Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Гемолитическая болезнь плода и новорожденного. Современное состояние вопроса (обзор литературы) 15
1.1 Современный антигенный спектр и эпидемиология гемолитической болезни плода и новорожденного 15
1.2 Патогенез гемолитической болезни плода и новорожденного. НLA система, FcRn – механизм транспорта IgG в патогенезе Rh(D)-иммунизации 19
1.3 Основные подходы к ведению беременных с Rh(D)-иммунизацией 25
1.4 Лечение и профилактика гемолитической болезни плода 35
Глава 2. Клиническая характеристика обследованных 46
Глава 3. Результаты собственных исследований 55
3.1 Заболеваемость гемолитической болезнью 55
3.2 Профилактические мероприятия 59
3.3 Данные иммуногематологического обследования беременных и новорожденных 62
3.4 Данные ультразвукового обследования беременных 75
3.5 Данные исследования трофобластического бета 1-гликопротеина 86
3.6 Состояние новорожденных исследуемых групп 104
3.7 RhD – генотипирования плода 107
3.8 Комплексный подход ведения беременных с резус-отрицательной принадлежностью крови 109
Глава 4. Обсуждение результатов 114
Заключение 125
Список условных сокращений 128
Список литературы 129
Приложение 150
- Патогенез гемолитической болезни плода и новорожденного. НLA система, FcRn – механизм транспорта IgG в патогенезе Rh(D)-иммунизации
- Лечение и профилактика гемолитической болезни плода
- Данные иммуногематологического обследования беременных и новорожденных
- Комплексный подход ведения беременных с резус-отрицательной принадлежностью крови
Патогенез гемолитической болезни плода и новорожденного. НLA система, FcRn – механизм транспорта IgG в патогенезе Rh(D)-иммунизации
Большинство ученых едины во мнении о механизмах развития иммунизации и гемолитической болезни плода. Первичная иммунизация связывается с наличием двух факторов: переливанием в прошлом пациентке донорских эритроцитов; фето-материнских трансфузий. При первичном иммунном ответе у матери образуются иммуноглобулины класса М (IgM), которые в силу своей высокой молекулярной массы (900000 Да) не способны проникать к плоду через плацентарный барьер и вызывать аллоиммунную цитопению у плода. При первичном ответе антитела в крови матери не определяются или наблюдаются в невысоком титре [1, 2, 8, 9, 12, 25, 47, 76, 155].
Иммунный ответ начинается с неспецифического восприятия антигена антиген-презентирующими (антиген-представляющими) клетками, локализующимися в лимфоидных центрах организма матери, таких как селезенка и лимфатические узлы. В фаголизосомах этих клеток под влиянием протеолитических ферментов антигены подвергаются частичному распаду на пептидные фрагменты. Затем эти пептиды связываются с молекулами II класса HLA системы и возвращаются на поверхность клетки. В результате образуются интердигитатные дендритные клетки, которые при первичном иммунном ответе являются единственными способными эффективно презентировать антиген Т-хелперам [107].
Вторичный иммунный ответ возникает, как правило, при повторной беременности. Он характеризуется появлением антител в значительно более высоком титре. При этом образуются иммуноглобулины класса G (IgG), которые участвуют в реакциях агглютинации, преципитации, иммунном лизисе, фиксации комплемента. Однако IgG могут образовываться и при первой беременности. Это чаще происходит при АВО несовместимости крови матери и плода [1].
Вероятность проникновения эритроцитов через плацентарный барьер во время нормально протекающей беременности – 5 % в течение 1-го триместра, 15 % – в течение 2-го триместра и 30 % – в конце 3-го триместра [46], при амниоцентезе во втором и третьем триместрах – 20 %, а при самопроизвольных или искусственных абортах – 15 %. Частота дородовой первичной иммунизации в течение первой резус-несовместимой беременности составляет менее 1 % [20].
