равен 45,5±21,7 нг/мл, в третьей 68,6±29 нг/мл. При статистическом анализе уровень IGF1 достоверно был ниже у новорожденных от матерей с ММ (p 0,05).

Уровень гормона роста (GH) у новорожденных первой группы в среднем составил 11,15±2,7 нг/мл, в третьей — 9,89±5,57 нг/мл. Статистически достоверных отличий между исследованными группами по уровням циркулирующего в крови новорожденных гормона роста не выявлено (p 0,05). Следует отметить, что при снижение концентраций IGF1 в крови новорожденных от матерей с ММ, масса новорожденных при рождении в исследуемых группах достоверно была ниже у новорожденных от матерей с множественной ММ (p 0,05).

В третьей группе между гормоном роста и IGF1 выявлена положительная корреляция (параметрически: r=+0.37, p=0.003; непараметрически: r=+0.398, p=0.001 - критерии согласуются; N=64). В первой группе такой корреляции не было.

Для женщин двух групп характерна практически одинаковая отрицательная взаимосвязь между IGF1 и IGFBP1. Коэффициенты корреляции составляют для первой группы r=-0,5 (непараметрический; p=0,082 - близко к условной границе статистической значимости) и r=-0,47 (параметрический; p=0,1 - близко к условной границе статистической значимости; N=32), а для третьей r=-0,35 (непараметрический; p=0.006) и r=-0,22 (параметрический; p=0.087 - близко к условной границе статистической значимости; N=64).

Таким образом, обратная зависимость между IGF1 и IGFBP1 при ММ сохраняется, но при этом уровень IGFBP1 повышены, а IGF1 — нет.

У новорожденных первой группы выявлена сильная положительная корреляция между IGF1 новорожденного и индексом массы тела при рождении (параметрический r=+0,784, p=0,021; непараметрический коэффициент согласуется (r=0,61), но его значимость приближается к условной границе статистической значимости, p=0,1). Следует отметить, что в первой группе женщин IGFBP1отрицательно коррелировал с IGF1 новорожденного (параметрический r=-0,63, p=0,05; непараметрический незначим из-за ограничения чувствительности метода расчета). В третьей группе данная корреляция не выявлена.

Нами были обнаружены изменения уровней мочевой кислоты в крови женщин при ММ по сравнению с группой контроля (Рисунок 3).

Значения концентраций составили 6,67 (4,63…7,42) мг/дл в первой группе и 4,81 (4,15…5,8) мг/дл в третьей (данные имеют характер распределения, близкий к нормальному в контрольной группе (p=0,04) и нормальный в группе с миомами (p=0,2), но для снижения риска ошибки первого рода применялся непараметрический критерий сравнения — критерий Манна-Уитни; отличия статистически значимы (p=0,021). У новорожденных содержание мочевой кислоты в пуповинной крови составило 4,07 (3,33...5,56) мг/дл в первой группе и 3,72 (3,02...4.83) мг/дл в третьей, отличия были недостоверны (p 0,05).

В то же время уровень мочевой кислоты крови женщин и новорожденных положительно коррелирует с высокой степенью: в первой группе r=+0,76 (p=0.007), а в третьей r=+0,79 (p 0,001).

Также нами были обнаружены изменения в корреляционных связях между уровнями мочевой кислотой и IGF1 в первой группе. В первой группе утрачивалось несколько корреляционных связей, характерных для группы контроля: между уровнями мочевой кислотой в крови женщины и IGF1 новорожденного (средняя статистически значимая отрицательная корреляция в контроле); между мочевой кислотой новорожденного и IGF1 женщины (средняя положительная корреляция, близкая к значимой), IGF1 новорожденного (слабая статистически значимая отрицательная корреляция в контроле). И напротив, в первой группе выявлена средняя близкая к статистической значимости (p=0,056; непараметрическая) корреляция между мочевой кислотой плода и IGFBP1 женщины, нехарактерная для третьей группы (параметрическое и непараметрическое тестирование).

Уровень мочевой кислоты в крови женщин коррелировал с IGF1 женщин в обеих группах, но совершенно по-разному. В третьей группе она была слабоположительна [r=+0,24, p=0,06 - результат на границе условной статистической значимости; параметрический (приведен результат его применения) и непараметрический критерии согласовались], в первой -среднеотрицательна [r=-0,53, p=0,06; параметрический (приведен результат его применения) и непараметрический критерии согласовались]. Эти различия между коэффициентами корреляции статистически значимы (p 0,05).

Таким образом, у пациенток без ММ характерна тесная взаимосвязь IGF1 с мочевой кислотой, которая меняется, но не исчезает в первой группе.

Обобщая полученные данные, у беременных с ММ выявлено статистически значимое повышение уровней IGFBP1 и мочевой кислоты. У новорожденных от матерей с ММ происходит достоверное снижение уровня IGF1.

Таким образом, снижение IGFBP1 и увеличение уровня мочевой кислоты в крови женщин может являться биохимическим маркером роста ММ во время беременности. Статистически значимых различий уровней IGF1, PLGF и GDF15 в крови матери нами не выявлено. Следует отметить, что при снижение концентраций IGF1 в крови новорожденных от матерей с ММ, масса новорожденных при рождении в исследуемых группах достоверно была ниже у новорожденных от матерей с множественной ММ.

Беременность, протекающая на фоне ММ, сопровождается изменением уровня гормона роста-IGF1, а также нарушением его регуляции, обусловленным повышением уровня мочевой кислоты у женщин с ММ. 5.5. Результаты инструментальных методов исследования

При поступлении беременных в родильный дом всем проводилось ультразвуковое исследование плода и допплерометрия.

У 11,9% (12) первой, 20,9% (28) второй и 6,3% (4) пациенток третьей групп выявлено нарушение гемодинамики. Данное осложнение достоверно чаще выявлено у беременных с множественной ММ по сравнению с контрольной (p 0,05).

На основании проведенного ультразвукового исследования у 7,9% (8) первой, 10,4% (14) второй и 3,1% (2) третьей групп выявлен синдром задержки роста плода I степени. Достоверно чаще данное осложнение течения беременности выявлено у пациенток с множественной ММ по сравнению с контрольной группой (p 0,05).