При вторичном иммунном ответе антиген наиболее эффективно презентируется В-клетками, которые имеют антигенные рецепторы с высоким сродством (аффинностью) к иммуноглобулину. Т-хелперы распознают антиген, находящийся в комплексе с молекулами HLA II класса. Связь пептида с HLA молекулами зависит от сопоставимости (комплементарности) пептида с пазом (бороздой) на поверхности молекулы HLA. При этом сама способность молекул HLA связывать пептиды различных антигенов находится под генетическим контролем. Костимулирующие молекулы на антиген-презентирующих клетках связываются со своими лигандами на Т-хелперах: так, лейкоцитарный функциональный антиген 3 (LFA-3) связывается с CD2; внутриклеточная адгезивная молекула-1 (ICAM-1) связывается с LFA-1, a CD80/CD86 – с CD28 [1].
В активацию Т-хелперов включаются цитокины, такие как IL-1, IL-6, IL-12, IL-15 и TNFa. При этом в пролиферации Т-клеток важную роль выполняет IL-2. Цитокины, вовлеченные в активацию антиген-презентирующих клеток, такие как интерферон (IFNy), гранулоцито-макрофагоколоний-стимулирующий фактор (GM-CSF), IL-4 и TNFP, обеспечивают возрастание экспрессии таких молекул, как HLA класса II и других. При активации Т-хелперов костимулирующие молекулы связываются с их лигандами на В-клетках. Так, CD28 связывается с CD80/CD86, CD40 лиганд – с CD40, LFA-1 – с ICAM-1 или ICAM-3, а CD2 связывается с IL-3. Активацию и дифференциацию В-клеток обеспечивают IL-4 и IL-6, а поддерживают активацию Т-хелперов IL-1 и IL-6. Циркуляция и время нахождения антиэритроцитарных антител в крови матери зависят от их антигенной природы и специфичности [1, 88].
Представления о патогенезе аллоиммунизации в призме современных достижений науки дополнены рядом положений. В настоящее время считается, что транспорт IgG через плаценту до 24-й недели беременности происходит медленно, поэтому развитие заболевания у плода до данного срока гестации наблюдается сравнительно редко. Учеными отмечено значительное увеличение объема фето-материнского кровотечения (ФМК) во второй половине беременности и перед родами, когда значения IgG у плода могут превышать таковые у матери [1]. Скорость транспорта иммуноглобулина через плаценту является основным фактором, определяющим степень тяжести гемолитической болезни плода, новорожденного. В исследованиях последних лет был выявлен механизм транспорта IgG. В его основе лежит способность рецептора FcRn связывать IgG с относительно высокой аффинностью в условиях кислой pH c незначительной аффинностью при pH близкой к 7,4. FcRn распознает определенные аминокислоты, находящиеся на поверхности IgG. В связанном состоянии последний транспортируется через клетку синцитиотрофобласта внутри пузырьков [75, 90, 183, 184].
Во время беременности в норме происходит обмен крови матери и плода, так называемые фето-материнские кровотечения [30, 94, 95, 153, 154, 168]. При неосложненном течении беременности они наблюдаются в 3 % случаев (0,03 мл) и 12 % ( 0,1 мл) во втором триместре и достигают 45 % (до 25 мл) в третьем триместре (по данным Е. Tiblad, Стокгольм, Швеция) [65]. Однако такой объем крови плода достаточен для вторичного иммунного ответа и стимуляции выработки IgG, что и объясняет рост титра антител во время беременности, а также развития иммунизации в конце 3-го триместра беременности. В настоящее время мониторинг объема ФМК интересен с двух научных позиций: первое – определение адекватного объема профилактических мероприятий, второе – прогнозирование развития анемии у плода вследствие нарушения системы «мать – плацента – плод» и заброса в кровеносное русло матери цельной крови плода [51, 175].
Таким образом, в вопросах патогенеза гемолитической болезни плода и новорожденного по-прежнему ведущая роль принадлежит наличию фето-материнских трансфузий, иммунному ответу на попадание в кровоток отличных от материнских антигенных фактов, реализующемуся в выработке иммуноглобулинов и последующем транспорте их через трансплацентарный барьер с воздействием на эритроциты плода
Подклассы IgG. В 1960 году выявлено наличие 4-х подклассов IgG: IgG1, IgG2, IgG3 и IgG4. На аминокислотном уровне данные подклассы идентичны на 90 %, тем не менее каждый подкласс имеет уникальный профиль по отношению к антигенсвязывающим компонентам, способности образовывать иммунные комплексы, активировать комплемент, участвовать в трансплацентарном транспорте. Функциональная активность и подвижность подклассов зависит от длины шарнирного участка, которая составляет 5, 12, 62, 12 аминокислот соответственно [50, 194].
Определение подклассов иммуноглобулина G может служить дополнительным прогностическим критерием в оценке вероятности развития степени тяжести гемолитической болезни плода. В литературе имеются данные о том, что если в сыворотке крови матери присутствуют только Ig G, то интенсивность гемолиза будет прямо зависеть от суммарного титра антител. Если присутствуют только IgG3 антитела, то гемолиз не будет зависеть от титра антител. Кроме того, в литературе имеются указания, что наиболее тяжелая анемия у плода развивается в том случае, если в крови матери выявляются совместно IgG1, IgG3; обсуждается целесообразность добавления к стандартному иммуногематологическому обследованию сенсибилизированных женщин в сроке 18–24 недели идентификацию антиэритроцитарных антител с определением их субклассов и концентрации [1].
Агрессивными являются иммуноглобулины третьего (IgG3) и первого (IgG1) субклассов, причем IgG3 наиболее активны. Эти антитела обладают способностью активировать комплемент и легко взаимодействовать с Fc-рецепторами фагоцитирующих клеток. Эти свойства отсутствуют у IgG2 и IgG4. IgG3 и IgG1, проникая в кровоток резус-положительного плода, осаждаются на мембране эритроцитов. В большинстве случаев именно эти субклассы антител способны вызывать гемолиз эритроцитов [1, 76].
Лечение и профилактика гемолитической болезни плода
Методом выбора при лечении тяжелых форм ГБП является внутриутробная внутрисосудистая гемотрансфузия – введение в вену пуповины эритроцитарной массы, обедненной лейкоцитами и тромбоцитами (ЭМОЛТ) О (I) группы, резус-отрицательной крови [78, 177, 189]. Выраженная форма гипоальбуминемии корригируется введением раствора альбумина вместе с эритроконцентратом. В литературе имеются данные, свидетельствующие о возможности использования данных измерения максимальной систолической скорости кровотока как критерия выбора времени для повторного проведения внутриутробного заменного переливания крови (пороговое значение – 1,32). При наличии признаков тяжелой формы ГБП, сроке беременности 32 недели и массе плода более 2000 г предпочтительным является родоразрешение, а не проведение внутриутробного переливания крови [13].
Группой ученых (St Michael s Hospital, Bristol) опубликованы данные, свидетельствующие о положительных, в краткосрочной перспективе, неонатальных исходах при гемолитической болезни у плодов, которым было проведено внутриутробное внутрисосудистое переливание крови согласно новому, принятому в Великобритании в 2004 г. протоколу [116]. В данный протокол вошли: седация плода с применением панкурония или векурония, использование внутрипеченочной вены в качестве целевого сосуда, применение новейшего ультразвукового оборудования [116, 163]. Важность седации плода как составляющая часть процедуры отмечена I.L. Van Kamp, F.J. Lumper, D. Oepkes [64]. Используя метод статистической обработки материала – CUSUM, I.T. Lindenburg, R. Wolterbeek, D. Oepkes (Нидерланды) пришли к выводу, что профессиональная компетенция в выполнении внутриутробного заменного переливания крови поддерживается при проведении не менее 10 процедур в год [152].
H. Matsuda и другие исследователи из Японии в 2011 г. опубликовали данные о результатах внутриутробного лечения гемолитической болезни путем введения иммуноглобулина в брюшную полость плода в дозе 2 г/кг предполагаемой массы. У первобеременной пациентки без отягощенного трансфузионного анамнеза были выявлены антиэритроцитарные антитела класса М в концентрации 1:1024. По данным допплерометрии отмечалось значительное увеличение пиковой систолической скорости кровотока в средней мозговой артерии. Тяжелая анемия плода была подтверждена после кордоцентеза. После четырех процедур введения иммуноглобулина в брюшную полость плода произошли роды в сроке 38 недель. По данным лабораторного обследования ребенка, все показатели были в норме. Диагноз ГБ не выставлялся, патогенетическая терапия не проводилась [128].
Таким образом, методом симптоматической терапии при ГБ является внутриутробная внутрисосудистая гемотрансфузия. Совершенствуются протоколы проведения внутриутробного переливания крови. Данная процедура не лишена риска для матери и плода, поэтому при наличии признаков тяжелой ГБП, сроке гестации 32 недели, массе плода более 2000 г предпочтительным является родоразрешение, а не проведение внутриутробного переливания крови [15].
Плановая профилактика Rh(D)-иммунизации. С момента своего открытия анти-Rh(D) иммуноглобулин G остается золотым стандартом в профилактике Rh(D)-иммунизации и, следовательно, гемолитической болезни плода [71, 120, 125, 126, 131, 165].
Систематический обзор рандомизированных контролируемых испытаний показал, что обычная систематическая дородовая профилактика резус-отрицательных беременных женщин в третьем триместре беременности приводит к снижению риска иммунизации от 1 до 0,2 % [71]. Аналогичные выводы были сделаны из мета-анализа нерандомизированных исследований, в которых было установлено, что существует абсолютное снижение риска от 0,9 до 0,3 % [28].
Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ, технический отчет в 1971 г.) рекомендует профилактическое введение 25 мкг (125 МЕ) анти-Rh(D) иммуноглобулина G на каждый 1 мл фетальных эритроцитов либо 2 мл цельной крови. В 1998 г. эта рекомендация была подкреплена Американской ассоциацией банков крови и Американским колледжем акушерства и гинекологии с включением профилактики в сроке 28 недель [165]. M. Studnikov в своем исследовании показал, что теоретически можно предотвратить резус иммунизацию профилактическим введением 250 мкг анти-Rh(D) иммуноглобулина всем женщинам с резус-отрицательной принадлежностью крови в 28 недель беременности [167]. Профилактическая доза препарата, по данным большинства авторов, составляет 300 мг (1500МЕ) [190]. Всем резус отрицательным, неиммунизированным женщинам, родившим резус положительного ребенка, должна быть проведена послеродовая профилактика резус-иммунизации [10, 48, 130].
Исследование канадских ученых, анализирующее методологию проведения профилактики резус-иммунизации, показало, что в Англии, США, Австралии послеродовая профилактика в течение 72-х часов после родов проводится в 95–100 % случаев [38, 40]. В этих же странах положительным образом решается вопрос о проведении внеплановой профилактики Rh(D)-иммунизации при наличии потенциально сенсибилизирующих событий [100]. Декларируется дифференцированный подход к назначению того или иного препарата для профилактики резус-иммунизации (American Society of Health-System Pharmacists) [32].
Введение анти-Rh(D) иммуноглобулина G осуществляется независимо от паритета беременности. Данные кокрановского систематического обзора не выявили принципиальной разницы между внутримышечным и внутривенным способами введения препарата для профилактики резус-иммунизации. Последнее зависит от спектра доступных препаратов, необходимой дозировки препарата, а также от предпочтений пациента [147].
Проведены исследования, свидетельствующие об эффективном использовании для подавления патогенного алло-иммунитета лишь сиалированных и галактозилированных IgG; низкофукозилированные, низкоагалактозилированные и низкосиалированные резус-специфические антитела могут не только повысить уровень провоспалительных иммунных реакций, но и способны проникать через плаценту, разрушая при этом эритроциты плода [121, 197].
Рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование новорожденных с гемолитической болезнью, проведенное в Нидерландах, не выявило принципиального влияния введения иммуноглобулина новорожденному на число заменных переливаний крови [111].
Пациенткам с резус-иммунизацией и отягощенным акушерским анамнезом (гибель детей от ГБ), у которых супруг имеет гетерозиготный фенотип по резус-фактору (RhD+/RhD-), по данным предимплантационной генетической диагностики (PGD), показано проведение экстракорпорального оплодотворения с последующим выбором и подсадкой в полость матки эмбриона с генотипом RhD-/RhD- [9].
При дальнейшем исследовании крови, после введения профилактической дозы анти-Rh(D) иммуноглобулина G в 28–30 недель беременности, учитывается вероятность сохранения следового титра антител как минимум в течение 6 недель, что зависит от периода полувыведения препарата, примененного для профилактики резус-иммунизации. Убедительно показано, что сохранение невысоких титров анти-Rh(D) антител после проведения профилактики резус-иммунизации (1:8, 1:32) с тенденцией к их снижению позволяет исключить вероятность развития не выявленной перед проведением профилактики резус-иммунизации беременной. Канадскими учеными анализировались методы, позволяющие выявить природу титров анти-Rh(D) антител, определяющихся в крови матери после проведения профилактических мероприятий. Установлено, что PEG является наименее чувствительной к наведенным титрам и может использоваться для дифференциального диагноза [109]. Тестирование титров анти-Rh(D) антител обязательно в 28–30 недель гестации независимо от RhD статуса [72].
Препаратов для специфической профилактики гемолитической болезни по другим системам крови на сегодняшний день не разработано. Также не выяснен окончательно механизм профилактического действия анти-Rh(D) иммуноглобулина G. Его, как правило, связывают со способностью разрушать эритроциты, не вызывая адаптивного иммунного ответа; блокадой FcgammaRIIB в В-клетках [52]. L. Koby, А. Grunbaum, А. Benjamin, R. Koby, Н. А. Abenhaim к значимому фактору, снижающему эффективность плановых профилактических мероприятий, относят первое посещение врача в третьем триместре беременности [38].
Данные иммуногематологического обследования беременных и новорожденных
При иммуногематологическом обследовании беременных основной и группы сравнения I изучались следующие параметры: наличие титров антиэритроцитарных антител, их динамика - возрастание титра антител; скачкообразное их изменение; снижение, суммарный уровень.
При множественном сравнении показателей динамики титров антиэритроцитарных антител основной группы I и группы сравнения I выявлены статистически значимые различия: у2 = 48,3; df = 10; p 0,0001. В группе сравнения ни в одном из исследуемых случаев не было зарегистрировано наличия антител.
При множественном сравнении всех подгрупп основной группы I статистически значимых различий выявить не удалось, т.е. показатели динамики титров антиэритроцитарных антител, скачкообразное их изменение, снижение, количество случаев с концентрацией титров, превышающей либо менее 1:32, были сопоставимы в подгруппах основной I исследовательской группы: y2 = 16,7; df = 10; p = 0,08.
Таким образом, не удалось выявить характерные особенности динамики титров антиэритроцитарных антител, которые были бы характерны для тяжелой гемолитической болезни плода либо же исключали ее возможность.
Максимально высокое значение концентрации титра антиэритроцитарных антител регистрировалось в первой подгруппе основной группы I, число беременных женщин, у которых титр анти-Rh(D) антител превышал показатель 1:2048, составило 9 (64,3 %), во второй подгруппе – 7 (63,6 %), в третьей – 1 (5,9 %). При статистическом анализе выявлены достоверные статистические различия по анализируемому параметру: различия между подгруппами, p 0,05 (ANOVA Краскела-Уоллиса) и в сравнении с легкой степенью (критерий Манна-Уитни) статистически значимы, p 0,05 (рисунок 8).
При парном сравнении подгрупп выявлены значимые различия между легкой и тяжелой, легкой и средней формами ГБ. Минимальный титр антиэритроцитарных антител был характерен для пациентов с легкой формой ГБ.
Таким образом, наиболее высокий титр антиэритроцитарных антител регистрировался при развитии гемолитической болезни плода средней и тяжелой степени.
В структуре иммуногематологического исследования нас интересовало наличие различий по групповой принадлежности исследуемых женщин, новорожденных основной группы I и группы сравнения I.
При проведении множественного сравнения не было выявлено статистически значимых различий по указанному параметру между беременными основной I и группы сравнения I, %2 = 2,5; df = 3; p = 0,5. При анализе указанного критерия среди новорожденных основной и группы сравнения можно сделать вывод об однородности групп и отсутствии статистически значимых различий, 3c2 = l,8; df = 3; p = 0,6.
Для большей детализации в представлении об изменении красной крови и других клеточных элементов мы изучали ряд показателей крови, в том числе лейкоцитов и тромбоцитов (рисунок 9).
По данным ANOVA, максимальное содержание эритроцитов в сравниваемых подгруппах основной группы I и группы сравнения I статистически значимо не различалось. Однако при парном сравнении подгрупп основной группы I выявлены значимые различия между легкой и тяжелой формами ГБ. Минимальное содержание эритроцитов было у пациентов с тяжелой формой ГБ, p 0,05 (p = 0,02, критерий Манна-Уитни).
Различия выявлены и по показателю уровня гематокрита, который статистически значимо был ниже в подгруппах основной группы I по отношению к изучаемому показателю группы сравнения I (p = 0,000, p = 0,000, p# = 0,0001; различия между подгруппами (ANOVA Краскела-Уоллиса); в сравнении с тяжелой ( ), средней ( ) и легкой степенью ГБ (#) (критерий Манна-Уитни) статистически значимы, p 0,05), (рисунок 10).
При анализе полученных результатов установлено, что уровень билирубина пуповинной крови был статистически значимо выше в подгруппах основной группы I по сравнению с группой сравнения I (р = 0,000, рЛ = 0,0000, р# = 0,0001), а максимально высокие его значения регистрировались в первой подгруппе основной группы I, р 0,05.
Статистически значимые различия определены при сравнении показателей уровня билирубина пуповинной крови обследуемых новорожденных первой и третьей подгрупп основной группы I, р = 0,0003.
Установлено, что в подгруппе, где развилась гемолитическая болезнь тяжелой степени, данный показатель превышал таковой в подгруппе новорожденных с легкой степенью заболевания. Достоверных статистических различий показателей уровня билирубина пуповинной крови новорожденных с гемолитической болезнью тяжелой и средней степени выявить не удалось.
Кроме того, нас интересовал уровень билирубина в венозной крови, динамика данного показателя (рисунок 14).
Различия между подгруппами (ANOVA Краскела-Уоллиса) статистически не значимы по всем точкам исследования (анализы образцов крови № 1 - 7), p 0,05. Установлено, что статистически значимых различий в подгруппах основной группы I и группе сравнения I по динамике указанного показателя нет, p 0,05 (рисунок 15). Таким образом, содержание билирубина венозной крови в подгруппах основной группы I при первом и последующих анализах статистически значимо не различалось.
Комплексный подход ведения беременных с резус-отрицательной принадлежностью крови
На основании полученных данных был разработан комплексный подход ведения беременных с резус-отрицательной принадлежностью крови. Данный подход включает в себя неинвазивное определение резус-фактора плода в первом триместре беременности в сроке гестации более 10 недель. При отсутствии гена RhD вопрос о проведении плановой профилактики резус-иммунизации в 28–34 недели гестации решался индивидуально, в случае принятия решения о динамическом наблюдении без введения антирезусного иммуноглобулина подписывался информированный отказ. Кратность определения титра антител осуществлялась в соответствии с приказом Министерства здравоохранения Российской Федерации от 1 ноября 2012 года № 572н «Об утверждении Порядка оказания медицинской помощи по профилю «акушерство и гинекология (за исключением использования вспомогательных репродуктивных технологий)».
Тестирование признаков гемолитической болезни плода осуществлялось с 18–20 недель беременности. Кратность тестирования ПССК зависела от величины показателя. При значениях ПССК в СМА, не превышающих показателя 1,3 МоМ до 35 недель, УЗ-исследование проводилось один раз в 2 недели, после 35 недель – один раз в 7 дней и тестирование ТБГ также 1 раз в 7 дней. При значениях 1,3 МоМ ПССК 1,5 МоМ тестирование ПССК осуществлялось 1 раз в 7 дней до 35 недель, 1 раз в 3 дня после 35 недель беременности. ТБГ тестировался 1 раз в 3 дня после 35 недель беременности.
При значениях ПССК более 1,5 МоМ ставился вопрос о досрочном родоразрешении либо пролонгировании беременности посредством проведения кордоцентеза и осуществлении внутриматочных внутрисосудистых переливаний плоду ЭМОЛТ. При значениях ТБГ, превышающих 400000 нг/мл в сроке гестации 35 и более недель, ставился вопрос о досрочном родоразрешении (рисунок 43).
Указанный комплексный подход ведения беременных был внедрен в клиническую практику БУЗОО ГКПЦ в 2016 году. В соответствии с указанной методикой были обследованы 19 беременных (основная группа II). Полученные результаты сравнили с группой, которую составили 23 беременные (группа сравнения II) с резус-иммунизацией. Всем пациенткам (n = 19) была проведена профилактика РДС плода. Средний срок родоразрешения беременных составил 36,0 недель (34,0–38,0). Получены значимые статистические различия по росто-весовым показателям новорожденных. Это важный фактор, определяющий адаптационные возможности новорожденных (таблица 25).Соотношение недоношенных новорожденных в исследуемых группах составило 5 (26,3%) и 8 (34,7%), основная группа II, группа сравнения II соответственно. Заменное переливание крови осуществлялось в 3 (15,8%) случаях в основной группе II и 7 (30,4%) в группе сравнения II.
Проанализирована сопутствующая патология, число новорожденных, находившихся в ОРИТ (таблица 26).
Результаты проведенного парного сравнения по количеству новорожденных с церебральной ишемией, внутрижелудочковым кровоизлиянием, РДС не выявили статистически значимых различий. Следует отметить, что частота РДС в основной группе II была на 14,6 % ниже таковой в группе сравнения П. Обращают на себя внимание статистически значимые различия, полученные по показателю перевода на второй этап выхаживания. Новорожденные основной группы II статистически значимо чаще переводились в палаты совместного пребывания и только 6 (31,6 %) - на второй этап выхаживания. В группе сравнения II данный показатель составил 17 (74 %), таким образом, все дети изучаемой группы переводились из отделения реанимации на второй этап выхаживания, х2 = 7,45; p = 0,006.
В ходе исследования проанализирована заболеваемость ГБ с 2012 по 2017 гг., которая составила 15,8 (2012 г.), 15,8 (2013 г.), 13,7 (2014 г.), 12 (2015 г.), 10,1 (2016 г.) и 10,9 (2017 г.) соответственно. Средний показатель заболеваемости за период с 2012 по 2015 гг. включительно составил 14,3 , в то же время данный показатель за период внедрения разработанного комплексного подхода был - 10,5 . Таким образом, внедрение комплексного подхода ведения беременных с резус-иммунизацией позволило снизить заболеваемость ГБ на 3,8 .